表皮生長因子受體在口腔鱗癌中的研究進展

賴永先，聶敏海

口腔鱗狀細胞癌(oralsquamouscellcarcinoma,OSCC)在頭頸部惡性腫瘤中占第一位，其可引起患者說話困難、吞咽疼痛，牙齒松動甚至出現張口困難、面部外形改變、腫瘤向遠處轉移等，給患者帶來了極大的身心傷害。近年來，雖然OSCC的治療方法不斷改進，采用多學科綜合治療的方法，但其五年生存率仍僅為50%左右[1]。有研究[2]發(fā)現:在高達92.8%的OSCC中，皆有表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)的表達，且該受體對OSCC的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，因此，本文將對EGFR在OSCC的發(fā)生發(fā)展中的作用作綜述。

1 EGFR的結構

EGFR為I型酪氨酸蛋白激酶生長因子受體，其編碼基因長度為110Kb，位于7p12-14區(qū)。EGFR是一種跨膜糖蛋白，由1186個氨基酸殘基組成，其分子質量為170kD[3]，主要由細胞外區(qū)段、跨膜疏水區(qū)和胞內區(qū)三部分結構組成，其中，胞外區(qū)包括621個氨基酸殘基，是EGFR與相關配體的結合部位；跨膜區(qū)含有23個氨基酸殘基；胞內區(qū)由542個氨基酸殘基組成，該區(qū)是ATP結合位點和酪氨酸激酶區(qū)。EGFR屬于HER/Erb家族，該家族包含四種不同的受體：HER1 (即ErbB1)、HER2(ErbB2)、HER3 (ErbB3)和HER4 (ErbB4)。EGFR的配體包括表皮生長因子(EGF)、β-細胞素(BTC)、轉化生長因子α(TGF-α)、肝素結合的表皮生長因子(HB-EGF)以及雙調蛋白(AREG)等，其中最重要的是EGF和TGF-α[4]。

2 EGFR的生物學功能

EGFR是一種具有酪氨酸激酶活性的膜表面?zhèn)鞲衅?，該傳感器能調控正常細胞的增殖、侵襲以及血管生成[5]；在人類許多上皮性腫瘤中可發(fā)現EGFR的異常激活，其調控機制為：當EGFR與配體結合后，其自身構相發(fā)生改變，從而能與受體酪氨酸激酶ErbB2家族的其他成員形成二聚體，發(fā)生自磷酸化，激活下游的信號傳導途徑。其調節(jié)途徑包括：PI3K/PDK1/Akt途徑、Ras/Raf/MEK/ERK/MAPK途徑、JAK2 /STAT3途徑和PLC-γ途徑。在PI3K/PDK1/Akt途徑中，PI3K可傳導由整合素所介導的侵襲信號，Akt2可上調整合素B1，進而增強細胞的侵襲和轉移能力，該途徑對腫瘤細胞的粘附、遷移以及細胞外基質的降解具有調節(jié)作用[6-7]；同時，有學者指出，大部分腫瘤細胞中，皆存在Ras/Raf/MEK/ERK/MAPK通路的上調，Raf為該通路的關鍵酶之一，能調節(jié)細胞的增殖、分化和血管形成，可激活MEK，從而促進ERK的磷酸化，最終加速細胞的增殖、延長細胞的生存期，促進腫瘤的形成和發(fā)展[8]；而在JAK2 /STAT3途徑中,JAK為一種蛋白酪氨酸激酶，當細胞因子等配體與相應受體結合后，可使鄰近的JAK發(fā)生聚合并磷酸化，產生STAT結合位點，從而與STAT發(fā)生結合，形成同源或異源二聚體，再轉運至細胞核內，調節(jié)基因的轉錄，促進腫瘤細胞的生長[9]；最終通過上述多種途徑，共同調控腫瘤細胞的增殖、分化、侵襲、遷移、粘附、血管形成和凋亡等過程。

3 EGFR在OSCC中的作用

3.1EGFR與OSCC的發(fā)生的關系 趙民等[10]通過對20例口腔扁平苔蘚(OLP)標本，20例鱗狀細胞乳頭狀瘤(SCP)標本、20例鱗狀細胞癌(SCC)標本和5例正?？谇火つ吮局蠩GFR的含量進行測量后發(fā)現：在無糜爛性和無潰瘍性病變的OLP中,EGFR表達較弱；糜爛性和潰瘍性病變的OLP組、SCP組和SCC組中，EGFR的陽性率分別為20%，25%和60%；有糜爛性和潰瘍性病變的OLP組與無糜爛性和潰瘍性病變的OLP組之間的EGFR表達量存在顯著差異，病變從OLP，SCP到SCC，EGFR的表達逐漸增加(P<0.05)，OLP的惡性轉化與EGFR過度表達之間具有顯著的相關性。

在口腔白斑病中，非均質型口腔黏膜白斑中的EGFR的表達量高于均質型，OSCC中EGFR的表達量顯著高于口腔黏膜白斑病[11]，口腔白斑病中的EGFR的過度表達可能促進了這種疾病的惡化。

由上可知，從口腔正常黏膜發(fā)展為口腔扁平苔蘚、口腔黏膜白斑，并最終惡化為OSCC的一系列過程中，EGFR的表達量的增加與OSCC的發(fā)生具有明顯的相關性。

3.2EGFR與OSCC的淋巴結轉移的關系 研究發(fā)現，EGFR能通過糖基化修飾而穩(wěn)定EGFR的表達、促進EGFR下游信號傳導，從而促進OSCC中腫瘤細胞的遷移[12]，當該信號途徑被阻斷后，腫瘤細胞的遷移亦受到抑制[13]。

OhashiY,KumagaiK等[14]通過使用定量聚合酶鏈反應和免疫組織化學等方法，分析了EGFR家族成員，以及它們與臨床因素之間的關系，研究68個原發(fā)性腫瘤和18個正?？谇火つそM織樣本后發(fā)現：在OSCC中，ErbB1信使RNA(mRNA)的表達水平顯著增加；在具有淋巴結轉移的OSCC組織中，ErbB4mRNA的表達高于沒有淋巴結轉移的OSCC組織，且在淋巴結轉移的情況下，ErbB4與ErbB2、ErbB3的mRNA表達水平之間存在顯著相關性；在腫瘤細胞的細胞質和細胞膜中具有ErbB4的蛋白質表達，其在淋巴結轉移時，表達量顯著增加，所以認為ErbB4是OSCC淋巴結轉移的獨立標志物。更有研究者發(fā)現：EGFR蛋白的過度表達與OSCC的淋巴結轉移和腫瘤侵襲相關[15]。

因此，EGFR的過量表達與OSCC的淋巴結轉移具有相關性。

3.3EGFR與OSCC的生存率的關系CostaV,KowalskiLP等[16]通過熒光原位雜交(FISH)和自動成像系統(tǒng)技術，對EGFR的免疫組織化學染色進行分析后指出：OSCC中的EGFR擴增高于正?？谇火つそM織，且當EGFR過度表達時，患者的存活率較低，EGFR的表達可能促進疾病的惡化。在OSCC中，EGFR的表達水平與腫瘤的復發(fā)和較差的總體存活率成正比[17]。

但有學者通過對191名原發(fā)性OSCC患者進行回顧性研究后發(fā)現：在大多數腫瘤患者的腫瘤細胞、所有腫瘤區(qū)外的正常組織和鄰近的正常唾液腺組織中，均有EGFR的表達，因此對EGFR與患者存活率之間的相關性表示懷疑[18]。更有研究者發(fā)現：無論在原發(fā)性腫瘤、復發(fā)性腫瘤或轉移性淋巴結中，EGFR的擴增對患者存活率均沒有影響[15]。

因此認為，在OSCC中，EGFR表達量的增加與患者的存活率之間的相關性仍需進一步研究。

綜上所述，EGFR能促進OSCC的發(fā)生和淋巴結轉移，但對患者存活率的影響仍待進一步研究。

4 展 望

EGFR與細胞的分化、遷移、粘附和細胞損傷修復等具有相關性，且與OSCC的發(fā)生和淋巴結轉移密切相關。目前，EGFR已成為抗癌治療的有效分子靶標,已發(fā)現兩種經典的EGFR抑制劑，抗EGFRs單克隆抗體(如帕尼單抗、西妥昔單抗等)和酪氨酸激酶抑制劑(厄洛替尼、吉非替尼和拉帕替尼等)，用于治療一些上皮源性的癌癥，抑制腫瘤細胞的生長、侵襲、血管生成和轉移[2,19-20]；已有研究者通過使用姜黃素抑制EGFR和EGFR下游信號分子Akt，ERK1/2和STAT3的磷酸化，從而抑制OSCC的增殖和遷移[21]。

隨著EGFR抑制劑和EGFR靶向治療的臨床研究的不斷進展，相信在不久的將來，通過大量的研究，能夠找到EGFR在OSCC的診斷、治療及預后判斷中的價值。但目前仍存在一些問題，如：EGFR在OSCC中的具體作用機制尚不十分清楚、抗EGFR藥物會引起一定的副作用(對含有EGFR的正常組織的損傷)以及機體對EGFR抑制劑抗藥性等導致這些治療方式對大多數OSCC患者的益處非常有限，這些問題亟待我們解決。