冰心在玉壺 免疫見真章
——記陸軍軍醫(yī)大學全軍免疫學研究所所長吳玉章

□ 王 輝

吳玉章在Science專刊上的照片

2018年11月6日，何梁何利基金2018年度頒獎大會在北京舉行。此次頒獎大會上，我國免疫學學科帶頭人之一吳玉章榮獲了科學與技術(shù)進步獎（醫(yī)學藥學獎）。頒獎大會在下午舉行，記者在上午見到了吳玉章。他本人要比照片上顯瘦很多，臉上掛著親切的笑容，穿著一件藍色的羽絨服很顯年輕，只是發(fā)間若隱若現(xiàn)的白發(fā)彰顯了歲月的痕跡。

吳玉章是那種一眼看上去就像做學問的人，溫和儒雅，但一經(jīng)交談，他直爽而豪邁的性格就顯露無遺，這與他的外表形成了鮮明反差，卻也讓他整個人更加鮮活起來。伴隨著他爽朗的笑聲，有關(guān)他與免疫學的科研故事在與記者的問與答之間慢慢豐滿起來。

緣起服從，永久為業(yè)

吳玉章有一個“醫(yī)生夢”，時至今日，談起這個夢想，他的語間話里還帶著幾絲留戀和遺憾。1979年，16歲的吳玉章進入第二軍醫(yī)大學念臨床醫(yī)學，在那段青黃相接的年歲里，“治病救人”一直是他懷揣在心的愿望。所以，他認真學習相關(guān)知識，保持著優(yōu)異的成績，一直為“做一個好醫(yī)生”準備著。只是，令吳玉章沒想到的是，這份認真和優(yōu)異，開啟了他與另一學科的不解之緣。

20世紀80年代，中國處在一個新舊交織的特殊時期，伴隨著改革開放的浪潮，各行各業(yè)開始迅速發(fā)展起來，對人才的需求也急劇增長。當時，計劃經(jīng)濟體制還未完全退出我國的歷史舞臺，大學生“統(tǒng)包分配”的就業(yè)方式還在延續(xù)，想要“回老家當醫(yī)生”的吳玉章因為學業(yè)優(yōu)秀被留校、交換到第三軍醫(yī)大學從事免疫學基礎(chǔ)教研工作?！白鎳枰胰ツ睦?，我就去哪里”“軍人就得服從組織安排”，縱使心有遺憾，吳玉章也坦然接受了這一安排，并在其后的漫長時光里一直奮力追趕著免疫學科的更新與進步。

免疫學的發(fā)展歷史可以追溯到3000年前，那時在中國、印度和埃及的古醫(yī)書和僧侶經(jīng)文中已經(jīng)有了重大傳染病流行急性傳染病的記錄，但這門歷史悠久的學科直到1977年才獨立出來。吳玉章大學畢業(yè)時距離免疫學獨立不過才幾年時光，但當時國際對于免疫學的研究已經(jīng)取得了很大的進展，而中國的免疫研究水平卻遠遠落后于國際先進水平。面對國內(nèi)外的巨大差距，從“臨床醫(yī)學”轉(zhuǎn)到“免疫學”的吳玉章首先要做的就是學習。

“搞基礎(chǔ)科學以我當時的知識體系是遠遠不夠的，那怎么辦？就只有學啊，想走在前面，就只能自己學。免疫學的發(fā)展太快了，你要不斷學習才能跟上腳步。自從免疫學獨立以來，每10年就有3次諾貝爾獎授予免疫學家。30年來，免疫學知識每4年增長1倍并會繼續(xù)保持這個發(fā)展態(tài)勢數(shù)十年。”吳玉章說。

從了解免疫學的發(fā)展歷史到自學結(jié)構(gòu)分子生物學、計算機分子模擬、合成化學等10多門相關(guān)學科知識，吳玉章快速地將自己融進免疫學領(lǐng)域。當時，中國的科研事業(yè)雖然漸入正軌，但科研投入還是比較少，吳玉章負責的第一個國家自然科學基金面上項目只有35000元的資助。更為窘迫的是，他還沒有實驗室，也沒有團隊，只有他和一名技術(shù)員“徒手創(chuàng)業(yè)”。

“工欲善其事，必先利其器”。1993年，吳玉章開始建立自己的實驗室和研究團隊。當時，搭建一間實驗室大約需要10萬元，而吳玉章的手里連一半的資金都不夠。怎么辦？條件擺在這里，只能硬著頭皮去干。為了實驗室的搭建，吳玉章過起了“精打細算”的日子，“貨比三家”成為他當時的一門拿手絕活，甚至連哪家五金店的釘子最便宜、質(zhì)量最好他都門兒清。在團隊建設(shè)上，作為帶頭人，他用1年時間將2人團隊發(fā)展到18人，在5年時間內(nèi)發(fā)展到100余人，其中有“長江學者”、國家杰出青年、國家優(yōu)青、國家“萬人計劃”領(lǐng)軍人才等。

“當時，確實花了很多精力在建實驗室，建團隊，估計70%的時間都在做這些事。當初是困難了點，但是后來隨著國家對科技的重視和對科技的加大投入，都在往好的方向發(fā)展，總歸來說，我們趕上了好時候?！闭f完，吳玉章又發(fā)出了爽朗的笑聲。當初那些道不盡的艱難困苦，如今在笑聲里一筆帶過。

現(xiàn)如今，吳玉章已經(jīng)成為我國知名的免疫學家，他帶領(lǐng)學科發(fā)展成為E S I前1%學科、國家重點學科并建設(shè)了全軍免疫學研究所、國家工程技術(shù)研究中心、國家地方聯(lián)合工程實驗室、國家生物產(chǎn)業(yè)基地醫(yī)藥中試生產(chǎn)中心等國家級平臺。其團隊成為國家重點領(lǐng)域創(chuàng)新團隊、教育部創(chuàng)新團隊，是我國免疫學一支重要的研究力量。

與學生們在實驗室

獨辟蹊徑，開拓創(chuàng)新

吳玉章的性格里帶著一點“不安分”的因子，“喜歡做點不一樣的事兒”且越是困難的事情越能激起他的斗志。免疫學是一門更新極快卻帶有“十年磨一劍”意味的學科，免疫學的世界多姿多彩卻又充滿挑戰(zhàn)，就是因為如此，吳玉章愛上免疫學這門學科才會顯得那么自然而然。

20世紀八九十年代，美國領(lǐng)跑免疫學研究，遠落其后的中國是跟跑研究還是另辟蹊徑？吳玉章覺得醫(yī)學上不能完全跟著歐美走，免疫學也不能總是跟在歐美后頭，“中國人要有自己的免疫學，我們的免疫學要made in China（中國制造）。”吳玉章顯然不是說說而已，自從有了這個想法以后，他把所有的精力撲進了研究當中。

當時，數(shù)、理、化等學科已經(jīng)發(fā)展成熟并向生命科學輻射，帶動生命科學的發(fā)展。吳玉章在不斷學習和研究中，接觸到了“數(shù)學模型”這一概念，他意識到通過建立數(shù)學模型或許可以解決基礎(chǔ)醫(yī)學的問題。他在一些藥物學家采用分子設(shè)計的方法研究新藥的啟發(fā)下，大膽地把分子設(shè)計理論及技術(shù)引入免疫學，針對T細胞調(diào)控的外在機制，率先創(chuàng)立了“抗原工程”理論和技術(shù)體系，建立了第一個抗原工程實驗室，在技術(shù)上實現(xiàn)了在表位水平上對病毒的“快拆、能改、可調(diào)”，發(fā)明了模擬抗原（mimogen）、模擬病毒（mimovirus）、模擬逆轉(zhuǎn)錄病毒（mimoretrovirus），發(fā)現(xiàn)了感染、自身免疫病系列干預新靶點，所發(fā)明的國際上第一個模擬抗原治療性疫苗獲批進入III期臨床試驗。然而，這些抗原信號要在體內(nèi)發(fā)揮作用，必須被機體免疫系統(tǒng)識別和應(yīng)答，必須將研究擴展到抗原與免疫系統(tǒng)的相互作用。由此，吳玉章確定了將“免疫識別、分子設(shè)計與抗原工程”作為自己的主攻方向。

該研究的主要結(jié)果發(fā)表在P N A S、Immunity、Nat Commun、Gut等國際期刊，被法國科學院院士Amigrena S，美國科學院院士Murphy K、Davis M、Greenberg H，英國皇家學會院士Katritzky A R，中國工程院院士曹雪濤等評述,認為“發(fā)現(xiàn)了交叉遞呈新途徑”，“回答了MHC-I類分子如何交叉呈遞抗原到細胞膜這一科學問題”，“是理解交叉呈遞中MHC-I類分子來源爭議的關(guān)鍵工作之一”；被Immunity、Nat Immunol、Nat Rev Immunol、Nat Rev Urol、F1000

等評述，認為“揭示了疾病免疫病理新機制、發(fā)現(xiàn)了有吸引力的靶標”。

這些大膽的理論和技術(shù)創(chuàng)新，支撐了10多個創(chuàng)新生物制品的研發(fā)，技術(shù)支撐應(yīng)用單位獲得Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗批文6件，為搶占“制生權(quán)”這一未來戰(zhàn)爭的制高點贏得先機。基于此，技術(shù)支撐研發(fā)出國際上第一個非典（S A R S）診斷方法、國家科技部“應(yīng)對甲型HIN1流感聯(lián)防聯(lián)控科技組”排名第一的流感診斷方法及出口東南亞等地的登革熱診斷方法等，為突發(fā)傳染病防控和國家生物安全做出了突出貢獻，為建立能打勝仗的衛(wèi)勤保障體系做出了突出貢獻。

不懼質(zhì)疑，堅守自我

創(chuàng)造“治療性疫苗”是吳玉章20多年來一直堅持做的事情，在大眾的概念里疫苗是用來預防疫病的，疫苗還有治療性的嗎？這一超前的觀點一經(jīng)提出遭到了很多人的質(zhì)疑，認為他是“異想天開”“瞎折騰”，然而，性格使然，吳玉章偏偏就是要“瞎折騰”。

在中國的流行病發(fā)展史上，乙肝是不得不提的一大“宿敵”，時至今日，很多人聽到對方是乙肝病人仍會退避三舍，生怕惹上這個疾病，更何況在乙肝高發(fā)率的20世紀八九十年代。那個年代，大多數(shù)人們對乙肝缺乏正確的認識，醫(yī)療條件較為落后，很多人因患上乙肝而退學、退伍，就業(yè)受歧視，“提干”受阻。甚至很多人發(fā)展成肝硬化、肝癌，飽受身心折磨。乙肝已經(jīng)不單是醫(yī)學問題，更是嚴重的社會問題。這些情況，吳玉章看在眼里，急在心里。盡管那時已經(jīng)引進了預防性的乙肝疫苗，但尷尬之處在于，可以預防，可以檢出，卻不能根除。針對乙肝，吳玉章想用免疫學來解答這一問題。

正常情形下，病毒入侵機體后，機體將產(chǎn)生免疫應(yīng)答來清除病毒。在對乙肝的研究中吳玉章逐漸發(fā)現(xiàn)，乙肝病毒及其抗原入侵人體以后，可以引起患者的免疫反應(yīng)紊亂，使機體對乙肝病毒及其抗原不產(chǎn)生免疫應(yīng)答，而產(chǎn)生特異性免疫耐受狀態(tài)。這種免疫耐受是造成慢性乙肝病毒攜帶者呈持續(xù)病毒感染狀態(tài)的主要原因之一，也是治療上最難解決的問題。已有的治療慢性乙肝的抗病毒藥對慢性乙肝病毒攜帶者療效不佳，只能抑制乙肝病毒復制，而不能清除乙肝病毒。針對這一癥結(jié)，吳玉章想，能不能找到一種特異性主動免疫療法，來打破慢性乙肝患者機體免疫耐受狀態(tài)。這種特異性主動免疫療法就是治療性疫苗的最初思路。

眾所周知，免疫系統(tǒng)包括天然免疫和適應(yīng)性免疫，當病毒突破天然免疫第一道防線，機體主要通過適應(yīng)性免疫反應(yīng)來清除病毒，其中包括B細胞介導的體液免疫應(yīng)答和T細胞介導的細胞免疫應(yīng)答。特異性CD8+T細胞能夠識別病毒感染細胞并釋放毒素等殺傷細胞，有效清除感染細胞。與急性病毒感染不同，在慢性病毒感染過程中，病毒特異性CD8+T細胞表現(xiàn)出“耗竭”——效應(yīng)功能下降，記憶能力喪失。

為了研究耗竭的CD8+T細胞中是否存在某類亞群能夠有效控制病毒復制，吳玉章及其團隊利用兩株LCMV分別建立急性和慢性小鼠感染模型（L C M VArmstrong導致急性感染、LCMV-Cl13導致慢性感染），發(fā)現(xiàn)一類LCMV特異性CXCR5+CD8+T細胞只在慢性感染中產(chǎn)生。這類細胞傾向定位于B細胞濾泡中，相比于C X C R5-C D8+T細胞，CXCR5+CD8+T細胞表面表達低水平的抑制受體P D-1和T i m-3，具有更強的細胞毒性，在慢性感染中發(fā)揮重要的限制作用。對于這類新亞群細胞的分化發(fā)生，吳玉章和團隊成員發(fā)現(xiàn)I d2/E2A信號通路是CXCR5+CD8+T細胞所必需的。

隨后，吳玉章及其團隊通過過繼轉(zhuǎn)移將L C M V-C l13慢性感染的正常小鼠中C D8+T細胞注射到L C M V-C l13慢性感染的CD4+T細胞缺失的小鼠體內(nèi)，結(jié)果證實過繼轉(zhuǎn)移C X C R5+C D8+T細胞能夠有效控制病毒復制。過繼轉(zhuǎn)移CXCR5+CD8+T細胞聯(lián)合抗PD-L1治療更是表現(xiàn)出了協(xié)同效應(yīng)，顯著降低了小鼠體內(nèi)病毒載量。重要的是，在H I V患者中，他們也發(fā)現(xiàn)了病毒特異性的CXCR5+CD8+T細胞亞群的存在，病人中CXCR5+CD8+T細胞數(shù)量與HIV病毒量呈負相關(guān)。該研究發(fā)現(xiàn)的CD8+T細胞新亞群，在慢性病毒感染導致的T細胞耗竭中發(fā)揮控制病毒復制的重要作用，揭示了T細胞分化命運的內(nèi)在調(diào)控新機制，為免疫治療提供了新的思路。

相關(guān)研究結(jié)果在Nature、Immunity、Nat Immunol等雜志發(fā)表，被諾貝爾獎獲得者Baltimore D、拉斯克獎獲得者Vale R D，美國科學院院士Mellman I、Ahmed R、Germain R、Berger S和中國工程院院士曹雪濤等評述或證實，被Nature、Annu Rev Immunol、Nat Rev Immunol、Nat Rev Rheumatol、Nat Immunol、F1000等評述，認為“發(fā)現(xiàn)了具有清除慢性感染病毒潛力的新細胞亞群”和“腫瘤檢測點治療的靶細胞”，“闡明了T f h細胞早期分化的關(guān)鍵和主導作用因子，對學科理論和疫苗研發(fā)具有重要意義”，主要發(fā)現(xiàn)曾入選“2016年度中國百篇最具國際影響論文”。這些針對國際上硬骨頭難題的原創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)促進了科技興軍和我國軍隊后勤現(xiàn)代化建設(shè)。

天道酬勤，以身作則

在免疫領(lǐng)域“打拼”多年，吳玉章一直堅持潛心學科建設(shè)、人才培養(yǎng)，為學科跨越式發(fā)展做出了重要貢獻。他先后承擔了國家重點研發(fā)計劃項目、國家科技重大專項、原國家“863”計劃重大項目、原國家“973”計劃、國家自然科學基金重大研究計劃、重大項目、重大計劃、重點項目等科研任務(wù)。以第一作者或通信作者在Nature、Nature Immunology、Immunity等SCI收錄期刊發(fā)表論著200多篇。榮獲2018年度何梁何利基金“科學與技術(shù)進步獎”、中華醫(yī)學科技獎一等獎1項、重慶市自然科學獎一等獎2項、省部級二等獎5項；申請、獲得國際、國家發(fā)明專利80余項。榮立集體二等功2次、個人三等功5次；入選國家杰出青年、長江學者、國家新世紀百千萬人才工程、“萬人計劃”領(lǐng)軍人才、全國優(yōu)秀科技工作者、總后科技金星等。先后招收、培養(yǎng)博士后、博士76名、碩士67名。

從“白手起家”到“榮譽加身”，這其間的“不容易”并非用言語能說清楚。吳玉章的學生李晉濤教授深有體會，她于20世紀90年代成為吳玉章的學生并親眼見證了導師吳玉章青絲生白發(fā)的艱辛過程。她說：“我第一次見吳老師的時候是在吳老師的辦公室，那時他非常年輕，已經(jīng)成為我們學校知名的專家教授了。他真的教給我們很多東西，尤其注重對創(chuàng)新的培養(yǎng)。創(chuàng)新說起來簡單，做起來很難，所以真的要講情懷。因為科研的過程有太多困難，你不但要承受很多壓力，還要耐得住寂寞。這一點，吳老師為我們做了表率。尤其在我當了主任以后，更能體會到他作為學科帶頭人的不容易?！?/p>

基礎(chǔ)研究總是避免不了清苦與寂寞，每天從教研室到實驗室，再從實驗室到教研室，輕易出不來成果。這也是為什么很多年輕人不愿意搞基礎(chǔ)研究的原因。談及這一現(xiàn)象，吳玉章自然也有著一些憂慮，所以他認為不但要在科技上創(chuàng)新，在教育上同樣也要創(chuàng)新。在第三軍醫(yī)大學，吳玉章倡導發(fā)起了“科教融合”創(chuàng)新教育實驗，他通過創(chuàng)新授課的方式激發(fā)同學們的興趣，鼓勵本科生去實驗室，去參加第二課堂，勇于將自己的想法付諸實踐。

“讀他人之未讀，想他人之未想，做他人之未做”，這是吳玉章多年來堅持的信念，也是他想傳授給學生們的理念。創(chuàng)新從來不是一件簡單的事情，它必須立足于不斷地學習、不斷地思考、不斷地嘗試。談話進行至末尾，吳玉章再次強調(diào)了學習的重要性，這是他在這次不算長的談話中第三次談到這個話題了。他說：“在免疫學領(lǐng)域，你不能停下學習的腳步。一旦你停下學習的腳步，你很快就會落后于別人。這也不只是在免疫學領(lǐng)域，在任何領(lǐng)域都是一樣。”對于未來一代，吳玉章像天下所有父母一樣也有著“望子成龍”的期望，他希望年輕的科研者能夠多一些“野心”，經(jīng)歷得起挫折，踏踏實實地做出一些成就。

科研多年，吳玉章一直堅持從臨床上找問題、找線索，再拿到實驗室去做實驗，然后再回到臨床解決問題，他管這個叫作“B2B”：臨床（bedside）到實驗臺（b e n c h），再回到臨床（bedside）。他表示：“免疫學在人體壽命延長、疾病控制方面，社會效益巨大，免疫治療是最經(jīng)濟、最有效的治療方式?！迸R床醫(yī)生救治的是病人個體，而免疫學進步可讓全人類受益。吳玉章的“治病救人”的夢想，何嘗不是以另一種形式實現(xiàn)了呢？

在中國免疫學會學術(shù)年會作大會報告