肝源性糖尿病胰島素抵抗與谷氨酸脫羧酶抗體的相關(guān)性研究現(xiàn)狀

李波 綜述，王曉棟，陳茂林，魏嵋 審校

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院肝膽病科，四川瀘州 646000）

肝臟作為葡萄糖代謝的重要器官，一旦肝功受損，將嚴(yán)重影響正常糖代謝，出現(xiàn)糖耐量減退，甚至發(fā)展為糖尿?。╠iabetes mellitus，DM），這種繼發(fā)于慢性肝實(shí)質(zhì)損害發(fā)生的糖尿病稱肝源性糖尿?。╤epatogenous diabetes，HD）[1-3]，于1906年被Naunyn等學(xué)者提出[4]，1947年由Megyesi等命名[5]。雖然肝源性糖尿病發(fā)病率偏低，約占所有糖尿病的5%，但中國(guó)各類肝臟疾病如慢性肝炎、肝硬化發(fā)病率較高，患者數(shù)目龐大，據(jù)統(tǒng)計(jì)資料顯示，慢性肝病患者中50%～80%存在糖耐量異常，其中35% 最終發(fā)展為糖尿病[6-9]。在肝硬化患者中，糖耐量受損的比例高達(dá)90%，10%～20%患者受到糖尿病的困擾，加重家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[10]，而正常人群糖尿病發(fā)病率僅5%～10%[11]。隨著發(fā)病率的上升，引起眾多醫(yī)家的關(guān)注和研究，已成為目前肝病與糖尿病交叉學(xué)科研究的重點(diǎn)。

1 肝源性糖尿病的診斷

世界衛(wèi)生組織(WHO)、美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)及《2013年糖尿病防治指南》均未將肝源性糖尿病定為一種獨(dú)立的糖尿病類型，而是一種特殊情況下的糖尿病[12]，臨床癥狀輕重不一，沒有典型的“三多一少”癥狀[13]，極少發(fā)生酮癥酸中毒[14]、視網(wǎng)膜病變等[15]，往往表現(xiàn)為納差、黃疸、腹脹等消化系統(tǒng)癥狀，國(guó)內(nèi)外尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，但國(guó)內(nèi)學(xué)者提出診斷要點(diǎn)[16-18]：①明確肝功能損害的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果；②否認(rèn)既往有糖尿病病史；③糖尿病發(fā)生前或發(fā)生同時(shí)有肝臟疾病病史；④符合WHO 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑤排除原發(fā)性及繼發(fā)性高血糖癥等。

雖然目前尚無權(quán)威的診療指南，在醫(yī)學(xué)界有爭(zhēng)議，然而，肝病與糖尿病均為全身性疾病，兩病并存相互影響，使病情更加復(fù)雜化。研究資料顯示，長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，會(huì)加快肝細(xì)胞衰竭程度，影響生活質(zhì)量，降低患者的長(zhǎng)期生存率。肝源性糖尿病也成為影響肝病患者生存率的又一潛在危險(xiǎn)因素，并增加發(fā)生肝癌的危險(xiǎn)性[19]。因此，認(rèn)識(shí)肝源性糖尿病的發(fā)生機(jī)制，探討肝病與糖尿病的關(guān)系，應(yīng)對(duì)肝病和糖尿病的雙重威脅，指導(dǎo)制定合理預(yù)防措施和規(guī)范治療，具有十分重要的臨床指導(dǎo)意義。

2 胰島素抵抗是肝源性糖尿病最主要的發(fā)病機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)，肝源性糖尿病既有1型糖尿病因免疫紊亂、病毒感染引起胰島素

分泌絕對(duì)缺乏的表現(xiàn)，又有2型糖尿病胰島素抵抗的特征[20]。因此，有人稱它為第三型糖尿?。═3DM）。肝源性糖尿病發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜尚未闡明。眾多學(xué)者提出胰島素抵抗學(xué)說、肝細(xì)胞損傷學(xué)說、胰島素分泌代謝異常學(xué)說[21]、門-腔靜脈分流“逃逸”學(xué)說、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)與生長(zhǎng)激素(growth hormone，GH)代謝紊亂、肝炎病毒及其免疫復(fù)合物毒性作用學(xué)說等，其中，胰島素抵抗是比較公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制中心環(huán)節(jié)[22-24]。

胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)，指正常水平的胰島素(insulin，INS)分泌量刺激靶細(xì)胞攝取和利用葡萄糖的生理效應(yīng)明顯減弱，或者是靶細(xì)胞維持代謝、利用葡萄糖的正常生理效應(yīng)需要超常量的INS才能發(fā)揮作用，同時(shí)伴有高胰島素血癥[25]。在機(jī)體正常代謝下，肝臟有儲(chǔ)存、運(yùn)輸、代謝葡萄糖的作用，胰島素自胰島β 細(xì)胞分泌后，經(jīng)門靜脈入肝，50%～80% 胰島素經(jīng)肝臟代謝清除，當(dāng)各種原因存在肝功能損傷時(shí)，肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞數(shù)目減少，肝功能減退，經(jīng)肝滅活的胰島素減少，同時(shí)因存在門體分流[26]，部分血清胰島素未經(jīng)肝臟降解而直接進(jìn)入血液循環(huán)，減少肝臟對(duì)胰島素的攝取及滅活，使血清中胰島素含量增加，造成繼發(fā)高胰島素血癥[27]；同時(shí)因肝功異常造成體內(nèi)胰島素抗體物質(zhì)水平升高，如免疫復(fù)合物及生長(zhǎng)激素、糖皮質(zhì)激素、胰高血糖素等，導(dǎo)致外周組織如肝細(xì)胞、肌肉細(xì)胞和組織細(xì)胞等胰島素受體減少，親和力下降，降低胰島素利用率，加重胰島素抵抗[28-29]。最新研究發(fā)現(xiàn)，炎癥狀態(tài)下脂肪細(xì)胞所分泌細(xì)胞因子失衡，也參與胰島素抵抗[30]。

因此，胰島素抵抗不僅可引起2型糖尿病，也是引起慢性肝病患者糖耐量異常及肝源性糖尿病發(fā)病機(jī)制的中心環(huán)節(jié)，參與疾病發(fā)生、發(fā)展的整個(gè)過程。Kim等[31]研究發(fā)現(xiàn)顯示肝源性糖尿病患者空腹血糖（fasting plasma Glucose，F(xiàn)PG）、餐后2 h 血糖（2-hour postprandial blood glucose，PP2h）及胰島素抵抗指數(shù)(insulin resistance index，HOMA-IR)I顯著高于其他2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者，存在胰島素抵抗現(xiàn)象。李建梅等[32]研究發(fā)現(xiàn)，78.8%（126/160）肝硬化患者存在糖耐量減退，25.6%存在臨床糖尿病，提示胰島素抵抗參與肝源性糖尿病的發(fā)生，與Garcia研究結(jié)果一致[33]，且肝硬化患者的Child-Pugh分級(jí)與胰島素水平呈正相關(guān),與胰島素敏感指數(shù)呈負(fù)相關(guān)[34]，說明胰島素抵抗的程度隨著肝硬化程度的加重而加重。

3 谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）作為胰島素抵抗的重要檢測(cè)指標(biāo)，對(duì)診斷肝源性糖尿病具有指導(dǎo)價(jià)值

胰島素抵抗作為肝源性糖尿病的主要發(fā)病機(jī)制，但國(guó)內(nèi)外尚無標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)手段。1979 年研發(fā)的正常血糖胰島素鉗夾技術(shù)是目前較為公認(rèn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但因其費(fèi)用昂貴，耗時(shí)長(zhǎng)，不宜臨床推廣。1985年Mathews 以空腹胰島素和空腹血糖為基礎(chǔ)，進(jìn)一步提出了穩(wěn)態(tài)模型，1996年Haffner年創(chuàng)新為(FINS×FBG)/22.5，即胰島素抵抗指數(shù)(hemeostasis model assement of insulin resistance，HOMA-IR)，作為一種敏感性較好的間接檢測(cè)方法，但因在正常糖耐量者和糖尿病患者中，胰島素檢測(cè)結(jié)果相差比較大，影響胰島素抵抗的客觀評(píng)價(jià)而極少應(yīng)用于肝源性糖尿病疾病的研究領(lǐng)域[35]。因此，客觀對(duì)胰島素抵抗進(jìn)行檢測(cè)、評(píng)估，對(duì)肝源性糖尿病診治具有重要意義。

最新研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酸脫羧酶(glutamicacid decarboxylase,GAD)是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ -氨基丁酸的生物關(guān)鍵限速酶，通過自分泌和旁分泌信號(hào)調(diào)節(jié)β 細(xì)胞合成及分泌胰島素的功能，其抗體(GAD antibody,GADA) 主要在胰島β 細(xì)胞表達(dá)，可引起胰島β 細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能異常，誘發(fā)胰島素分泌障礙[36-37]，可能是調(diào)節(jié)胰島素合成與分泌的自分泌信號(hào)。Beakkeskov等首次證明GAD是Ⅰ型糖尿病的自身抗原，對(duì)臨床診斷I 型糖尿病及自身免疫性糖尿病具有獨(dú)特價(jià)值[38-39]。最新研究發(fā)現(xiàn)，GADA具有出現(xiàn)早、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、陽(yáng)性率高以及年齡跨度大等優(yōu)點(diǎn)，具有預(yù)測(cè)胰島功能的重要價(jià)值，是胰島素抵抗的重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)，對(duì)診斷肝源性糖尿病有重要意義[40-41]。

研究發(fā)現(xiàn)，肝炎病毒感染可導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)紊亂，使β 細(xì)胞無法分泌成熟的胰島素，產(chǎn)生GADA等針對(duì)胰島素β細(xì)胞的抗體，且GADA 作為胰島細(xì)胞損傷的預(yù)測(cè)指標(biāo)，可通過血清進(jìn)行檢測(cè)，并且存在一定正相關(guān)的關(guān)系，也就是說，血清中高滴度的GADA 預(yù)示著更為嚴(yán)重的胰島β 細(xì)胞功能損害[42-43]。

4 結(jié)論

胰島素抵抗是國(guó)內(nèi)外比較公認(rèn)的肝源性糖尿病發(fā)病機(jī)制中心環(huán)節(jié)，也是引起肝纖維化、肝硬化進(jìn)展、疾病進(jìn)一步惡化的相關(guān)因素。GADA作為胰島細(xì)胞功能損傷監(jiān)測(cè)的指標(biāo)，存在正相關(guān)關(guān)系，可作為肝源性糖尿病診斷的重要診斷依據(jù)，從而定性、定量的對(duì)肝源性糖尿病的診斷與病情進(jìn)行評(píng)估[44]。因此，進(jìn)一步對(duì)肝源性糖尿病與胰島素抵抗之間的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行分析研究，闡明GADA與胰島素抵抗之間的相關(guān)性，尋找可能存在的肝病與糖尿病之間的危險(xiǎn)因素，旨在制定合理、針對(duì)性的防護(hù)措施，對(duì)肝源性糖尿病的診療具有突破性的臨床意義。