LRP-1信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)血管生成的研究進(jìn)展

賀朝暉綜述，王 剛，羅 茂審校

（西南醫(yī)科大學(xué)：1臨床醫(yī)學(xué)本科2016級(jí)；2藥物研究中心；3四川省心血管疾病防治協(xié)同創(chuàng)新中心，四川瀘州 646000）

低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-1（Low-density lipoprotein receptor-related protein-1,LRP-1）是LDL 受體家族中的一員，不僅參與了人體的脂質(zhì)代謝過(guò)程，還與多種病理生理過(guò)程相關(guān)，如阿爾茨海默氏癥、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥和凝血等[1]。然而，LRP-1在內(nèi)皮功能和血管生成方面的作用卻有待研究。這是因?yàn)長(zhǎng)RP-1在各種血管的內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cells,ECs）中的含量很低，并且由于胚胎植入缺陷，LRP-1去除的小鼠是胚胎致死型的，需要另尋合適的基因敲除模型從而擱置了相關(guān)內(nèi)皮功能方面的研究。研究表明，在ECs中，LRP-1表達(dá)是受動(dòng)態(tài)調(diào)控的[2-4]。例如微血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的LRP-1含量減少可以由缺氧和他汀類藥物引起。在對(duì)LRP-1 使用的動(dòng)物模型的研究中（如嗎啉去除的斑馬魚和特定組織去除的小鼠），LRP-1 在EC 功能和血管生成方面的作用被首次發(fā)現(xiàn)。本文將主要講述它在血管生成方面作用的研究進(jìn)展，尤其是LRP-1 信號(hào)通路對(duì)各種內(nèi)皮活動(dòng)的調(diào)控作用（如增殖、遷移、滲透和血管生成）。

1 LRP-1的結(jié)構(gòu)及細(xì)胞信號(hào)與胞吞作用

低密度脂蛋白受體家族成員具有相似的結(jié)構(gòu)與組成，它們都含有各自的胞質(zhì)域、單通道跨膜域和細(xì)胞外配體結(jié)合域[5]。早期的LRP-1 前體與一種受體相關(guān)蛋白（receptor-associated protein,RAP）在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中緊密結(jié)合從而阻止了它與配體的相互作用。只有當(dāng)LRP-1前體（600 kDa）在轉(zhuǎn)運(yùn)高爾基體中被弗林蛋白酶所裂解產(chǎn)生一個(gè)515-kDa的α 鏈（LPR1α，擁有四個(gè)細(xì)胞外配體結(jié)合域，能與配體相互結(jié)合）和一個(gè)85-kDa 的β 鏈（LPR1β，在細(xì)胞質(zhì)中以非共價(jià)結(jié)合的方式膜錨定）后，LRP-1 才能發(fā)揮信號(hào)傳導(dǎo)的作用[6]。至今LRP-1已被發(fā)現(xiàn)能夠與40多個(gè)不同的參與各種細(xì)胞活動(dòng)的配體相結(jié)合。這些配體包括了脂蛋白和脂蛋白脂肪酶，蛋白酶及其復(fù)合物抑制劑，基質(zhì)蛋白，細(xì)胞內(nèi)蛋白（如RAP、生長(zhǎng)因子等）等。作為一種胞吞受體，LRP-1通過(guò)內(nèi)吞配體并將其傳遞給內(nèi)體或溶酶體實(shí)現(xiàn)了胞外配體的胞內(nèi)化。在與配體分離后，LRP-1 能夠與選擇鏈接蛋白17 結(jié)合回到細(xì)胞表面被循環(huán)利用[7]。同時(shí)，在LRP-1胞質(zhì)端肽鏈上的YXXL模體、二亮氨酸模體和NPXY 模體在LRP-1 的內(nèi)吞和循環(huán)中發(fā)揮了主要的信號(hào)傳導(dǎo)作用[8]。

三種分子機(jī)制可以解釋LRP-1如何調(diào)節(jié)信號(hào)通路來(lái)應(yīng)對(duì)胞外刺激。第一種：作為信號(hào)復(fù)合物的胞吞受體，在LRP-1的幫助下，漿膜蛋白、淀粉樣蛋白前體蛋白和尿激酶纖溶酶原激活劑受體（urokinase-type plasminogen activator receptor,uPAR）等直接內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞[9]。LRP-1還可與血小板衍生因子（platelet derived growth factor,PDGF）受體結(jié)合，使得PDGF 受體被磷酸化從而被直接回收[10]。第二種：一些配體與LRP-1 結(jié)合產(chǎn)生間接作用來(lái)激活其內(nèi)吞通道。例如，LRP-1 與組織型纖溶酶原激活劑（tissue-type plasminogen activator，tPA）或α 2-巨球蛋白（α 2-macroglobulin,α 2M）等配體的結(jié)合使Src 家族激酶、Trk 受體、神經(jīng)元胞質(zhì)激酶Akt 和ERK 等激活，間接地實(shí)現(xiàn)內(nèi)吞作用[11-12]。第三種：LPR1 的β 鏈可以被γ -分泌酶加工產(chǎn)生一個(gè)小碎片—LPR1 C 端胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（LRP-1 C-terminal intracellular domain,LPR1-ICD），LPR1-ICD可以從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核并調(diào)節(jié)核信號(hào)傳導(dǎo)。例如，脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）可誘導(dǎo)LRP-1 膜內(nèi)水解產(chǎn)生LPR1-ICD 進(jìn)入細(xì)胞核。核LRP-1-ICD 蛋白能夠促使炎性轉(zhuǎn)錄因子、干擾素調(diào)節(jié)因子3（interferon regulated factor 3,IRF3）釋放出核，從而減少了炎性基因的轉(zhuǎn)錄[10]。

2 LRP-1與血管生成

血管生成的過(guò)程是有序的、受嚴(yán)格控制的，它分為血小管生成（vasculogenesis）和血管生成（angiogenesis）[13]。與血管生成不同的是，血小管生成是原始血管網(wǎng)絡(luò)的形成，而血管生成是一種已建立的毛細(xì)血管網(wǎng)的重塑過(guò)程，通常是由先前存在的血管系統(tǒng)產(chǎn)生新的毛細(xì)血管。血管生成通過(guò)五個(gè)主要步驟進(jìn)行：基底膜和周圍細(xì)胞外基質(zhì)的選擇性降解、ECs遷移、ECs增殖、血管的形成、血管網(wǎng)絡(luò)的重塑。在嚴(yán)格調(diào)控的血管生成過(guò)程中，促血管生成信號(hào)如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）、血管生成素、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factors,FGF）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)、鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate,S1P)、尿激酶纖溶酶原激活劑(urokinase-type plasminogen activator,uPA)等和抗血管生成信號(hào)（如管生成抑制素、血管內(nèi)皮抑制素等）之間的平衡是新血管生成的必需條件。失控的血管生成會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變、惡性腫瘤等病理狀態(tài)。

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明，LRP-1 在微血管和毛細(xì)血管ECs中表達(dá)并參與了內(nèi)皮功能的調(diào)節(jié)，如血腦屏障的轉(zhuǎn)胞吞作用、通透性調(diào)節(jié)和血管生成。在斑馬魚中LRP-1 的表達(dá)主要局限于血管生成的區(qū)域，而LRP-1 的去除會(huì)導(dǎo)致其腹腔棘突和尾靜脈網(wǎng)的形成缺陷[14]。在小鼠發(fā)育過(guò)程中，LRP-1 的mRNA 信號(hào)在E9.5-12.5 中普遍分布。它的對(duì)應(yīng)蛋白可在發(fā)育中的高度血管化的器官（如大腦、心臟和肝臟）中被檢測(cè)出來(lái)。當(dāng)LRP-1 在小鼠胚胎中被去除時(shí)，會(huì)檢測(cè)到血管發(fā)育缺陷，如血管破裂、內(nèi)皮細(xì)胞被阻斷和大出血[15]。在氧誘導(dǎo)視網(wǎng)膜病變的小鼠模型中，ECs中的LRP-1消耗引起了視網(wǎng)膜新生血管的增加。缺乏內(nèi)皮LRP-1的視網(wǎng)膜中可見(jiàn)內(nèi)皮細(xì)胞增生和血管新生幼芽的增加[2]。此外，LRP-1還通過(guò)促進(jìn)MMP2 和MMP9 的表達(dá)、AKT 和EphA2 激活和形成板狀偽足參與調(diào)控了癌細(xì)胞的遷移和侵襲。

3 LRP-1與BMP信號(hào)傳導(dǎo)

骨形成蛋白（Bone morphogenetic proteins,BMP）是TGFβ 家族蛋白中的一員,在細(xì)胞增殖、分化、運(yùn)動(dòng)和附著等活動(dòng)中有著重要作用[15]。BMP 受體、BMPs 及其下游介質(zhì)Smads 的無(wú)效突變引起了各種動(dòng)物模型的血管發(fā)育缺陷，這體現(xiàn)出了BMP信號(hào)在血管形成中的重要作用。BMP信號(hào)通路受到細(xì)胞外調(diào)節(jié)因子的嚴(yán)格調(diào)控，如BMP 結(jié)合內(nèi)皮調(diào)節(jié)因子(BMP-binding endothelial precursor-derived regulator,BMPER）。BMPER在胚胎血管和腫瘤侵襲的發(fā)展過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。在ECs 中，BMPER 和BMP4 的化學(xué)計(jì)量比是BMP4 信號(hào)被BMPER 激活或抑制的決定性因素。研究表明，LRP-1 是BMPER 的一個(gè)結(jié)合伴侶，是BMPER 內(nèi)化和BMP4 信號(hào)化的必要條件[14]，LRP-1 通過(guò)與BMP 的I 型受體ALK6 相互作用，充當(dāng)了BMP 的一種輔助受體。BMPER/BMP4 受體復(fù)合物的具體組成包括BMPER、BMP4、ALK6、BMPRII 和LRP-1，它受BMP 和BMPER 的化學(xué)計(jì)量比與LRP-1 活性的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)[16]。對(duì)BMPER的促BMP 和抗BMP作用來(lái)說(shuō)，LRP-1介導(dǎo)的BMP和BMP信號(hào)復(fù)合物的內(nèi)吞作用都是必需的[16]。許多BMP 信號(hào)的調(diào)節(jié)因子都有一個(gè)跨越多個(gè)細(xì)胞的空間梯度效應(yīng)?？傊?，LRP-1 介導(dǎo)的BMPER/BMP/BMPR信號(hào)復(fù)合物的胞吞作用揭示了一個(gè)單細(xì)胞水平的分子機(jī)制。

在斑馬魚中LRP-1 的降低會(huì)導(dǎo)致異常血管表型的產(chǎn)生，表現(xiàn)為背側(cè)和節(jié)間的血管畸形，尾靜脈叢內(nèi)血管分支減少和血管腔腫脹[14]。而血管缺陷同時(shí)可能引起LRP-1 去除魚的血流受阻、心跳減慢或心跳停止的現(xiàn)象。此外，LRP-1缺乏魚在靜脈發(fā)育過(guò)程中腹側(cè)出芽的情況較少。LRP-1 去除魚胚胎中Smad1/5/8 磷酸化的減少表明BMP 信號(hào)傳導(dǎo)會(huì)被LRP-1 缺乏所抑制。這些均表明LRP-1 能夠通過(guò)調(diào)節(jié)BMP信號(hào)從而調(diào)節(jié)血管生成。

4 LRP-1和PARP1

DNA 修復(fù)酶(poly ADP-ribose polymerases,PARP)在DNA修復(fù)、細(xì)胞凋亡、染色質(zhì)調(diào)制和細(xì)胞周期調(diào)控等方面起著關(guān)鍵作用[17]。它將ADP-核糖單位從NAD+轉(zhuǎn)移到受體蛋白或PARP 自身。PARP 抑制劑已被開發(fā)用于癌癥治療，而研究表明，PARP抑制劑也可以通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）的產(chǎn)生來(lái)抑制VEGF 產(chǎn)物或VGEF/FGF-誘導(dǎo)細(xì)胞的增殖、遷移和成管來(lái)減少血管生成[18-20]。而LRP-1 在小鼠視網(wǎng)膜新生血管生成過(guò)程中能夠通過(guò)與PARP-1 相互作用來(lái)抑制新血管生長(zhǎng)[2]。這些現(xiàn)象表明LRP-1可以通過(guò)LRP-1-ICD的核內(nèi)活動(dòng)來(lái)調(diào)節(jié)內(nèi)皮生長(zhǎng)。通常，LRP-1-ICD 能夠被LRP-1 調(diào)控的膜內(nèi)蛋白水解加工，并存留于細(xì)胞核中。PARP-1 與LRP-1-ICD 結(jié)合后活性受到其抑制，這引起了有絲分裂前期細(xì)胞的分裂阻滯。在缺氧環(huán)境中，PARP-1和LRP-1形成的復(fù)合物分離，從而減少了LRP-1對(duì)PARP-1活性的抑制，反而加速了細(xì)胞周期進(jìn)程、環(huán)素依賴性激酶2磷酸化和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤及視網(wǎng)膜血管生成。這說(shuō)明LRP-1-ICD 在核蛋白(如PARP-1和IRF3)的胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中起著重要作用，而蛋白質(zhì)水解產(chǎn)生的游離LRP-ICD很可能是這種機(jī)制的調(diào)控因子。

PARP-1通過(guò)加速細(xì)胞周期進(jìn)程促進(jìn)血管生成，在缺氧誘發(fā)的血管生成過(guò)程中，PARP-1 酶活性的增加，PARP-1出核增加，但PARP-1的活性變化是否與其出核活動(dòng)有關(guān)仍有待研究。LRP-1-ICD的出核時(shí)是否需要與PARP-1分離同樣是個(gè)謎團(tuán)。LRP-1-ICD 最后的33 個(gè)氨基酸構(gòu)成了PKA 的磷酸化位點(diǎn)和多亮氨酸模體并負(fù)責(zé)與PARP-1 的相互作用，然而，PKA 和多亮氨酸模體對(duì)兩者相互作用和出核運(yùn)動(dòng)的影響仍不清楚。

5 LRP-1和S1P信號(hào)傳導(dǎo)

1-磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-phosphate,S1P）由鞘氨酸合成，主要分布于胞膜，是細(xì)胞生長(zhǎng)、抗凋亡和細(xì)胞遷移等多種細(xì)胞代謝活動(dòng)的重要信號(hào)分子[21]。S1P信號(hào)通路的失控與癌癥、炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化等多種病理改變的產(chǎn)生有關(guān)[22]。S1P 與白蛋白、脂蛋白在血液循環(huán)中形成的復(fù)合物在血漿(0.2～1.1 μM)和淋巴液(0～0.1 μM)中含量十分豐富。一組G蛋白偶聯(lián)受體充當(dāng)了S1P受體的角色，當(dāng)S1PR與不同類型的G蛋白結(jié)合，S1P調(diào)節(jié)的滲透、炎癥、遷移和血管生成等內(nèi)皮活動(dòng)也不同[23]。S1PR1 主要與Gi 蛋白結(jié)合來(lái)激活磷脂酰肌苷-3-激酶和內(nèi)皮一氧化氮合酶(Endothelial nitric oxide synthase,eNOS)從而調(diào)節(jié)黏合帶的完整性和粘著斑的動(dòng)態(tài)組裝。S1P2 和S1P3 同樣可以與Gi、Gq/11 和G12/13 等多種G蛋白結(jié)合。在細(xì)胞內(nèi)同樣能檢測(cè)到S1P 存在，但是細(xì)胞內(nèi)S1P的確切作用仍不清楚。

LRP-1缺失的小鼠在胚胎中就表現(xiàn)出明顯的血管缺陷，例如內(nèi)皮完整性的破壞、平滑肌細(xì)胞層薄而排列紊亂，以及胚胎的大量出血[15]。Nakajima 等[15]發(fā)現(xiàn)，在MEFs 中LRP-1的消耗減弱了S1P 對(duì)PDGF-BB 誘導(dǎo)的RAC1 蛋白激活和細(xì)胞遷移的抑制作用，而LRP-1-ICD的過(guò)度表達(dá)能夠矯正LRP-1 消耗所導(dǎo)致的這種異常。通過(guò)對(duì)百日咳毒素恢復(fù)S1P對(duì)PDGF誘導(dǎo)細(xì)胞遷移抑制作用的觀察發(fā)現(xiàn)，S1P可能通過(guò)抑制Gi 蛋白激活來(lái)阻止PDGF 誘導(dǎo)RAC1 蛋白激活。此外，在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（human umbilical vein endothelia cells,HUVECs）中觀察到LRP-1 促進(jìn)了S1P 對(duì)Gi 蛋白活性的抑制作用。這表明LRP-1 可能在S1P 和PDGF-BB 之間的相互作用以及內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管生成過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。然而，LRP-1 是如何促進(jìn)S1P 信號(hào)的抑制作用（特別是對(duì)Gi-GTP水平的下調(diào)）并不清楚，也許LRP-1能與S1P/Gi 通路中的中介體相互作用，也許LRP-1 介導(dǎo)的胞吞作用能影響S1P 和PDGF-BB 在信號(hào)通路中的相互作用，但這些都有待研究。

6 LRP-1和uPAR–uPA–PAI-1信號(hào)通路

uPA、uPAR 和血纖維酶原激活物抑制劑1(plasminogen activator inhibitor 1,PAI-1)在胞外蛋白酶水解過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。被激活后，uPA啟動(dòng)一系列信號(hào)傳導(dǎo)活動(dòng)調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附、遷移和凋亡，而一旦PAI-1 與uPA 和uPAR 形成復(fù)合物，LRP-1的結(jié)合會(huì)導(dǎo)致uPAR平均含量的降低。LRP-1是uPA誘導(dǎo)內(nèi)皮滲透性改變的必要因素，雖然內(nèi)皮滲透性在血管生成中的作用未完全清楚，但有種假說(shuō)認(rèn)為EC 的遷移需要內(nèi)皮滲透性的增高[24]。許多血管生成因子(如VEGF)能快速引起血管通透性的變化(1～2 h)，這可能是由于eNOS的激活，NO的形成以及轉(zhuǎn)胞吞作用的增強(qiáng)[25]。VEGF還能上調(diào)uPAR 含量同時(shí)降低閉合蛋白的含量，從而導(dǎo)致遠(yuǎn)期(6-24 h)滲透性的增加?？箄PA抗體和uPAR抗體均可阻止VGEF 誘導(dǎo)的滲透性增高。此外，外源性u(píng)PA 的加入增加了示蹤分子的血管通量，表明uPA 能有效增加視網(wǎng)膜微血管ECs的通透性，這種由uPA介導(dǎo)的滲透性增加很可能是由于連接細(xì)胞的重新分配和電阻抗的下降。而RAP抑制LRP-1后導(dǎo)致了對(duì)uPA-PAI-1 介導(dǎo)的ECs 滲透性改變的抑制[26]。越來(lái)越多的證據(jù)表明LRP-1其實(shí)是uPA-PAI-1誘導(dǎo)Gs激活過(guò)程中的信號(hào)受體，它通過(guò)增加cAMP的含量來(lái)激活PKA和eNOS[27]。

LRP-1與VEGFR2、β 1-整合素和uPAR在ECs胞膜上形成了多受體復(fù)合物，受到VEGF 的作用，LRP-1 介導(dǎo)了該多受體復(fù)合物的內(nèi)吞過(guò)程[28]。例如，LRP-1 的拮抗物RAP對(duì)LRP-1 的抑制作用能夠阻止VEGFR2 的內(nèi)化，進(jìn)而抑制了VEGFR2 的磷酸化及其下游細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase,ERK)的激活。此外動(dòng)力蛋白抑制劑dynasore對(duì)動(dòng)力蛋白介導(dǎo)的胞吞作用的抑制同樣能引起對(duì)VEGF 信號(hào)傳導(dǎo)的抑制作用，這也表明了VEGF 的信號(hào)傳導(dǎo)離不開LRP-1介導(dǎo)的胞吞作用。在VEGF誘導(dǎo)的EC遷移和HUVECs 增殖過(guò)程中，這種LRP-1 介導(dǎo)的胞吞作用被進(jìn)一步證實(shí)起重要作用。而在多受體復(fù)合物的形成及胞吞過(guò)程中，uPAR和LRP-1的相互作用至關(guān)重要。目前的研究?jī)H通過(guò)人工培養(yǎng)的初級(jí)ECs完成，要充分了解LRP-1在病理環(huán)境下對(duì)VEGF-VEGFR2-uPAR信號(hào)傳導(dǎo)的作用仍待進(jìn)一步的研究。此外，LRP-1 的作用僅通過(guò)其內(nèi)化抑制劑RAP的應(yīng)用進(jìn)行了測(cè)試，而RAP同樣能阻止其他LDLR家族成員與配體相結(jié)合[29]，導(dǎo)致了研究的局限，只有使用更精確的抑制方法（如引起LRP-1的缺失突變的基因抑制/基因敲除技術(shù)），才有助于闡明LRP-1 在內(nèi)皮滲透性變化和VEGF 依賴性血管生成中的具體作用。

7 結(jié)論

LRP-1在血管生成中的重要作用近年來(lái)才被發(fā)現(xiàn)，由于LRP-1 促進(jìn)了許多配體受體復(fù)合物的胞吞作用并參與了多種病理過(guò)程中生長(zhǎng)因子及其它細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程，因此LRP-1在調(diào)控ECs生長(zhǎng)、遷移和成管過(guò)程中參與眾多的信號(hào)傳導(dǎo)通路的發(fā)現(xiàn)并不令人驚訝。在不同的血管生成模型中，LRP-1 的缺失造成了不同的后果，這很可能是由于LRP-1 介導(dǎo)的復(fù)雜信號(hào)級(jí)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)引起的平衡效應(yīng)或受到不同微環(huán)境的影響。除了由LRP-1 調(diào)控的信號(hào)通路外，其他信號(hào)通路也能參與到血管生成中，例如，LRP-1 的NPxY 模體（與同β 1-整合素的相互作用有關(guān)）基因缺失突變后，小鼠的胚胎成纖維細(xì)胞或神經(jīng)元細(xì)胞顯示出了遷移能力的受損[30]。β1-整合素能通過(guò)調(diào)控VEGF信號(hào)傳導(dǎo)、粘著斑的組裝/分解以及細(xì)胞骨架重構(gòu)過(guò)程在血管生成中起重要作用[31]，這說(shuō)明LRP-1 也很有可能通過(guò)整合素信號(hào)傳導(dǎo)通路來(lái)調(diào)節(jié)血管生成。在血管出芽過(guò)程中，尖端與莖中大量?jī)?nèi)皮細(xì)胞的形成，尖端細(xì)胞的遷移和莖細(xì)胞增殖等關(guān)鍵過(guò)程正在逐漸被研究清楚[32]。確認(rèn)LRP-1 對(duì)這些過(guò)程是否有調(diào)控作用有很大的研究意義。內(nèi)皮細(xì)胞的代謝，尤其是BFKBP驅(qū)動(dòng)的糖酵解，在尖端細(xì)胞的增殖過(guò)程中起著關(guān)鍵的作用[33]。無(wú)論LRP-1這個(gè)脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)因子對(duì)血管生成、出芽過(guò)程及內(nèi)皮代謝的作用能否成為一個(gè)火熱的研究課題，確認(rèn)在不同血管生成模型及不同病理?xiàng)l件下各個(gè)信號(hào)通路的確切作用都是十分必要的。由于LRP-1 信號(hào)傳導(dǎo)的復(fù)雜性，需要對(duì)其分子生物學(xué)檢測(cè)和活體病生實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行細(xì)致的分析，而這些研究將為設(shè)計(jì)以LRP-1為基礎(chǔ)的血管生成相關(guān)疾病的治療方案提供有益的幫助。