生物醫(yī)藥創(chuàng)新前沿與我國生物醫(yī)藥的發(fā)展

陳凱先

生命科學(xué)的發(fā)展經(jīng)歷了三次革命。第一次是20世紀(jì)五六十年代，以核酸雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)作為標(biāo)志，推動(dòng)生命科學(xué)進(jìn)入了分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)時(shí)代。第二次是20世紀(jì)末和21世紀(jì)初，以基因組測(cè)序、基因組功能研究為標(biāo)志，使得生命科學(xué)進(jìn)入了基因組時(shí)代。當(dāng)前生命科學(xué)正在經(jīng)歷以學(xué)科匯聚為標(biāo)志的第三次革命，一些過去與生命科學(xué)關(guān)系不大的學(xué)科，如物理學(xué)、工程學(xué)、信息科學(xué)等，也在積極地匯聚到生命科學(xué)中來，共同推進(jìn)生命科學(xué)發(fā)展，并帶來一系列變化，對(duì)生物醫(yī)藥領(lǐng)域產(chǎn)生重大影響。

生物醫(yī)藥創(chuàng)新前沿

生物技術(shù)的發(fā)展對(duì)藥物研究產(chǎn)生了強(qiáng)大的推動(dòng)，出現(xiàn)了很多快速發(fā)展的研究方向和領(lǐng)域前沿。這里簡要介紹其中的一些方面。

個(gè)性化藥物和生物標(biāo)志物 長期以來，人們對(duì)藥物在人體內(nèi)產(chǎn)生的治療作用和可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)、毒性等的了解并不深入，往往是用“一把尺”衡量所有人，對(duì)于所有生一種病的患者不加區(qū)分地開同一種藥。實(shí)際上同一種藥物用于一種疾病的治療，不同患者的效果是不一樣的，據(jù)統(tǒng)計(jì)，抗腫瘤藥的平均有效率為25%，抗老年癡呆藥物平均有效率為30%，相當(dāng)大比例的病人沒有效果。因此就需要根據(jù)人的遺傳背景的差異來研發(fā)和使用不同的藥物，用于不同的人身上，這就是個(gè)性化藥物和精準(zhǔn)醫(yī)療，是生物醫(yī)藥發(fā)展的一個(gè)重要方向。當(dāng)前個(gè)性化藥物的研究和應(yīng)用發(fā)展非?？?，最熱門的領(lǐng)域是腫瘤藥物研究，其中非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、白血病是個(gè)性化醫(yī)藥研究最為活躍的領(lǐng)域。

那么如何判斷患有同一種疾病的患者有哪些不同的類型和特點(diǎn)呢？答案是可以用生物標(biāo)志物來加以判斷，如療效監(jiān)控標(biāo)志物、預(yù)測(cè)療效標(biāo)志物、臨床反應(yīng)標(biāo)志物等，通過標(biāo)志物檢測(cè)對(duì)疾病和患者進(jìn)行更加精細(xì)的分型。治療非小細(xì)胞肺癌的靶向藥物易瑞沙，就是根據(jù)生物標(biāo)志物對(duì)患者人群進(jìn)行分類，找出對(duì)該藥物最敏感適用人群的一個(gè)很好的范例。EGFR（表皮生長因子受體）突變是鑒別易瑞沙治療敏感適用人群的生物標(biāo)志物。臨床研究表明，對(duì)患者進(jìn)行EGFR基因突變的檢測(cè)，找出易瑞沙治療敏感的患者，就有可能把該藥物治療的有效率提高到70%~80%，使患者的生命延長30個(gè)月。這是個(gè)性化醫(yī)療的典型例子。近年來美國食品藥品管理局（FDA）在批準(zhǔn)很多新藥上市之際，往往也同時(shí)批準(zhǔn)與其相配套的生物標(biāo)志物，用來判斷患者是否適合用該藥物進(jìn)行治療。生物標(biāo)志物越來越受到關(guān)注，它在藥物研究、評(píng)價(jià)和使用中發(fā)揮著重要的指導(dǎo)作用。

基因編輯技術(shù) 人的遺傳密碼記錄在基因的DNA堿基序列上，如果能夠?qū)σ恍┘膊∠嚓P(guān)的異?；蜃鲆恍┬薷?，就像對(duì)一篇文章做修改加工一樣，如對(duì)基因進(jìn)行定點(diǎn)突變、敲入、多位點(diǎn)同時(shí)突變和小片段的刪除等，就可以預(yù)防和治療疾病。目前最重要的基因編輯技術(shù)是CRISPR-Cas9?；蚓庉嫾夹g(shù)與新藥的發(fā)現(xiàn)和研究有什么關(guān)系呢？至少有兩種重要的關(guān)系。一是可以幫助研究疾病的機(jī)理，要研究一種新藥，首先要對(duì)疾病的發(fā)生、發(fā)展機(jī)理有深入的了解，這就需要有疾病的動(dòng)物模型，利用這些模型來試驗(yàn)、判斷和評(píng)價(jià)藥物的效果。但現(xiàn)在很多動(dòng)物模型往往與人的疾病存在很大差別，并不能很好地反映人的疾病情況。如果能夠用基因編輯技術(shù)產(chǎn)生非常接近人疾病的動(dòng)物模型，這對(duì)藥學(xué)的發(fā)展可以起到非常重要的作用。二是可以幫助尋找新的藥物靶標(biāo)，新靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)往往是藥物研究的突破口，用基因編輯技術(shù)可以加快發(fā)現(xiàn)很多藥物作用的新靶標(biāo)。

CAR-T細(xì)胞治療技術(shù) 嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（CAR-T）近幾年發(fā)展很快，這是非常受關(guān)注的腫瘤治療的新進(jìn)展。免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展本應(yīng)能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)并加以遏制，但實(shí)際上腫瘤有很多辦法來逃避免疫系統(tǒng)對(duì)它的監(jiān)控。CAR-T就是把人類的T免疫細(xì)胞拿出來在體外進(jìn)行改造，在它的表面接上腫瘤抗原的受體，這樣等于給T細(xì)胞增加了對(duì)腫瘤識(shí)別敏感的導(dǎo)向裝置，把這種細(xì)胞在體外擴(kuò)增后再輸回人體，它就能對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生監(jiān)控和遏制作用。一大批醫(yī)藥公司正在進(jìn)入CAR-T治療領(lǐng)域，中國也在CAR-T領(lǐng)域開展了很多研究和臨床試驗(yàn)。2017年CAR-T研究取得重要進(jìn)展，諾華公司和Kite公司有兩個(gè)CAR-T產(chǎn)品得到批準(zhǔn)，這標(biāo)志著CAR-T取得了重要突破。

腫瘤免疫療法 近年來，在腫瘤研究領(lǐng)域，腫瘤免疫療法非常引人注目，2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)就是頒發(fā)給對(duì)該領(lǐng)域做出突出貢獻(xiàn)的科學(xué)家。這種療法通過PD-1、PD-L1抑制劑來調(diào)動(dòng)自身免疫系統(tǒng)功能，從而抗擊癌細(xì)胞。目前國際上已有一批產(chǎn)品研發(fā)成功，國內(nèi)在這方面也已取得可喜的成果和進(jìn)展。

此外，生物大數(shù)據(jù)、人工智能、合成生物學(xué)等領(lǐng)域也在不斷發(fā)展，催生了新的藥物研發(fā)策略和技術(shù)，例如基于大數(shù)據(jù)和人工智能的精準(zhǔn)藥物設(shè)計(jì)、靶向GPCR（G蛋白偶聯(lián)受體）、離子通道等膜蛋白的新藥發(fā)現(xiàn)技術(shù)、泛素介導(dǎo)的靶向蛋白降解技術(shù)（PROTAC）、DNA編碼集中庫的合成及篩選新技術(shù)等，呈現(xiàn)出快速變化的新面貌。

我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展態(tài)勢(shì)

2008年美國發(fā)生金融風(fēng)暴，后來又進(jìn)一步發(fā)展成為經(jīng)濟(jì)危機(jī)，全球很多產(chǎn)業(yè)受到拖累、陷入衰退，而生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)卻一枝獨(dú)秀，始終保持穩(wěn)定而持續(xù)的增長。全球的新藥研發(fā)投入不斷增加，雖然近年來增長速度有所下降，但仍保持較高水平。目前，新藥經(jīng)過三期臨床研究的平均成功率只有9.6%，即每10個(gè)藥物進(jìn)入臨床研究，其中只有一個(gè)藥可能獲得成功，顯示出新藥研究的高風(fēng)險(xiǎn)。

中國的新藥研究和產(chǎn)業(yè)發(fā)展態(tài)勢(shì)很好，2009年產(chǎn)值第一次突破1萬億，10年后今天，中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)突破3萬億，增長速度非?？臁Ｖ袊乃幬锓秩箢悾夯瘜W(xué)藥、生物技術(shù)藥和中成藥，化學(xué)藥大約占一半，中成藥約占30%多，生物技術(shù)藥占接近20%。國際生物技術(shù)藥發(fā)展很快，雖然目前總體占比還不是很高，但是在銷量最大的前10位藥物中占比非常大。

目前美國的人均用藥價(jià)值最高，中國與發(fā)達(dá)國家相比還有很大的差距，但是中國人口多，醫(yī)藥市場(chǎng)總體體量相當(dāng)大。今后隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人均用藥提升，中國的醫(yī)藥市場(chǎng)發(fā)展空間巨大。

我國新藥研發(fā)的進(jìn)展與成果

2008年起，我國實(shí)施了 “重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)（16個(gè)國家重大科技專項(xiàng)之一），針對(duì)10大類重要疾病的藥物研發(fā)，共立項(xiàng)課題（含子課題）3 000多項(xiàng)，從創(chuàng)新藥物的研究、大品種改造、平臺(tái)建設(shè)、孵化基地、關(guān)鍵技術(shù)5個(gè)方面進(jìn)行布局。至2018年底為止，“重大新藥創(chuàng)制”中央財(cái)政投入近200億，此外還有地方政府和企業(yè)的研發(fā)投入。實(shí)施以來效果顯著，已取得一批標(biāo)志性的成果。

重大品種研發(fā)成果顯著 1985年我國開始實(shí)施新的藥品注冊(cè)登記辦法，到2008年共23年間，中國批準(zhǔn)的一類新藥只有5個(gè)，藥物研發(fā)創(chuàng)新能力十分薄弱。重大專項(xiàng)實(shí)施以來，至2018年底，批準(zhǔn)的一類新藥（即具有新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)和自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)）達(dá)39個(gè)，數(shù)量是重大專項(xiàng)實(shí)施之前23年的7.8倍，其中23個(gè)化學(xué)藥，16個(gè)生物藥。研發(fā)的一類新藥中，治療非小細(xì)胞肺癌新藥?？颂婺崾俏覈邪l(fā)的第一個(gè)腫瘤靶向藥物，治療眼底黃斑變性的康柏西普是我國十多年來研發(fā)的第一個(gè)融合蛋白藥物，阿帕替尼是全球第一個(gè)在晚期胃癌被證實(shí)安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，貝那魯肽是全球第一個(gè)重組人胰高血糖素類多肽-1（GLP-1）新藥，等等。甘露寡糖二酸（GV-971）是近十多年來全球唯一一個(gè)在三期臨床試驗(yàn)中獲得成功的治療阿爾茨海默病的藥物，現(xiàn)正處于新藥審評(píng)的后期。此外，還改造了一批大品種，對(duì)整個(gè)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)和臨床用藥發(fā)揮了重要的支撐作用。

初步建成藥物創(chuàng)新體系 構(gòu)建集綜合性大平臺(tái)、企業(yè)研發(fā)平臺(tái)、單元性平臺(tái)、資源性平臺(tái)為一體的網(wǎng)格化創(chuàng)新體系，推動(dòng)了醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展。企業(yè)成為創(chuàng)新主體，研發(fā)投入持續(xù)增加，企業(yè)規(guī)模不斷壯大（百億以上的企業(yè)由2008年的兩家增長到20多家），融資能力增強(qiáng)，有效帶動(dòng)了區(qū)域經(jīng)濟(jì)的發(fā)展。

國際化程度不斷提高 國產(chǎn)藥品和疫苗獲得國際市場(chǎng)準(zhǔn)入，國際成果轉(zhuǎn)讓與合作更加廣泛，國產(chǎn)藥品國際臨床試驗(yàn)數(shù)量持續(xù)增加，技術(shù)平臺(tái)獲得國際認(rèn)證與國際接軌。中國已經(jīng)成為世界制造工廠，但唯一一個(gè)例外就是藥品，長期以來我國藥物只有原料藥出口到國外，現(xiàn)在一批中國制造的成品藥（制劑）、疫苗正在進(jìn)入發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家市場(chǎng)。我國生物醫(yī)藥企業(yè)的境外投資并購活動(dòng)也在不斷擴(kuò)大。

生物醫(yī)藥的新階段、新形勢(shì)與新機(jī)遇

新中國建立以來，我國走過了跟蹤仿制階段、模仿創(chuàng)新階段，當(dāng)前正處于走向原始創(chuàng)新的過渡階段。

20世紀(jì)50年代到90年代，我國主要依靠跟蹤仿制國外藥物來支撐產(chǎn)業(yè)發(fā)展和臨床醫(yī)療用藥。20世紀(jì)90年代開始，中國先后與美、歐、日簽訂了知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)協(xié)定，隨后又加入了WTO，藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)被納入到了知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的范圍，我國不能再仿制處于專利保護(hù)期內(nèi)的國外新藥。從那時(shí)起到現(xiàn)在20多年的時(shí)間，我國的新藥研究基本上走的是“me-too,me-better”的道路，就是根據(jù)國外已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的藥物靶點(diǎn)，研發(fā)具有新穎化學(xué)結(jié)構(gòu)和自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物。這個(gè)階段可以叫作模仿創(chuàng)新階段。我們當(dāng)前的目標(biāo)，就是要經(jīng)過不懈努力，逐步走向原始創(chuàng)新的新階段。

目前，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的市場(chǎng)規(guī)模已位于世界第二，僅次于美國。國際著名的麥肯錫咨詢公司的一個(gè)調(diào)查報(bào)告顯示，2016年國際上醫(yī)藥領(lǐng)域的第一梯隊(duì)是美國，占全世界新藥研發(fā)一半以上，第二梯隊(duì)是日本和英國、法國、德國、瑞士等西歐國家，第三梯隊(duì)包括中國、韓國、印度和以色列等國。經(jīng)過兩年的努力，到2018年中國的情況發(fā)生了明顯變化，中國對(duì)全世界藥物研發(fā)和上市新藥的貢獻(xiàn)率顯著增長，上市新藥和在研新藥在全球所占比重已進(jìn)入第二梯隊(duì)的行列。中國新藥研究在國際上的影響力不斷提升，我國新藥研究和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正在進(jìn)入創(chuàng)新跨越發(fā)展的新時(shí)期。

“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)的實(shí)施正在推動(dòng)我國生物醫(yī)藥的轉(zhuǎn)型，從仿制逐漸走向創(chuàng)制，從醫(yī)藥大國逐漸走向醫(yī)藥強(qiáng)國。新階段與新形勢(shì)對(duì)我國新藥研究和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展提出了新要求，加強(qiáng)原創(chuàng)新藥研究是我國新藥研究的新目標(biāo)和新要求。當(dāng)前新藥研發(fā)正迎來新的機(jī)遇，基礎(chǔ)研究突破不斷引領(lǐng)創(chuàng)新的前沿，社會(huì)需求推動(dòng)研發(fā)模式的轉(zhuǎn)變，學(xué)科交融促進(jìn)高新技術(shù)的變革，藥物研究正在進(jìn)入革命性變化的時(shí)代。

新階段我國生物醫(yī)藥發(fā)展的思考

習(xí)近平總書記號(hào)召我們“為建設(shè)世界科技強(qiáng)國而努力奮斗”，中國的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正在迎來新的發(fā)展機(jī)遇期。我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正在實(shí)施“三步走” 戰(zhàn)略：第一步是初步建立自主創(chuàng)新體系框架和雛形的“積累階段”；第二步是居國際新藥研發(fā)“第二方陣”領(lǐng)先地位的“崛起階段”；第三步是走向原始創(chuàng)新的“跨越階段”，到2035年，爭取進(jìn)入國際第一方陣，在國際先進(jìn)行列中有一席之地。這需要我們認(rèn)清形勢(shì)，主動(dòng)擔(dān)當(dāng)，做好創(chuàng)新跨越的排頭兵。當(dāng)下，特別要從以下幾個(gè)方面進(jìn)一步推動(dòng)我國生物醫(yī)藥的發(fā)展。

進(jìn)一步加強(qiáng)和完善我國藥物創(chuàng)新體系的前瞻布局 目前我們針對(duì)已知靶點(diǎn)、已知作用機(jī)制來發(fā)現(xiàn)、研制新藥的能力已經(jīng)顯著增強(qiáng)，但是怎么發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn)、發(fā)現(xiàn)新的作用機(jī)制的能力還十分薄弱，說明我們新藥研究的前瞻布局還要加強(qiáng)。我國新藥研發(fā)格局正在發(fā)生重大變化，企業(yè)創(chuàng)新能力增強(qiáng)，生物醫(yī)藥創(chuàng)新企業(yè)蓬勃發(fā)展。這就需要大學(xué)和研究機(jī)構(gòu)更加關(guān)注前沿研究，實(shí)現(xiàn)理念上的轉(zhuǎn)變：從出新藥到更注重出新策略、新概念、新技術(shù)、新方法，不斷開辟藥物研發(fā)新方向；從與企業(yè)在同一層次競爭到引領(lǐng)企業(yè)研發(fā)創(chuàng)新的方向，實(shí)現(xiàn)原始創(chuàng)新。

加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，重視原始創(chuàng)新 基礎(chǔ)研究薄弱，缺乏原始創(chuàng)新和核心技術(shù)，是我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展長期受制于人的根本原因。生命科學(xué)、生物技術(shù)前沿的基礎(chǔ)研究不僅是新藥發(fā)現(xiàn)的突破口，也不斷更新著藥物研發(fā)的理念。一個(gè)新的突破有可能會(huì)導(dǎo)致一系列新藥產(chǎn)生，還可能帶來新的理念、新的業(yè)態(tài)。北京大學(xué)藥學(xué)院的周德敏教授與張禮和院士將病毒基因組進(jìn)行改造，發(fā)現(xiàn)突變其一個(gè)三聯(lián)體，就可以使病毒從傳播疾病的病原體變成預(yù)防性的疫苗；如果突變更多的三聯(lián)體，就有可能變成治療性的藥物。這樣的理念非常新，可能開辟抗病毒藥物研究的新方向、新策略。新藥研發(fā)人員要密切關(guān)注基礎(chǔ)研究的新趨勢(shì)和新成果，主動(dòng)對(duì)接科技前沿新突破，才能掌握創(chuàng)新引領(lǐng)的主動(dòng)權(quán)，逐步從模仿創(chuàng)新轉(zhuǎn)變?yōu)樵紕?chuàng)新。

加強(qiáng)多學(xué)科多種方法交叉融合、綜合集成學(xué)科交叉融合、技術(shù)集成已經(jīng)成為當(dāng)代科技發(fā)展的強(qiáng)大推動(dòng)力。從科技發(fā)展進(jìn)步的歷史來看，新藥創(chuàng)制總是在第一時(shí)間吸收和應(yīng)用生命科學(xué)和其他科學(xué)的最新知識(shí)、方法和技術(shù)，多種學(xué)科的交叉和融合能有力促進(jìn)藥物研究新技術(shù)的變革。

重視天然藥物、糖類藥物與合成小分子的挖掘和研究 中國有幾千年利用天然藥物治療疾病的傳統(tǒng)，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，我們應(yīng)該利用這樣的優(yōu)勢(shì)加強(qiáng)天然藥物研究。我國生藥學(xué)先驅(qū)趙橘黃曾經(jīng)預(yù)言：《本草綱目》記載的藥物含有不知多少?zèng)]有發(fā)現(xiàn)的化學(xué)成分，一部《本草綱目》將會(huì)成為世界藥學(xué)者的實(shí)驗(yàn)場(chǎng)。青蒿素的發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了一類新型抗瘧藥誕生，用砒霜治療白血病在國際上產(chǎn)生了重大影響，美國和德國科技工作者發(fā)現(xiàn)中藥漢防己含的一種生物堿——漢防己堿可以治療埃博拉出血熱，這些都是非常典型的例子。說明中醫(yī)藥和天然產(chǎn)物是新藥研究的寶貴資源，充分發(fā)揮我國在這方面的特色和優(yōu)勢(shì)，有可能從中產(chǎn)生具有深遠(yuǎn)影響的新藥研究重大成果。