應(yīng)用影像學(xué)技術(shù)評(píng)價(jià)他汀穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈易損斑塊效果的研究進(jìn)展

張韞歡 賀玉曉 石向欣 田 鵬 張麗美 許金鵬 宋書江

作者單位：071000 河北大學(xué)醫(yī)學(xué)院

動(dòng)脈粥樣硬化是危及人類健康的病理狀態(tài)，因其肉眼不能看到，且早期沒有明顯臨床癥狀而不易被發(fā)現(xiàn)，但是在各種心血管危險(xiǎn)因素的作用下，一旦動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展為易損斑塊，斑塊破裂或出血，可能會(huì)造成局部動(dòng)脈狹窄，繼而出現(xiàn)缺血，甚至梗死，這種病理改變發(fā)生在冠狀動(dòng)脈，會(huì)導(dǎo)致急性心肌梗死；發(fā)生在腦血管，導(dǎo)致腦梗死[1]，即常見的危險(xiǎn)性極大的突發(fā)性心腦血管事件。他汀做為臨床常用的降脂藥物，其在抗炎、抗氧化、保護(hù)血管內(nèi)皮、穩(wěn)定斑塊及抗血小板活性等方面發(fā)揮重要作用，充分體現(xiàn)出其多效性。盡管通過血清學(xué)檢測如CRP、基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteins-9，MMP-9）等炎性指標(biāo)，容易觀察到動(dòng)脈粥樣硬化炎癥狀態(tài)的改變，但不能更客觀地觀察到動(dòng)脈粥樣硬化斑塊組織學(xué)成分及其變化。目前，有多種成像技術(shù)可以檢測出動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，盡管有各自的成像優(yōu)勢，但由于存在各種缺點(diǎn)及局限性，幾乎沒有一種可以在臨床中精準(zhǔn)地檢測易損斑塊。本綜述的目的是總結(jié)目前我國臨床研究較多的幾種可以檢測出冠狀動(dòng)脈易損斑塊的影像學(xué)技術(shù)，討論將其應(yīng)用于臨床實(shí)踐的可能性及價(jià)值。

1.動(dòng)脈粥樣硬化與易損斑塊

動(dòng)脈粥樣硬化的形成是多因素作用的結(jié)果，與高脂血癥、高血壓、糖尿病、吸煙、遺傳因素及代謝綜合征等有關(guān)[2]，但近年來，動(dòng)脈粥樣硬化呈現(xiàn)年輕化趨勢，如果不能阻止其進(jìn)展，將來會(huì)給家庭帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性彌漫性進(jìn)展性的炎癥過程。動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制不明，目前有多種學(xué)說，其基本病變是在各種因素刺激下，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，脂質(zhì)在動(dòng)脈內(nèi)膜不斷沉積，內(nèi)膜發(fā)生纖維化，逐漸形成粥樣斑塊，導(dǎo)致血管壁變硬、管腔狹窄，以及斑塊破裂及血栓形成，最后阻塞血管引起各個(gè)器官缺血性改變，出現(xiàn)各種急慢性疾病。在形成粥樣斑塊的過程中，容易出現(xiàn)不穩(wěn)定斑塊。1989年，Muller等[3]首次提出不穩(wěn)定斑塊（vulnerable plaque）的概念，之后不穩(wěn)定斑塊逐漸成為心血管領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。相對(duì)于穩(wěn)定斑塊，它是由巨大偏心脂質(zhì)核（＞40%斑塊體積）和薄層纖維帽（＜65μm）構(gòu)成斑塊主體，斑塊周圍還有大量炎癥細(xì)胞浸潤，在纖維帽下有大量壞死崩解產(chǎn)物、斑點(diǎn)狀鈣化、膽固醇結(jié)晶及新生血管[4]。易損斑塊是在內(nèi)在因素（炎癥反應(yīng)、氧化修飾、細(xì)胞凋亡或壞死、新生血管增多及血流動(dòng)力學(xué)及血管剪切力改變等）和外在因素（感染、吸煙、劇烈運(yùn)動(dòng)及情緒波動(dòng)等）的共同作用下逐步形成和發(fā)展的[5]。易損斑塊通常為破裂斑塊，根據(jù)動(dòng)脈粥樣硬化病變病理特征將破裂斑塊的前期病變定義為“薄帽粥樣斑塊（thin cap fibroatheroma，TCFA）”，是引發(fā)血栓形成的常見原因[6]。其實(shí)易損斑塊的表現(xiàn)形式多樣，除了斑塊破裂，還有斑塊侵蝕和鈣化結(jié)節(jié)。雖然2/3的急性事件是由TCFA破裂引起的，但其余的事件是由斑塊侵蝕引起的，極少數(shù)是由鈣化結(jié)節(jié)突出管腔所致[7]。與斑塊破裂相比，斑塊侵蝕通常表現(xiàn)出腔內(nèi)狹窄程度輕、少量鈣化、小范圍的新生血管和少量的炎癥細(xì)胞浸潤。這些特性使它們比TCFAs更難檢測，通常在影像學(xué)檢查中顯示陰性結(jié)果。有研究表明86%的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂發(fā)生于非血流限制性管腔狹窄的病變[8]，這也表明了冠心病的發(fā)生與斑塊大小無明顯關(guān)系，而是與斑塊的生物學(xué)特性密切相關(guān)，提示易損斑塊的重要性。

2.他汀與易損斑塊

他汀類藥物是一類羥甲戊二酰輔酶A還原酶（HMG CoA）抑制劑，通過抑制HMG CoA的還原，阻斷膽固醇酯的合成，是一類強(qiáng)效降膽固醇藥物。他汀在心腦血管領(lǐng)域享有至高的地位，早在20世紀(jì)70年代被研發(fā)用于降低LDL-C。在1994年，經(jīng)過大量隨機(jī)，安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，首次表明他汀可以減少心血管事件的發(fā)生。2005年，發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析顯示，他汀在降脂的過程中，每減少1.014 mmol/L的LDL-C，5年內(nèi)的心血管事件發(fā)生率就會(huì)減少約20%[9]。多項(xiàng)研究[10-11]表明，他汀類藥物的強(qiáng)化降脂方案可減小冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積，起到阻斷冠心病患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展的作用。其潛在效益可能與他汀的多效性作用有關(guān)，如改善內(nèi)皮功能、穩(wěn)定易損斑塊、降低巨噬細(xì)胞活性和抑制增殖平滑肌細(xì)胞，以及在動(dòng)物模型中已經(jīng)證明的抗炎作用。大量他汀的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，對(duì)于部分患者，應(yīng)用他汀進(jìn)行一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防，能降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管?。╝rteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）事件。在英國，高強(qiáng)度阿托伐他汀的強(qiáng)化治療在二次預(yù)防冠心?。╟oronary artery heart disease，CHD）中被證明是有效的[12]，但過于強(qiáng)調(diào)大量他汀強(qiáng)化降脂，會(huì)起到適得其反的效果。在部分研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血LDL-C水平下降至1.95 mmol/L或者超過50%時(shí)，冠狀動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣斑塊體積百分比變化的數(shù)值不再變小反而變大[13]，提示存在阻斷冠狀動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展的切點(diǎn)。近年來，有研究顯示吡格列酮可以通過發(fā)揮抗炎作用起到減小斑塊面積，穩(wěn)定易損斑塊，降低斑塊破裂率的效果[14]，這意味著非他汀類藥物在治療動(dòng)脈粥樣硬化領(lǐng)域有了新的突破。

3.冠狀動(dòng)脈易損斑塊的檢測方法及他汀治療效果評(píng)價(jià)的方法

目前有多種可以檢測出冠狀動(dòng)脈易損斑塊的影像學(xué)方法，利用影像技術(shù)對(duì)易損斑塊早期進(jìn)行預(yù)防性治療，并定期評(píng)估治療效果，及時(shí)調(diào)整用藥方案，會(huì)有助于避免遠(yuǎn)期急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的發(fā)生，降低AMI和心臟猝死的發(fā)生率，阻止甚至逆轉(zhuǎn)冠心病的發(fā)展。目前臨床常用于診斷冠心病的影像學(xué)檢測手段是冠狀動(dòng)脈造影（CAG）以及計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影術(shù)（CTA），但僅局限于觀察病變血管的狹窄程度及狹窄引起的血流動(dòng)力學(xué)改變，而不能檢測出斑塊的性質(zhì)及組織學(xué)成分[15]，因此用于冠心病的危險(xiǎn)分層缺乏準(zhǔn)確性。近年來，隨著冠心病的患病率及死亡率逐步上升，人們對(duì)易損斑塊的研究不斷深入，積極尋找出可以準(zhǔn)確檢測出易損斑塊的影像學(xué)方法是研究熱點(diǎn)。目前可以檢測出易損斑塊的方法主要分為有創(chuàng)性和無創(chuàng)性。

（1）血管內(nèi)超聲（intravenous ultrasound，IVUS）是第一個(gè)用于評(píng)估冠狀動(dòng)脈斑塊形態(tài)學(xué)特征的技術(shù)，它在評(píng)估易損斑塊的危險(xiǎn)分層及治療效果方面有突出的價(jià)值。IVUS具有良好的血管穿透性，可以定位于被覆于血管壁表面的斑塊，識(shí)別斑塊組織成分，如脂質(zhì)、纖維及點(diǎn)狀鈣化等，其敏感性可達(dá)80%～90%。有研究表明IVUS可以評(píng)估冠狀動(dòng)脈臨界病變，且優(yōu)于冠狀動(dòng)脈造影，兩者結(jié)合能夠?qū)颊吖跔顒?dòng)脈臨界病變進(jìn)行危險(xiǎn)分層，減小臨床不良事件的發(fā)生[16]。當(dāng)對(duì)同一患者連續(xù)使用IVUS時(shí)，可以顯示出在他汀治療下斑塊破裂的愈合情況[17]。多項(xiàng)大型研究通過IVUS對(duì)比分析常規(guī)劑量與高劑量他汀對(duì)易損斑塊的影響，證實(shí)強(qiáng)化他汀治療可以減小斑塊體積，阻止動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展[18-19]。但目前應(yīng)用IVUS評(píng)估TCFA的脂質(zhì)池大小及纖維帽厚度是有限的[20]。為了彌補(bǔ)在IVUS的空間分辨率不足等方面的缺點(diǎn)，在此基礎(chǔ)上研究出虛擬組織血管內(nèi)超聲（virtual histology intravascular ultrasound，VH-IVUS），它可以模擬斑塊的組織學(xué)成分，用不同的顏色對(duì)不同的斑塊成分進(jìn)行染色處理并且定量分析，其精確性可達(dá)79.7%～92.8%[21]。隨著對(duì)IVUS的更新改進(jìn)，其在未來評(píng)估易損斑塊危險(xiǎn)分層及他汀治療效果有很大的潛力。

（2）光學(xué)相干斷層成像（optical CT，OCT）是一種高分辨率斷面成像模式，使用紅外光波對(duì)冠狀動(dòng)脈壁組織結(jié)構(gòu)進(jìn)行成像[22]，它的空間分辨率高于IVUS，而且特異性和敏感度均高于IVUS，在評(píng)估纖維厚度及脂質(zhì)核大小方面有顯著優(yōu)勢。有研究者應(yīng)用OCT檢查對(duì)接受他汀類藥物治療的急性心肌梗死患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)所有患者的纖維帽厚度在治療一段時(shí)間后均較前顯著改善（P＜0.01）[23]。Ye等[24]用OCT觀察不同劑量阿托伐他汀對(duì)冠狀動(dòng)脈易損斑塊的療效，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物顯著增加TCFA纖維帽厚度，降低脂質(zhì)核心大小，且OCT檢查能準(zhǔn)確反映血LDL-C和CRP水平。但OCT成像的一個(gè)重要缺點(diǎn)是血管組織穿透能力有限，盡管部分研究中已經(jīng)證實(shí)了OCT對(duì)易損斑塊成像的可行性及用于評(píng)價(jià)他汀療效，但仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證其在臨床中的安全性和臨床意義。

（3）多排螺旋CT（multisliecs helieal CT，MSCT）是臨床中常用無創(chuàng)性檢測有心絞痛癥狀的患者及中低危CAD患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度的一線診斷方法，并且近年來發(fā)現(xiàn)，它除了可以觀察動(dòng)脈管腔狹窄程度，還可以根據(jù)斑塊的性質(zhì)及特征來識(shí)別易損斑塊，為強(qiáng)化醫(yī)學(xué)治療提供指導(dǎo)。最近一項(xiàng)大型研究[25]結(jié)果表明，他汀類藥物與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積進(jìn)展減慢、斑塊鈣化增加和高風(fēng)險(xiǎn)斑塊特征減少有關(guān)，并且他汀類藥物不影響冠狀動(dòng)脈病變狹窄嚴(yán)重程度百分比的進(jìn)展，但會(huì)誘導(dǎo)表型斑塊轉(zhuǎn)化。盡管對(duì)心絞痛患者的標(biāo)準(zhǔn)治療中，多排螺旋CT確實(shí)增加了顯著的診斷效益，并可能導(dǎo)致治療方案上的改變，從而提高患者的長期生存率。但目前其評(píng)估易損斑塊的準(zhǔn)確性、敏感性有限且低于有創(chuàng)性檢查。隨著技術(shù)的進(jìn)步，多排螺旋CT的空間分辨率、時(shí)間分辨率、對(duì)比度分辨率不斷提高，會(huì)更有利于對(duì)易損斑塊的診斷及治療評(píng)估。

（4）高分辨磁共振成像（high resolution magnetic resonance imaging，HR-MRI）的原理是利用高分辨率黑血自旋回波和基于快速自旋回波（fast spin echo，F(xiàn)SE）的MR序列進(jìn)行多對(duì)比成像[26]。MRI通過在不同序列（T1WI、T2WI、PDWI、3D-TOF）對(duì)血管壁清晰成像，可以用于區(qū)分斑塊內(nèi)纖維細(xì)胞、富脂和鈣化、出血區(qū)域，且斑塊內(nèi)結(jié)構(gòu)和成分與病理組織有高度一致性，在臨床應(yīng)用中有一定的價(jià)值。目前無創(chuàng)性MRI頸動(dòng)脈脈斑塊成像技術(shù)較為成熟，在觀察頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)容物、血管重構(gòu)及血流動(dòng)力學(xué)等方面有突出的優(yōu)勢，且其敏感性和特異性較高。有部分研究[27]證實(shí)，在MRI觀察下通過他汀類藥物調(diào)脂治療可以減輕斑塊負(fù)荷，增加斑塊的穩(wěn)定性，縮小脂核容積。目前MRI在冠狀動(dòng)脈方面僅局限于用于體外和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究，而人在體研究較為少見。最近AQUAMARINE研究[28]嘗試用非對(duì)比性T1加權(quán)磁共振成像技術(shù)通過斑塊-心肌信號(hào)強(qiáng)度比（PMR）定量評(píng)估高強(qiáng)度斑塊（可能代表不穩(wěn)定性斑塊），發(fā)現(xiàn)他汀類藥物治療可顯著降低高強(qiáng)度斑塊的PMR，表明其可以成為一種可重復(fù)定量評(píng)估斑塊組成的有用技術(shù)，提示將來MRI應(yīng)用于冠心病診斷有廣泛前景。與其他技術(shù)相比，MRI有幾個(gè)明顯的優(yōu)勢，包括無放射性、無腎毒性、高空間分辨率和高軟組織分辨率。然而，血管內(nèi)磁共振成像對(duì)易損斑塊的無創(chuàng)檢測還面臨著呼吸運(yùn)動(dòng)偽影、成像速度較慢等諸多障礙，仍需不斷地改進(jìn)。

（5）正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission CT，PET）是近10年來分子核醫(yī)學(xué)迅速發(fā)展的代表性技術(shù)。PET可以反映細(xì)胞的代謝和功能從而對(duì)斑塊定性、定量。PET與示蹤劑結(jié)合成像是近年來研究趨勢。國內(nèi)研究以兔為研究對(duì)象，制備主動(dòng)脈粥樣硬化模型，發(fā)現(xiàn)易損斑塊的SUVmean值高于穩(wěn)定斑塊，表明18F-FDG PET可以成為監(jiān)測動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展和檢測易損斑塊的成像方法[29]。國外Tahara等[30]的實(shí)驗(yàn)中顯示，他汀減少了斑塊18F-FDG的吸收，證明PET具有評(píng)價(jià)他汀療效的潛力。最近在國外的一項(xiàng)前瞻性多中心研究[31]中，用18F-FDG-PET/CT觀察到他汀類藥物在顯示高危形態(tài)的非阻塞性冠狀動(dòng)脈斑塊內(nèi)的抗炎作用要大得多，表明他汀類藥物可能通過另外機(jī)制不成比例地對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化疾病進(jìn)展期患者有利。目前血管PET顯像可以幫助我們進(jìn)一步了解斑塊生物學(xué)的各個(gè)方面，目前的證據(jù)支持PET將來可作為量化心血管風(fēng)險(xiǎn)的一種新興臨床工具，以區(qū)分高風(fēng)險(xiǎn)斑塊以及指導(dǎo)和監(jiān)測抗動(dòng)脈粥樣硬化治療的反應(yīng)。

4.挑戰(zhàn)與展望

在過去的幾十年中，我們已經(jīng)在動(dòng)脈粥樣硬化生物學(xué)的認(rèn)識(shí)方面取得了顯著的進(jìn)展，尤其是對(duì)容易引發(fā)急性栓塞事件的易損斑塊的認(rèn)識(shí)，為了確定易損斑塊的具體特征，我們還研究了多種不同的新成像方式。有創(chuàng)性檢查雖然更能精確地檢測出易損斑塊，但目前只適用于有明確臨床癥狀而需要行血管造影的患者，而不適用于無臨床癥狀的高危因素患者，且如果用于長期評(píng)價(jià)治療效果，會(huì)給患者帶來痛苦，依從性下降。目前無創(chuàng)檢查也能檢測出易損斑塊，并進(jìn)行危險(xiǎn)分層，體現(xiàn)出其可重復(fù)性的優(yōu)勢。然而，這些技術(shù)大多仍在不斷完善，還需要大量的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證，所以未來還需要進(jìn)一步的研究來提高這些方法的敏感性和特異性，以便更準(zhǔn)確地預(yù)測高風(fēng)險(xiǎn)斑塊背景下的不良事件。