心房顫動(dòng)心房纖維化相關(guān)生物標(biāo)志物研究進(jìn)展

隗 祎 任學(xué)軍

作者單位：100029 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院-北京市心肺血管疾病研究所心內(nèi)科3A病房

心房顫動(dòng)是目前臨床最常見的心律失常疾病之一，其增加中老年血栓栓塞、心力衰竭發(fā)病及死亡率[1]，近年廣泛受到關(guān)注。現(xiàn)有研究證實(shí)心房纖維化參與心房電機(jī)械重構(gòu)，在心房顫動(dòng)的發(fā)生發(fā)展中起到至關(guān)重要的作用[2-3]；應(yīng)用MRI技術(shù)定量評(píng)估心房顫動(dòng)心房纖維化程度高者，其心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)率上升[4]。因此，心房纖維化程度是評(píng)估心房顫動(dòng)發(fā)展的重要指標(biāo)，篩選心房顫動(dòng)心房纖維化特異性生物標(biāo)志物，指導(dǎo)判斷患者預(yù)后成為亟待解決的臨床問題。

近年心房纖維化生物標(biāo)志物檢測成為研究熱點(diǎn)，其對(duì)心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測、揭示心房顫動(dòng)的發(fā)生發(fā)展機(jī)制等具有指導(dǎo)價(jià)值，筆者對(duì)此做綜述加以總結(jié)。

1.轉(zhuǎn)錄生長因子（transforming growth factor-β1，TGF-β1）

心臟纖維化形成的關(guān)鍵事件，成纖維細(xì)胞向其激活表型成肌纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，由多種細(xì)胞因子、生長因子共同促進(jìn)，其中重要的細(xì)胞因子有TGF-β1[5-6]。TGF-β1廣泛存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞表型中，其依賴TGF-β1/Smad2信號(hào)通路，參與炎癥反應(yīng)、細(xì)胞外基質(zhì)沉積、細(xì)胞增殖分化等。TGF-β1過表達(dá)的轉(zhuǎn)基因鼠心肌明顯肥厚伴間質(zhì)纖維化[7]；并且心房肌敏感性高于心室肌[8]，心房肌纖維化進(jìn)程可被TGF-β1-受體1激酶抑制[9]，進(jìn)一步證實(shí)TGF-β1在心房肌中致纖維化作用。TGF-β1/Smad2信號(hào)通路與心房顫動(dòng)發(fā)生、發(fā)展、治療及預(yù)后密切相關(guān)。心房纖維化在電壓標(biāo)測中表現(xiàn)為左心房低電壓區(qū)，Kim等[10]研究證實(shí)血清TGF-β1水平與左心房低電壓程度和左心房容積改變呈正相關(guān)。Gramley等[11]證實(shí)，TGF-β1 mRNA、蛋白、受體表達(dá)水平與心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)，但血清TGF-β1隨時(shí)間延長先增后減，提示TGF-β1介導(dǎo)信號(hào)通路進(jìn)程具有雙面效應(yīng)；無獨(dú)有偶，Kornej等[12]發(fā)現(xiàn)相比持續(xù)性心房顫動(dòng)，陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者血清TGF-β1表達(dá)水平更高，具體原因尚不清楚。

在射頻消融術(shù)后預(yù)測方面，Kishima等[13]研究中，持續(xù)性心房顫動(dòng)患者血清TGF-β1水平越低，術(shù)后復(fù)發(fā)率降低；Tian等[14]研究中，陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者血清TGF-β1水平越高，術(shù)后復(fù)發(fā)率越低；Kornej等[12]研究認(rèn)為血清TGF-β1水平不能有效預(yù)測術(shù)后成功率。目前血清TGF-β1水平預(yù)測心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后成功率的價(jià)值尚存爭議，仍需大樣本量臨床研究提供證據(jù)支持。

2.血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）

Ang II是廣泛研究的纖維化前體分子，通過激活磷酸酶C、D和Rho激酶發(fā)揮作用，其下游因子TGF-β1、血小板分化生長因子（platelet differentiation growth factor，PDGF）、結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）等不同程度參與心肌纖維化[15]。Ang II下游通路較多，主要通路如下：①通過轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白1（AP-1）激活的Smad通路增加TGF-β1表達(dá)，參與心肌纖維化[16]；②通過TGF-β1-Smad介導(dǎo)激活A(yù)ng II受體1型受體（AT1Rs）和裂原活化激活蛋白（MAPKs）介導(dǎo)纖維化[17]。

Ang II通過AT1R、AT2R受體激活通路介導(dǎo)心肌纖維化，參與心房顫動(dòng)發(fā)生發(fā)展。Nakashima等[18]和He等[19]證實(shí)，AT1R受體拮抗劑可劑量依賴型降低心房顫動(dòng)心房纖維化的進(jìn)展。血清Ang II水平預(yù)測心房顫動(dòng)發(fā)生方面，Zhang等[20]研究發(fā)現(xiàn)，風(fēng)濕性心臟病心房顫動(dòng)人群的心房纖維化程度及血清Ang II水平顯著升高；血清Ang II水平預(yù)測心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后成功率方面尚缺乏臨床證據(jù)。

3.結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）

CTGF結(jié)締組織生長因子，纖維化前體因子，是CNN家族中即刻早期基因的一員，參與成纖維細(xì)胞增生、細(xì)胞外基質(zhì)合成等[21]。早在2004年，Kim等[22]證實(shí)心房顫動(dòng)動(dòng)物模型心房組織中TGF-β1及CTGF表達(dá)增加，提示CTGF上調(diào)可介導(dǎo)心房纖維化；Kiryu等[23]印證了CTGF及其相關(guān)基因在犬模型的致心房纖維化作用，CTGF上調(diào)可能與AngⅡ通路有關(guān)。在心房顫動(dòng)人群中，Ko等[21]及Li等[24]研究顯示CTGF表達(dá)水平增加，證實(shí)了CTGF在心房顫動(dòng)人群中的致纖維化作用。

在預(yù)測心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后成功率方面，Song等[25]在大樣本研究中發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)血清CGTF水平是預(yù)測持續(xù)性心房顫動(dòng)術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血清CTGF水平與術(shù)后復(fù)發(fā)呈正相關(guān)；對(duì)于陣發(fā)性心房顫動(dòng)人群未見上述關(guān)鍵。目前相關(guān)證據(jù)不足，不能提供充分證據(jù)支持，有待進(jìn)一步研究。

4.半乳糖凝集素-3（Galectin-3，Gal-3）

Gal-3，炎性因子，是β半乳糖苷凝集素家族成員，其通過TGF-β1—α平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）—膠原蛋白Ⅰ型通路激活成纖維細(xì)胞，參與心肌纖維化[26-27]。近年研究發(fā)現(xiàn)Gal-3與心房顫動(dòng)發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，逐步成為研究熱點(diǎn)。

在心房顫動(dòng)發(fā)生發(fā)展方面，Wang等[26]證實(shí)Gal-3在心房顫動(dòng)人群心房肌組織及血清的表達(dá)均升高；Gurses等[28]證實(shí)心房顫動(dòng)人群血清Gal-3表達(dá)水平升高，相比陣發(fā)性心房顫動(dòng)，持續(xù)性心房顫動(dòng)組表達(dá)更顯著，并且血清Gal-3水平（OR=87.53，95%CI=6.06～1 265.03，P＜0.001）和左心房容積指數(shù)（OR=1.38，95%CI=1.19～1.60，P＜0.001）是心房顫動(dòng)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；Shen等[27]證實(shí)瓣膜性心房顫動(dòng)患者血清Gal-3表達(dá)水平亦升高；Nicolas等[29]驗(yàn)證了Gal-3表達(dá)水平在持續(xù)性心房顫動(dòng)患者中顯著高于陣發(fā)性心房顫動(dòng)[（16.2±5.8）vs.（13.1±4.8）μg/L，P=0.0003]，而心房顫動(dòng)持續(xù)類型、女性和LVEF＜45%是危險(xiǎn)因素。

在預(yù)測射頻消融術(shù)后成功率方面，Wu等[30]證實(shí)，血清Gal-3水平是預(yù)測非結(jié)構(gòu)性心臟病持續(xù)性心房顫動(dòng)人群術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=1.28，P=0.006）；Takemoto等[31]、Nicolas等[32]研究證實(shí)血清Gal-3水平和左心房內(nèi)徑是預(yù)測心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，印證了上述觀點(diǎn)?；诂F(xiàn)有研究，血清Gal-3水平高的心房顫動(dòng)患者在接受射頻消融術(shù)時(shí)可能需要除肺靜脈隔離外更多的介入治療手段[33]。

血清Gal-3水平在心房顫動(dòng)臨床預(yù)后方面有一定預(yù)測價(jià)值，尚需大樣本臨床研究為臨床危險(xiǎn)分層和治療個(gè)體化提供理論支持。

5.Ⅰ型膠原前體羧基末端肽（C-terminal propeptide of collagen type-I，CICP）及Ⅰ型膠原羧基末端肽（C-telopeptide of type I collagen，ICTP）

Ⅰ型膠原是心肌成纖維細(xì)胞合成的主要膠原，CICP和ICTP為Ⅰ型膠原合成代謝產(chǎn)物[34]，其血清水平一定程度上反應(yīng)了心肌纖維化的程度。Kallergis等[35]小樣本研究證實(shí)血清CICP、ICTP表達(dá)水平在心房顫動(dòng)人群中升高，提出Ⅰ型膠原在細(xì)胞外基質(zhì)中合成降解的程度可能與心房顫動(dòng)負(fù)荷存在相關(guān)性；Swartz等[36]證實(shí)血清CICP水平是預(yù)測心房顫動(dòng)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；Begg等[37]亦證實(shí)了血清ICTP水平在心房顫動(dòng)人群的高表達(dá)，其與LVEF呈負(fù)相關(guān)；但I(xiàn)CTP不能預(yù)測心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)情況（ROC曲線下面積0.375）[38]。

6.Ⅲ型膠原前體氨基末端肽（the amino terminal peptide from pro-collagenⅢ，PⅢNP）

PⅢNP是Ⅲ型膠原合成代謝產(chǎn)物[34]。Rosenberg等[39]在大樣本隊(duì)列研究中揭示了血清PⅢNP水平與心房顫動(dòng)發(fā)生的非線性相關(guān)性；Sonmez等[40]證實(shí)心房顫動(dòng)人群血清PⅢNP高水平表達(dá)，且與左心房體積正相關(guān)；Swartz等[36]證實(shí)在外科術(shù)后心房顫動(dòng)人群中，血清PⅢNP水平與左心房纖維化存在線性關(guān)系。上述研究為PⅢNP參與心房肌纖維化提供了臨床依據(jù)。

在預(yù)后方面，Begg等[38]證實(shí)血清PⅢNP水平與心房顫動(dòng)發(fā)病時(shí)間呈正相關(guān)；Kawamura等[41]證實(shí)血清PⅢNP水平是預(yù)測心房顫動(dòng)復(fù)律后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；血清PⅢNP水平在預(yù)測心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后成功率方面尚缺乏臨床數(shù)據(jù)支持。

7.成纖維細(xì)胞生長因子-23（fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GP-23）

FGP-23是骨細(xì)胞分化的內(nèi)分泌激素，最初被發(fā)現(xiàn)在腎臟中發(fā)揮調(diào)節(jié)磷酸鹽代謝的作用，近年研究發(fā)現(xiàn)了FGP-23在心血管疾病方面的價(jià)值。FGP-23可介導(dǎo)心室肥厚，導(dǎo)致左心室舒張功能障礙及左心室充盈壓增加，繼發(fā)左心房擴(kuò)大和內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致心肌纖維化形成，參與心房顫動(dòng)的發(fā)生發(fā)展[42]。

Mathew等[43]證實(shí)，血清FGP-23水平增加2倍可使心房顫動(dòng)發(fā)病率增加30%；Mehta等[44]證實(shí)在中重度慢性腎臟病人群中，血清FGP-23水平是預(yù)測心房顫動(dòng)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素；Miyamura等[45]證實(shí)在日本慢性腎臟病人群中，血清FGP-23水平預(yù)測心房顫動(dòng)發(fā)生率的趨勢(shì)呈“U”型曲線，即FGP-23水平在第1、4四分位數(shù)間距時(shí)心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)比增加，機(jī)制尚不明確。現(xiàn)有研究大多基于慢性腎臟病基礎(chǔ)上，血清FGP-23水平與孤立性心房顫動(dòng)的關(guān)系尚缺乏臨床證據(jù)。

在預(yù)后方面，Begg等[38]認(rèn)為FGP-23不能預(yù)測心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)情況。該領(lǐng)域臨床證據(jù)不足，尚無一致結(jié)論。

8.基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteins，MMPs）

MMPs是細(xì)胞外基質(zhì)轉(zhuǎn)化的重要物質(zhì)。Kornej等[46]研究表明，血清高水平MMP-2是心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；該結(jié)論被Okuruma等[47]研究加以驗(yàn)證。在心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測方面，Wu等[48]證實(shí)，復(fù)發(fā)組基線血清MMP-9水平高于未復(fù)發(fā)組。

9.結(jié)語

心房纖維化導(dǎo)致的左心房電、結(jié)構(gòu)重構(gòu)與心房顫動(dòng)的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，心房纖維化程度可預(yù)測心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)。生物標(biāo)志物具有標(biāo)本易獲得、檢驗(yàn)方便快捷、可操作性強(qiáng)等諸多優(yōu)點(diǎn)被廣泛臨床應(yīng)用。近年來心房纖維化生物標(biāo)志物檢測逐漸成為研究熱點(diǎn)，臨床工作者期望其能預(yù)測心房顫動(dòng)發(fā)生發(fā)展、指導(dǎo)臨床預(yù)后，為臨床危險(xiǎn)分層和治療方案提供指導(dǎo)建議，從而實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)向臨床醫(yī)學(xué)的轉(zhuǎn)化。

本文主要概括了研究較為廣泛的心房顫動(dòng)心房纖維化相關(guān)生物標(biāo)志物，部分可有效預(yù)測心房顫動(dòng)的發(fā)生和預(yù)后，對(duì)心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)分層、早期干預(yù)治療有指導(dǎo)意義。以現(xiàn)有研究為基點(diǎn)，探索心房顫動(dòng)的發(fā)生機(jī)制及新的治療方法，切實(shí)可行的幫助心房顫動(dòng)患者是未來的研究方向。