造影增強(qiáng)超聲內(nèi)鏡在消化道腫瘤的研究進(jìn)展

張智漂，許岸高，李丙生

造影增強(qiáng)超聲內(nèi)鏡(contrast-enhanced endoscopic ultrasonography, CE-EUS)是一項(xiàng)結(jié)合超聲內(nèi)鏡和超聲造影劑的臨床新技術(shù)，主要通過靜脈注射微泡態(tài)造影劑，提高對感興趣區(qū)病灶血管信號的顯示能力。諧波造影增強(qiáng)超聲內(nèi)鏡(contrast-enhanced harmonic endoscopic ultrasonography, CH-EUS)是先靜脈注射二代造影劑，通過選擇性諧波檢測元件檢測造影劑的非線性信號，同時(shí)刪除或分離組織產(chǎn)生的線性信號，從而增強(qiáng)微泡態(tài)造影劑的顯像能力。CH-EUS克服了傳統(tǒng)的彩色多普勒和能量多普勒的“開花” 現(xiàn)象，并且可以檢測到微血管內(nèi)低流速的血流信號，對病灶血供信號的觀察更有優(yōu)勢[1-3]。本文就其在診斷胰腺、胃、膽囊等消化系統(tǒng)腫瘤的應(yīng)用作一綜述。

1 胰腺疾病

1.1 對胰腺占位病變的鑒別診斷

胰腺癌是一種惡性程度極高的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，我國每年發(fā)病率逐年上升，5年生存率低于5%。早期胰腺癌大多缺乏臨床表現(xiàn)，大多數(shù)患者被發(fā)現(xiàn)時(shí)已是胰腺癌晚期，所以臨床上低于20%的胰腺癌患者有條件行根治性切除手術(shù)。此時(shí)患者的5年生存率可上升至25%[4]。目前EUS是鑒別胰腺疾病的常用方法，但由于其缺乏觀察腫塊內(nèi)部血流信號情況的能力，且大多數(shù)胰腺疾病鏡下表現(xiàn)為低回聲灶，缺乏特點(diǎn)，傳統(tǒng)EUS鑒別胰腺癌與非惡性胰腺腫塊的能力有限[5-6]。

諸琦等[7]采用CE-EUS觀察不同胰腺組織，結(jié)果發(fā)現(xiàn)正常胰腺組織呈均勻點(diǎn)狀或棒狀增強(qiáng)信號，慢性胰腺炎呈不均勻棒狀或斑塊狀增強(qiáng)信號，胰腺癌呈不均勻少量點(diǎn)狀或棒狀增強(qiáng)且部分腫塊周邊可見局部增強(qiáng)的血流信號。Leem等[6]回顧性分析了471例胰腺腫物患者資料，根據(jù)腫塊的增強(qiáng)強(qiáng)度及均質(zhì)性質(zhì)，CH-EUS鑒別胰腺癌和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的敏感度分別為82.0%、81.1%，特異度為87.9%和90.9%，且AUC較傳統(tǒng)的EUS明顯升高。Uekitani等[8]分別在早、晚兩個(gè)時(shí)相評估胰腺實(shí)性占位，表示對于胰膽管癌的診斷CH-EUS晚期相評估診斷價(jià)值優(yōu)于早期相。另外一項(xiàng)包含1 668例患者的Meta分析[2]顯示CE-EUS區(qū)分胰腺癌和炎性腫塊的敏感度、特異度分別為93%、88%，表明CE-EUS具有良好的鑒別胰腺癌的作用。

超聲造影圖像的診斷多為定性判斷，主觀因素較多，檢查的準(zhǔn)確率受操作者經(jīng)驗(yàn)影響大。近年來國內(nèi)外開始應(yīng)用造影分析軟件，定量分析增強(qiáng)參數(shù)，擬求獲得客觀數(shù)據(jù)的支持。Seicean 等[9]定量對比分析胰腺癌與腫塊型慢性胰腺炎兩者的對比吸收指數(shù)，發(fā)現(xiàn)前者明顯低于后者，cut-off值設(shè)定為0.17時(shí)敏感度、特異度為80%、91.7%。諸琦等[10]通過分析系統(tǒng)定量計(jì)算，獲取峰值強(qiáng)度(PI)、AT、達(dá)峰時(shí)間(TTP)等參數(shù)，該研究結(jié)果顯示胰腺癌與正常胰腺組織及神經(jīng)內(nèi)分泌瘤間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，前兩者間的最佳診斷臨界值為0.505，敏感度、特異度分別為100%、84.2%。 Shunsuke等[11]回顧性分析76例胰腺腫瘤患者資料，參與評估的參數(shù)包括基線強(qiáng)度、PI、TTP、強(qiáng)度增益、60秒內(nèi)強(qiáng)度值(I60)和下降率等指標(biāo)，研究顯示胰腺癌患者的PI、I60、TTP以及下降率與其他組患者具有8統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，且結(jié)果顯示I60診斷意義最大，敏感度為92.7%，特異度為68.6%，AUC為0.845。Saftoiu A等[12]針對胰腺癌和慢性胰腺炎的鑒別診斷，構(gòu)建神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)數(shù)字模型分析TIC數(shù)據(jù)，納入的參數(shù)包括有PI、TTP、流入相曲線下面積(wash-in area)、流入相比率(wash-in rate)、流入相灌注指數(shù)(wash-in perfusion index)、上升時(shí)間、平均通過時(shí)間等，結(jié)果顯示敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為94.64%、94.44%、97.24%及89.47%。定量分析目標(biāo)腫物，優(yōu)點(diǎn)在于較少依賴于操作者經(jīng)驗(yàn)，值得臨床推廣。但目前各研究中心所納入?yún)?shù)尚未統(tǒng)一，準(zhǔn)確率差異較大，需要大規(guī)模的前瞻性研究驗(yàn)證其可靠性，去尋找更多可靠的量化指標(biāo)。

超聲內(nèi)鏡細(xì)針穿刺術(shù)(EUS-fine needle aspiration, EUS-FNA)現(xiàn)已逐漸成為明確胰腺病變診斷的重要檢查手段，但因病灶中存在纖維增生及腫瘤壞死區(qū)域而影響標(biāo)本質(zhì)量，結(jié)果容易出現(xiàn)假陰性。在CH-EUS圖像中胰腺癌癌灶常表現(xiàn)為不均勻低增生表現(xiàn)，圖像中不增強(qiáng)部分反映了纖維增生及壞死區(qū)域[13]。Kamata等[15]研究表示在CH-EUS圖像中，無血管區(qū)域相對比非無血管區(qū)域FNA診斷胰腺癌的敏感度較差，敏感性分別為72.9%(35/48)和94.3%(230/244)，P<0.001。Hou等[14]進(jìn)行回顧性對比研究，根據(jù)胰腺腫塊增強(qiáng)類型選擇穿刺位置，結(jié)果顯示CH-EUS組獲得充足活檢標(biāo)本占比(96.6%)較EUS組(86.7%)高，表示CH-EUS靶向定位提高FNA對于胰腺腫物的診斷率及標(biāo)本采集的合格率。

胰腺癌治療方式與腫瘤分期息息相關(guān)，能否腫瘤可切除性很大程度上取決于血管侵犯情況。因此在向患者提供治療方案前，精準(zhǔn)分期顯得格外重要[16]。Imazu等[17]研究表示與傳統(tǒng)EUS相比，CH-EUS可更清晰地顯示膽管癌的浸潤深度以及胰膽管癌的血管浸潤情況。該研究納入26例胰膽管癌患者，結(jié)果顯示EUS與CH-EUS的總體準(zhǔn)確率分別為69.2%和92.4%(P<0.05)。近年有研究[18]回顧分析109例患者資料，包含143組淋巴結(jié)，對比分析傳統(tǒng)EUS、彩色多普勒EUS、EUS-FNA及CH-EUS診斷惡性淋巴結(jié)的能力，Miyata等[18]表示CH-EUS可補(bǔ)充前三者評估胰膽管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的作用。研究發(fā)現(xiàn)83%(39/47)惡性淋巴結(jié)表現(xiàn)為不均勻增強(qiáng)，91%(79/87)良性淋巴結(jié)為均勻增強(qiáng)，敏感度、特異度及準(zhǔn)確率分別為83%、91%和88%。另外該研究分析了觀察者間一致性，結(jié)果κ系數(shù)達(dá)0.81，表示具有良好的可重復(fù)性。Xia等[19]研究發(fā)現(xiàn)在CH-EUS圖像中，95.7%(22/23)惡性淋巴結(jié)表現(xiàn)為不均勻增強(qiáng)，而良性病變無一例表現(xiàn)為不均勻增強(qiáng)。

1.2 胰腺囊性疾病

胰腺囊性疾病(PCLs)分為非腫瘤性與腫瘤性兩類，非腫瘤性主要為胰腺假性囊腫(PPs)，腫瘤性主要包括有漿液性囊腺瘤(SCNs)、粘液性囊腺瘤(MCNs)、胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(IPMNs)等，其中MCNs與IPMNs具有惡性潛能[20]，早期診斷及治療可提高患者的預(yù)后。

Hocke等[21]采用CE-EUS觀察125例PCLs患者，研究顯示100%(56/56)腫瘤性病灶囊壁增強(qiáng)，非腫瘤性病灶囊壁增強(qiáng)約占5.8%(4/69)。Fusaroli等[22]研究表明CH-EUS有助于PPs與SCNs、MCNs和IPMD等其它類型PCLs的鑒別。囊內(nèi)結(jié)節(jié)是提示IPMNs惡性的重要表現(xiàn)，常規(guī)EUS僅通過回聲強(qiáng)度、形態(tài)、大小等參數(shù)有時(shí)不易將非腫瘤囊內(nèi)腫物(包括黏液栓、組織碎屑等)與IPMNs的壁結(jié)節(jié)鑒別[23]。Fujita等[24]采用CH-EUS方法探查21例分支型IPMN患者的可疑壁結(jié)節(jié)，結(jié)果顯示14例無血流信號病灶，診斷均為黏液栓，采取長期隨訪的治療方案，避免外科手術(shù)；其余的7例中有5例患者行外科手術(shù)切除治療，術(shù)后病理提示為腺瘤或腺癌。Yamashita等[25]單中心前瞻性研究顯示CH-EUS可通過評估IPMNs患者囊內(nèi)腫塊的血流成像鑒別壁結(jié)節(jié)和粘液栓，敏感度、特異度、準(zhǔn)確率分別為100%、80%和94%。Fusaroli等[22]采用CH-EUS探查囊內(nèi)實(shí)性腫塊增強(qiáng)模式，結(jié)果顯示為4例高度增強(qiáng)和18例低度增強(qiáng)，術(shù)后病理分別為惡性PCs(2例惡性IPMNs，2例囊性內(nèi)分泌腫瘤)和良性結(jié)節(jié)(包括10例粘液栓和8例組織碎屑)，該研究表示與傳統(tǒng)EUS盲穿相比CH-EUS可更清晰地輔助FNA定位穿刺位置。上述研究說明通過CH-EUS可探查囊壁及囊內(nèi)腫物增強(qiáng)模式區(qū)分腫瘤性與非腫瘤性囊腫和識(shí)別惡性贅生物，CH-EUS的引入對PCLs的鑒別具有重要意義，在一定程度上可避免不必要的外科手術(shù)創(chuàng)傷。

2 胃腸間質(zhì)瘤

胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是胃腸道最常見的間質(zhì)細(xì)胞瘤，起源于間充質(zhì)細(xì)胞，好發(fā)于胃(50%～70%)、小腸(20%～30%)、大腸(5%～15%)、食管及其它部位(<5%)，主要由梭形細(xì)胞和上皮樣細(xì)胞構(gòu)成，早期缺乏臨床表現(xiàn)[26-27]。隨著內(nèi)鏡檢查的發(fā)展和普及，GIST檢出率逐年增加，每年發(fā)病率為1/10萬～2/10萬，超聲內(nèi)鏡是鑒別診斷GIST主要方式，但與平滑肌瘤、脂肪瘤等其它良性間質(zhì)腫瘤鑒別仍較困難[3,27]。CH-EUS通過微泡增強(qiáng)劑探查黏膜下腫物微血管和腫瘤實(shí)質(zhì)血流灌注情況，進(jìn)一步觀察腫物性質(zhì)。Kannengiesser等[28]回顧性分析行CH-EUS檢察的17例患者資料，利用軟件分析數(shù)據(jù)，包括達(dá)峰時(shí)間、造影劑到達(dá)時(shí)間、最大增益強(qiáng)度等，結(jié)果8例顯示高強(qiáng)化信號的腫塊術(shù)后病理均為GIST，而4例脂肪瘤及5例平滑肌瘤均表現(xiàn)為低強(qiáng)化信號，敏感度及特異度達(dá)到100%；此外Ignee等[29]研究顯示幾乎所有(56/57，98%)GIST患者CE-EUS鏡下為高強(qiáng)化表現(xiàn)，而所有平滑肌瘤表現(xiàn)為低強(qiáng)化，結(jié)果顯示特異度、敏感度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為98%、100%、93%及98%。同時(shí)，該研究發(fā)現(xiàn)88% GIST腫瘤實(shí)質(zhì)中央存在無血管區(qū)域。CH-EUS鑒別良惡性黏膜下腫物，具有較高準(zhǔn)確率，有助于提高GIST診斷率。

GIST危險(xiǎn)程度主要與有絲分裂數(shù)、腫瘤大小、腫瘤部位及腫瘤破裂與否相關(guān)[30]。EUS-FNA是診斷黏膜下腫物的金標(biāo)準(zhǔn)，但它經(jīng)常因腫塊標(biāo)本不足而無法準(zhǔn)確評估有絲分裂數(shù)，影響腫瘤風(fēng)險(xiǎn)評估的準(zhǔn)確性。Yamashita等[31]研究顯示CE-EUS瘤內(nèi)血管顯像與新血管形成和血管內(nèi)皮生成因子顯著相關(guān)，發(fā)現(xiàn)中度或重度惡性潛能的GIST 血管內(nèi)皮生成因子表達(dá)陽性，較低惡性潛能者表達(dá)陰性。研究表示GIST腫瘤內(nèi)不規(guī)則血管成像對于評估GIST的惡性潛能具有重要價(jià)值[32-33]。Sakamoto等[32]通過CH-EUS評估GIST患者危險(xiǎn)程度，研究顯示16例高風(fēng)險(xiǎn)患者鏡下均表現(xiàn)為不規(guī)則血管圖像，13例低風(fēng)險(xiǎn)患者中僅有5例出現(xiàn)此情況，CH-EUS預(yù)測惡性GIST潛能的敏感度、特異度及準(zhǔn)確率分別為100%、63%和 83%。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)其中7例高風(fēng)險(xiǎn)病灶存在中央壞死表現(xiàn)，而無一例低風(fēng)險(xiǎn)者存在此表現(xiàn)。但Park等[34]回顧性分析研究結(jié)果顯示不規(guī)則血管成像、瘤內(nèi)非均質(zhì)灌注等指標(biāo)在高、低危險(xiǎn)度以及良性黏膜下腫物三組間并無顯著差異。經(jīng)閱讀所查閱文獻(xiàn)，不難發(fā)現(xiàn)CH-EUS在一定程度上可輔助評估GIST危險(xiǎn)程度，但缺少相關(guān)特異性指標(biāo)，且檢查準(zhǔn)確性尚不明確，需要多中心、大規(guī)模研究發(fā)掘和驗(yàn)證。

3 膽囊疾病

Leem等[6]回顧性分析145例膽囊息肉患者資料，根據(jù)血管增強(qiáng)圖像鑒別息肉良惡性，結(jié)果顯示CH-EUS的敏感度及特異度分別為97.1%和55.5%，敏感度較傳統(tǒng)EUS明顯升高。Choi等[35]回顧性分析膽囊息肉>10 mm患者資料，對比分析EUS和CH-EUS的診斷能力，在CH-EUS所獲得圖像中，根據(jù)腫塊血管情況，以不規(guī)則血管成像為診斷標(biāo)準(zhǔn)，CH-EUS診斷惡性膽囊息肉的敏感度和特異度分別為90.3%、96.6%；根據(jù)腫物實(shí)質(zhì)灌注水平，以存在灌注缺損為診斷標(biāo)準(zhǔn)，CH-EUS的敏感度和特異度分別為90.3%、94.9%。Kamate等[36]回顧性分析125例膽囊局灶腫物患者資料，研究顯示與僅根據(jù)血管成像判斷標(biāo)準(zhǔn)相比，CH-EUS綜合血管與灌注成像情況可提高其診斷膽囊癌的準(zhǔn)確率，敏感度、特異度分別為90%、98%。Imazu等[37]研究表明在CH-EUS圖像中膽囊壁不均勻增強(qiáng)表現(xiàn)可作為的惡性預(yù)測因素，CH-EUS鑒別診斷惡性膽囊壁增厚的總體敏感度、特異度和準(zhǔn)確率分別為89.6%、98%和94.4%，均較傳統(tǒng)的EUS顯著增高。但有研究[38]發(fā)現(xiàn)不僅僅膽囊腺癌表現(xiàn)為不均勻增強(qiáng)，66.7%(8/12)的膽固醇性息肉鏡下也存在不均勻增強(qiáng)的表現(xiàn)，這使診斷惡性膽囊變得困難。

綜上所述，CE-EUS在胃腸道及胰膽管腫物的鑒別診斷方面具有重要價(jià)值，成為重要的輔助檢查方法。CH-EUS尚缺少統(tǒng)一的量化指標(biāo)，且依賴操作者經(jīng)驗(yàn)，存在一定局限性，并且所查閱文獻(xiàn)大多為回顧性研究，且樣本量小，其臨床價(jià)值仍需大量前瞻性研究去挖掘、驗(yàn)證。