早期胃癌的內(nèi)鏡下診斷進展

張棟棟，郭建強

山東大學(xué)第二醫(yī)院消化科，山東濟南 250033

胃癌是世界范圍的惡性腫瘤，每年約有103 萬新發(fā)病例，發(fā)病率據(jù)全球第六位，每年約有78 萬人死于胃癌，死亡率全球第二位[1]。 中國是胃癌的高發(fā)區(qū)，每年約43 萬新發(fā)病例，約30 萬人死于胃癌[2]。胃癌的預(yù)后較差，其5 年生存率在30%左右[3]，相比之下，早期胃癌基本可獲得臨床治愈，5 年生存率可達(dá)到90%。胃癌的早期診斷與治療可顯著改善胃癌的預(yù)后，目前我國早期胃癌的臨床資料仍不健全，早期胃癌的診斷率總體在10%以下，遠(yuǎn)低于日本的70%，因此，如何提高早期胃癌的診斷率是亟待解決的問題。近十幾年以來，消化內(nèi)鏡技術(shù)得到了快速發(fā)展，在早期胃癌的診斷和治療上，放大內(nèi)鏡、染色技術(shù)、窄帶成像技術(shù)等以及內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)及內(nèi)鏡黏膜下切除術(shù)等不斷發(fā)展和完善，提高了早期胃癌的檢出率，并改善了胃癌的預(yù)后。該文將近年來早期胃癌的內(nèi)鏡下診斷進展綜述如下。

1 白光內(nèi)鏡

白光內(nèi)鏡（white light endoscopy, WLE）是消化內(nèi)鏡技術(shù)的基礎(chǔ)，是篩查消化道早期病變最普通又是最重要的手段。早期胃癌的白光內(nèi)鏡表現(xiàn)沒有明顯的特征性，不易與慢性胃炎、良性潰瘍相鑒別，其主要表現(xiàn)有：局部黏膜的色澤改變，發(fā)白或發(fā)紅；局部粘膜的顆粒狀或小結(jié)節(jié)狀改變，與周圍黏膜相比出現(xiàn)隆起或凹陷；黏膜皺襞突然出現(xiàn)中斷或消失；黏膜的糜爛及潰瘍；黏膜組織松脆、觸之易出血；黏膜正常血管形態(tài)改變；胃壁僵硬[4]。 如有上述改變，應(yīng)考慮到早期胃癌的可能， 應(yīng)結(jié)合電子染色或化學(xué)染色內(nèi)鏡進一步明確，如難以確定，應(yīng)積極對異常黏膜取病理活檢。 盡管白光內(nèi)鏡檢出率及準(zhǔn)確性均偏低[5]，但是進一步的檢查如電子染色內(nèi)鏡或病理組織活檢建立在白光內(nèi)鏡的基礎(chǔ)之上。因此內(nèi)鏡醫(yī)師應(yīng)重視早期胃癌的白光內(nèi)鏡表現(xiàn)。

2 染色內(nèi)鏡

染色內(nèi)鏡（Chromoendoscopy, CE），通常指色素染色內(nèi)鏡，是將色素溶液在胃鏡檢查時噴灑在消化道黏膜表面，觀察黏膜的細(xì)微凹凸及顏色改變，進一步明確病變的性質(zhì)、大小或范圍，提高病理活檢的陽性率。常用的檢查方法有對比法、染色法及反應(yīng)法。 對比法是指利用噴灑在消化道黏膜表面的色素可沉積在黏膜凹陷處的特點，增強胃黏膜的立體性，觀察黏膜有無隆起或凹陷，辨別良惡性病變。 這種方法常用的染色劑有靛胭脂、煌藍(lán)、伊文思藍(lán)等。染色法是噴灑色素后，觀察活體組織對于染色劑的吸收程度。 一般情況下正常黏膜不被染色，而腸上皮化生、異型增生及癌變的黏膜因具有吸收功能而被深染， 常用的是美藍(lán)。反應(yīng)法是指利用染色劑與黏膜組織發(fā)生特異性反應(yīng)而呈不同顏色的特點，觀察病變性質(zhì)及范圍，多應(yīng)用于早期食管癌的診斷，常用的染色劑為碘溶液。 早期胃癌的診斷中常用剛果紅，因其在酸性環(huán)境下由紅變?yōu)樗{(lán)黑色，反映的是泌酸細(xì)胞的分布。 Zhao 等[6]在一項納入了902 例病變的Meta 分析中認(rèn)為染色內(nèi)鏡對于早期胃癌診斷的準(zhǔn)確性是優(yōu)于普通白光內(nèi)鏡。靛胭脂和醋酸染色可以協(xié)助在ESD 治療前更加精確的標(biāo)記病變范圍[7]。雖然沒有大規(guī)模的臨床資料，目前認(rèn)為染色內(nèi)鏡對早期胃癌診斷及邊界判定優(yōu)于普通白光內(nèi)鏡。

3 放大內(nèi)鏡

放大內(nèi)鏡（Magnifying endoscopy，ME）是指在普通內(nèi)境的基礎(chǔ)上放大圖像至幾十倍到上百倍，重點觀察胃黏膜腺管結(jié)構(gòu)以及黏膜微血管結(jié)構(gòu)。胃小凹是黏膜腺體的開口， 是胃黏膜細(xì)微結(jié)構(gòu)的基本構(gòu)成單位，當(dāng)胃黏膜發(fā)生病變時， 胃小凹會出現(xiàn)形態(tài)上的改變。早期胃癌在放大內(nèi)鏡下的主要表現(xiàn)為黏膜顏色的改變、毛線血管網(wǎng)正常結(jié)構(gòu)消失及出現(xiàn)不規(guī)則的腫瘤性新生血管。 早期胃癌在放大內(nèi)鏡下的診斷過程為：首先判斷病變有無明確邊界，如有沒有明確邊界則考慮非腫瘤性病變，如果有則下一步觀察表面結(jié)構(gòu)及血管形態(tài)[8]。

臨床上常和其他內(nèi)鏡技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用以提高早期胃癌的檢出率， 目前常用的增強放大內(nèi)鏡（enhanced magnifying endoscopy, EME） 以及窄帶成像放大內(nèi)鏡（narrow band imaging- magnifying endoscopy, MENBI）。

4 窄帶成像技術(shù)（narrow-band imaging, NBI）

NBI 是一項新興的內(nèi)鏡技術(shù)，其主要原理是利用濾光器對光源中光的波長進行過濾，僅使用紅、綠、藍(lán)三種顏色的窄帶光。 窄帶光被血液吸收后，可增加黏膜上皮和黏膜下血管網(wǎng)的清晰度，更清楚的顯示黏膜表面腺管開口形態(tài)。 一般情況下NBI 與放大內(nèi)鏡聯(lián)用， 便于觀察胃黏膜表面細(xì)微結(jié)構(gòu)及微血管形態(tài)，被稱為窄帶成像聯(lián)合放大內(nèi)鏡（ME-NBI）。 ME-NBI 內(nèi)鏡技術(shù)以快速、準(zhǔn)確、無創(chuàng)的優(yōu)勢成為目前診斷及判定早期胃癌范圍的重要手段，Yao 等[9]根據(jù)微腺管結(jié)構(gòu)及微血管結(jié)構(gòu)提出的VS 診斷系統(tǒng)已被廣為認(rèn)可，其主要診斷依據(jù)為： 不規(guī)則微血管結(jié)構(gòu)和/或不規(guī)則微腺管結(jié)構(gòu)合并有明確的病變邊界。 早期胃癌NBI下的微血管形態(tài)可分為以下3 種：細(xì)網(wǎng)格樣、螺旋型、未分類型， 其中細(xì)網(wǎng)格樣血管多見于分化型腺癌，螺旋型多見于低分化或未分化腺癌，而后未分類型被提出可分為小葉內(nèi)環(huán)狀-1 和小葉內(nèi)環(huán)狀-2 兩型[10]。 Ok等[11]對160 例早期胃癌患者型ME-NBI 后發(fā)現(xiàn)分化型腫瘤主要表現(xiàn)為橢圓狀或管狀MS 和細(xì)網(wǎng)格狀或環(huán)狀MV， 而未分化型腫瘤表現(xiàn)為MS 結(jié)構(gòu)缺失和螺旋狀MV，MS 結(jié)構(gòu)破壞提示黏膜下浸潤，MUC5AC、MUC6、CD10 表達(dá)與MS、MV 結(jié)構(gòu)相關(guān)， 其認(rèn)為MENBI 可用于判斷早期胃癌的組織學(xué)分型和黏蛋白表型。 ME-NBI 和CE 均可用于判定早期胃癌的邊界，Nagahama 等[12]在一項343 例早期胃癌的研究結(jié)果顯示：CE 判斷早期胃癌邊界的準(zhǔn)確性可達(dá)85.7%，MENBI 為88.0%，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

隨著胃鏡檢查及Hp 篩查逐步完善， 根除Hp 后的患者也逐步增多，因為在癌變黏膜表面新生正常上皮， 這可能增加了內(nèi)鏡下檢出早期胃癌的難度，Horiguchi N 等[13]認(rèn)為對于根除Hp 后的患者，WLE、ME-NBI、CE 的診斷可靠性均下降，尤其是CE，提示對于Hp 根除后的患者應(yīng)進一步提高警惕，CE 的結(jié)果不一定可靠，必要時NBI 等其他內(nèi)鏡技術(shù)。

5 智能電子分光技術(shù)

智能電子分光技術(shù) （Fuji intelligent chromoendoscopy，F(xiàn)ICE） 是近幾年發(fā)展起來的內(nèi)鏡診斷技術(shù)。利用分光技術(shù)使用紅、藍(lán)、綠三色光的不同組合來獲取最佳的黏膜圖像。 同時具有電子染色效果，具有使用方便、可重復(fù)操作等特點。Mouri 等[14]對100 位早期胃癌患者行FICE 及白光內(nèi)鏡檢查后認(rèn)為：波長530 nm最適合早期胃癌檢查。 因為省去了染色過程，無論常規(guī)胃鏡還是精查，F(xiàn)ICE 都更加方便。

6 激光共聚焦顯微內(nèi)鏡

激光共聚焦顯微內(nèi)鏡 （confocal laser endomicroscopy，CLE）是普通內(nèi)鏡技術(shù)與共聚焦顯微技術(shù)的結(jié)合。原理是在普通內(nèi)鏡前端添加微型激光共聚焦顯微鏡，在進行CLE 檢查時需用熒光對比劑，常用的有熒光素鈉吖啶黃等。最終獲得黏膜表面至深層不同截面的圖像。 與傳統(tǒng)內(nèi)鏡相比，CLE 可獲得1 000 倍的放大效果， 同時無需活檢即可獲得黏膜組織學(xué)信息，與常規(guī)活檢不同的是，CLE 獲得的是橫截面的圖像。Park 等[15]對101 例ESD 患者分為CLE 及CE 兩組標(biāo)記病變邊界， 發(fā)現(xiàn)兩組的完整切除率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但是CLE 組標(biāo)記的邊界更接近腫瘤實際邊界。 Horiguchi 等[16]對Hp 根除后的36 處早期胃癌病變行CLE、WLE、NBI 內(nèi)鏡檢查后發(fā)現(xiàn)CLE 對于病變識別準(zhǔn)確率高于WLE 及組織活檢，但是和NBI 無明顯差異，對于病變邊界判定CLE 高于NBI，因此對于Hp 根除后的早期胃癌，CLE 相比其他內(nèi)鏡技術(shù)有一定優(yōu)勢。

7 超聲內(nèi)鏡

超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography，EUS)是 在普通內(nèi)鏡的基礎(chǔ)上添加超聲元件，是能在行內(nèi)鏡檢查的同時完成超聲檢查。普通內(nèi)境只能觀察病變表面顏色、形態(tài)等的變化，對于病變深度、起源等無法準(zhǔn)確判斷。超聲內(nèi)鏡按種類可分為普通超聲內(nèi)鏡及小探頭超聲內(nèi)鏡。 前者主要用于觀察病變內(nèi)部血流變化，對于較大病變、周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及有無其他臟器受累等有優(yōu)勢。小探頭超聲內(nèi)鏡是在普通活檢通道插入微小的超聲探頭進行觀察， 對于病變的分層顯示清晰，能確定胃黏膜每層結(jié)構(gòu)是否完整。超聲內(nèi)鏡下消化道管壁一般分為5 層，由內(nèi)而外分別為：第一層強回聲相當(dāng)于黏膜層淺層， 第二層低回聲相當(dāng)于黏膜肌層，第三層高回聲帶為黏膜下層，第四層低回聲相當(dāng)于固有肌層，第五層高回聲帶相當(dāng)于漿膜層。 對于黏膜下病變以及腹腔其他器官可疑癌變，可行超聲引導(dǎo)性穿刺，協(xié)助下一步的診斷及治療，其缺點是可能出現(xiàn)取檢假陰性及穿刺后出血等問題。 早期胃癌在EUS 下主要表現(xiàn)為：不規(guī)則的低回聲灶，黏膜層及黏膜下層結(jié)構(gòu)紊亂、破壞。 EUS 對于早期胃癌浸潤深度的判斷與普通內(nèi)鏡相比較，并沒有明顯優(yōu)勢， Kim SJ 等[17]對273 個病變行普通內(nèi)鏡檢查及EUS 檢查后認(rèn)為：與普通內(nèi)鏡相比EUS 并不能增加早期胃癌浸潤深度的準(zhǔn)確性， 但是如果病變有不規(guī)則表面結(jié)構(gòu)、＞2 cm、褶皺或者潰瘍瘢痕，EUS 或許可以增加浸潤深度的準(zhǔn)確性。KIM TY 等[18]認(rèn)為相比普通胃鏡檢查，超聲內(nèi)鏡下的黏膜下形態(tài)改變?yōu)榕卸つど顚咏櫶峁└嗟男畔?，如弓形改變是深層浸潤及非治愈性切除的有效預(yù)測指標(biāo)。

8 熒光內(nèi)鏡

熒光內(nèi)鏡（Autofluorescence imaging, AFI）是指利用人體組織接觸短波光如藍(lán)光、紫光、紫外線燈后可自發(fā)熒光的原理及消化道內(nèi)鏡技術(shù)，在內(nèi)鏡直視下觀察黏膜自發(fā)熒光圖像， 來區(qū)別正常黏膜及病灶黏膜。目前常采用的是光誘導(dǎo)熒光光譜法 （light-induced fluorescence spectroscopy，LIFS）。 Shi 等[19]采 用AFINBI 觀察早期胃癌后顯示AFI-NBI 的敏感性為90.91%，特異性為99.22%，比單獨應(yīng)用AFI 有明顯優(yōu)勢。

9 人工智能輔助技術(shù)

隨著計算機技術(shù)的發(fā)展，人工智能逐漸替代部分人工操作，在消化內(nèi)鏡領(lǐng)域，人工智能可通過其強大的計算能力，輔助內(nèi)鏡醫(yī)師進行病變識別、定位及定性，提高病變的診斷率，減少漏診率。對于人工智能技術(shù)輔助結(jié)腸鏡檢查已有諸多報道，如提示檢查的完整性、輔助息肉識別、輔助診斷[20]。 但是在早期胃癌方面，目前文獻(xiàn)報道相對較少，Kanesaka T 等[21]對經(jīng)過訓(xùn)練后的人工智能進行測試，其對早期胃癌診斷準(zhǔn)確率為96.3%、敏感性為96.7%、特異性為95.0%，因此，人工智能對早期胃癌的診斷有很好的應(yīng)用前景。

10 結(jié)語

我國是胃癌的高發(fā)地區(qū)， 一旦發(fā)展到進展期胃癌，預(yù)后不良，胃癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期治療可以明顯改善患者預(yù)后，甚至可以達(dá)到臨床性治愈，生存率大大提高。 近年來內(nèi)鏡技術(shù)快速發(fā)展，新的診斷及治療手段不斷出現(xiàn)，推動了早期胃癌的診斷和治療。 各種內(nèi)鏡檢查手段均有其獨特的優(yōu)勢及局限性，目前發(fā)展的趨勢是各種技術(shù)的相互聯(lián)合，能更加準(zhǔn)確、快速的發(fā)現(xiàn)早期胃癌。