腦深部刺激術(shù)治療帕金森疼痛的機制與療效研究

劉韻，謝宗義

重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科，重慶 400010

帕金森病是一種神經(jīng)退行性疾病，大于60歲的人群中約有1%受PD的影響[1]，其臨床表現(xiàn)包括運動癥狀及非運動癥狀，運動癥狀包括運動遲緩、靜止性震顫、肌強直和姿勢步態(tài)異常，非運動癥狀包括感覺異常、睡眠障礙、認知功能障礙、神經(jīng)精神癥狀、自主神經(jīng)癥狀等[2]。疼痛是PD最常見的感覺異常，據(jù)文獻報道，95.4%的PD患者有疼痛史，48.4%患者表示疼痛癥狀的出現(xiàn)對他們的日常生活質(zhì)量造成了嚴重影響[3]。Ford將帕金森疼痛分為5種類型，按照患病率由高至低依次為肌肉骨骼樣疼痛、肌張力障礙樣疼痛、神經(jīng)根性或神經(jīng)性疼痛、中樞性疼痛、靜坐不能相關(guān)疼痛[4]。帕金森疼痛的危險因素包括女性、疾病嚴重程度、睡眠障礙、左旋多巴劑量、焦慮抑郁狀態(tài)及年齡等[5]。左旋多巴是治療PD最常用的藥物之一，除了改善PD患者的運動癥狀之外，在改善疼痛方面也發(fā)揮重要的作用[4-7]。但隨著用藥時間的增加，患者會出現(xiàn)療效減退及運動并發(fā)癥，此時手術(shù)治療可作為臨床干預(yù)措施予以考慮[8]。蒼白球（GPi）毀損術(shù)是20世紀90年代帕金森病外科治療的標準術(shù)式，其近期療效明顯，也對緩解帕金森疼痛效果良好，但存在長期療效的不確定性、認知功能損害以及不能雙側(cè)手術(shù)等缺點。近來興起的腦深部電刺激術(shù)（DBS）逐漸替代了毀損術(shù)，現(xiàn)已成為改善中晚期帕金森病人癥狀最主要的臨床治療手段[9]。目前DBS最常用的靶點包括丘腦底核（STN）和蒼白球內(nèi)側(cè)部（GPi），以上兩個靶點的選擇均可改善帕金森患者疼痛[10-11]，該文將結(jié)合文獻對DBS治療帕金森疼痛的可能作用機制及臨床療效進行綜述。

1 DBS治療帕金森疼痛的可能機制

1.1 STN電刺激術(shù)治療帕金森疼痛的作用機制

STN-DBS治療帕金森病及帕金森疼痛的病理生理基礎(chǔ)尚不完全清楚，因此STN-DBS改善帕金森疼痛的機制仍不清楚。但隨著大量的臨床研究，研究者們提出了STN-DBS改善帕金森疼痛的可能機制，主要包括以下幾點：①改善肌張力增加引起的疼痛：肌肉骨骼疼痛和肌張力障礙疼痛是PD中最常見的疼痛類型[12]，此類型的疼痛與肌張力增加相關(guān)，因此STN-DBS通過減輕肢體僵硬（肌張力）改善疼痛，可能是STN-DBS減輕疼痛的主要機制。這種機制不是STN-DBS特有的，并且可以用相同的方式解釋由于多巴胺能藥物或蒼白球刺激術(shù)對帕金森疼痛的改善。然而，它不是唯一的機制，因為帕金森疼痛不能完全通過肌張力增高來解釋。據(jù)報道，帕金森疼痛的嚴重程度并不總是與運動癥狀相關(guān)，而且一些患者在帕金森癥狀較輕的一側(cè)有更嚴重的疼痛，此外，疼痛有時會出現(xiàn)在運動癥狀之前[13]。②調(diào)節(jié)中樞系統(tǒng)對疼痛的調(diào)控作用：有研究表明皮質(zhì)-基底節(jié)-丘腦環(huán)路參與了多種感覺的整合，包括情緒，學習，決策和疼痛/感覺處理[14]。如上所述，丘腦可能在疼痛的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)中起一定作用。STN-DBS改善帕金森疼痛的可能機制是通過調(diào)節(jié)中樞系統(tǒng)疼痛的處理而起作用的。多項臨床研究發(fā)現(xiàn)STN-DBS能提高PD患者的疼痛閾值、調(diào)節(jié)疼痛的感知及處理，從而減輕疼痛[15-17]。有研究表明通過STN-DBS能改善非波動性疼痛，也表明存在多巴胺缺乏以外的機制在PD的疼痛產(chǎn)生中起作用[11]。③對情緒和情感的影響：情緒負擔，如抑郁和焦慮，影響疼痛的感知和發(fā)生[18]，這種情緒問題在PD患者中很常見[19]，它們也與PD的疼痛相關(guān)。大約40%~50%的PD患者出現(xiàn)臨床上顯著的抑郁癥狀[20]，有報道表明帕金森疼痛與抑郁存在相關(guān)性，有疼痛的患者抑郁癥狀更加明顯。雖然STN DBS對情緒和情感的影響仍然存在爭議，有的報道稱STN DBS后抑郁癥加重甚至出現(xiàn)自殺[21]，但也有報道稱可改善抑郁癥狀[22]。一項大型多中心隨機對照研究發(fā)現(xiàn)焦慮情緒顯著改善，抑郁癥狀改善趨勢[23]。這些抗抑郁和抗焦慮作用可能導致疼痛的緩解。④術(shù)后活動量增加：STN-DBS改善了肢體活動度，這對肢體活動有著積極作用[24]。盡管沒有令人信服的直接證據(jù)表明STN-DBS后活動量增加有助于減輕PD的疼痛，但有幾項研究證明了適當?shù)幕顒恿磕軠p輕肌肉骨骼疼痛[25-26]，這在PD中很常見。因此，STN-DBS術(shù)后運動功能的改善可能有助于疼痛的減輕。

1.2 GPi電刺激術(shù)治療帕金森疼痛的作用機制

關(guān)于GPi-DBS與帕金森疼痛的臨床研究很少，因此GPi-DBS改善帕金森疼痛的機制仍不清楚。GPi-DBS在改善帕金森病人運動癥狀與STN-DBS效果相當[27]，且對于改善抑郁情緒更優(yōu)于STN-DBS[28]，由此，我們可得出GPi-DBS也可以通過減輕肢體僵硬、緩解患者焦慮抑郁情緒及增加活動量來改善疼痛。但GPi-DBS是否可以通過調(diào)節(jié)中樞系統(tǒng)對疼痛調(diào)控還需要大量臨床研究來證明。

2 DBS治療帕金森疼痛的臨床效果

2.1 STN-DBS治療帕金森疼痛的臨床療效

大量研究表明，STN-DBS可以緩解帕金森疼痛[10-11，15-17]，特別是在關(guān)期時出現(xiàn)疼痛的患者中更加明顯[29]。最近的一項綜述表示只有III類證據(jù)支持DBS對疼痛有改善，仍需要大量的隨機對照試驗去提供證據(jù)支持[30]。Jung等[31]報道了STN-DBS能有效改善PD的疼痛，并且這種有益效果持續(xù)長達8年，但有的患者出現(xiàn)了新的疼痛，特別是肌肉骨骼疼痛。Kim等[11]研究了29例PD患者，報告了STN-DBS后疼痛顯著改善，且肌張力障礙疼痛對STN DBS的反應(yīng)最快，其次是中樞性疼痛。然而，在其他研究中，STN-DBS對中樞性疼痛改善差[32]，甚至沒有改善[33]。一些研究認為疼痛改善與運動改善，抑郁評分或左旋多巴減少無關(guān)[32，34]。 Sürücü 等[35]表明疼痛癥狀對 DBS 的反應(yīng)可以通過疼痛對左旋多巴的反應(yīng)來預(yù)測，然而其他研究未能得出這種相關(guān)性[32]。Maruo等[36]報道STN-DBS可降低對機械及熱痛的敏感性。STN-DBS在手術(shù)前疼痛的8名PD患者增加了熱痛閾值并減少了疼痛引起的大腦活動，而在無痛患者中沒有效果[17]。然而，其他兩項研究中并未發(fā)現(xiàn)熱痛閾值的改變[37-38]。

2.2 GPi-DBS治療帕金森疼痛的臨床療效

Loher等[10]報道了單側(cè)和雙側(cè)GPi DBS對16例帕金森患者疼痛的影響，持續(xù)12個月的隨訪。對于單側(cè)DBS術(shù)后1年疼痛改善74%，對于雙側(cè)DBS疼痛改善90%，在手術(shù)后3~5 d即出現(xiàn)疼痛改善，并且在整個隨訪期間是穩(wěn)定的。在最近的一項研究中，Dimarzio也報道了GPi-DBS對帕金森患者疼痛的改善,且對癥狀波動相關(guān)疼痛顯著改善[39]。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，疼痛是帕金森患者常見的非運動癥狀，極大的影響著患者的生活質(zhì)量。STN-DBS能顯著的改善患者疼痛，且能在長時間獲益，其可能的機制包括減輕肢體僵硬、調(diào)節(jié)中樞系統(tǒng)對疼痛的反應(yīng)、緩解患者焦慮抑郁情緒及增加活動量。對于中樞系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用仍存在爭議，需要進一步研究來提供證據(jù)支持。GPi-DBS也能改善疼痛，且對癥狀波動相關(guān)疼痛療效顯著，但因臨床研究極少，對于是否能長期獲益及改善疼痛的機制尚不清楚，需進一步探討。目前，關(guān)于帕金森疼痛的具體機制尚不明確，需進一步研究其發(fā)病機制，指導臨床醫(yī)生更規(guī)范地診斷及治療，幫助帕金森病患者擺脫疼痛的困擾。