雙側腎上腺腫物診療征詢的探討(一)

張學斌 鄧建華

患者，男，57歲。左側腎上腺切除術后，右側腎上腺腫物進行性增大12年。診療征詢原文見《現(xiàn)代泌尿生殖腫瘤雜志》2018年第6期378頁。本例患者特點如下：①病史時間長達12年；②偶然發(fā)現(xiàn)時即存在雙側腎上腺病變，最大徑左側3.7 cm，右側3.0 cm；③左側腎上腺切除術后病理提示為腎上腺皮質(zhì)腺瘤；④右側腎上腺腫物緩慢增大并且多發(fā)，大者最大徑4.5 cm，小者2.2 cm；⑤目前內(nèi)分泌檢查基本正常。針對上述這些特點，需考慮雙側腎上腺病變的良性與惡性、皮質(zhì)與髓質(zhì)、原發(fā)性與繼發(fā)性等診斷問題，并據(jù)此選擇合理的治療方式。

關于良性與惡性的問題，患者右側病變經(jīng)過12年的發(fā)展，腫瘤體積緩慢增大，最大徑僅增加1.5 cm，不符合惡性病變的生物學特點；影像學上腫瘤邊界清楚，形態(tài)比較規(guī)則，CT掃描密度均勻，僅輕度強化，并且多發(fā)，更加符合良性病變的影像學表現(xiàn)；另外，左側腫瘤術后病理為腎上腺皮質(zhì)腺瘤，為良性，從一元論的角度考慮，右側病變也考慮良性可能性大。當然為了決定手術與否，可考慮行PET-CT檢查進一步判斷良惡性，為治療決策提供依據(jù)。

關于來源于腎上腺皮質(zhì)與腎上腺髓質(zhì)的問題非常重要，因為二者的術前準備方式不同，應該綜合評估其臨床癥狀、功能性與影像學特點。腎上腺組織學上分為腎上腺皮質(zhì)與腎上腺髓質(zhì)，腎上腺皮質(zhì)由球狀帶、束狀帶和網(wǎng)狀帶組成，球狀帶主要分泌以醛固酮為代表的鹽皮質(zhì)激素，束狀帶主要分泌以皮質(zhì)醇為代表的糖皮質(zhì)激素，網(wǎng)狀帶分泌皮質(zhì)醇和少量性激素，比如脫氫表雄酮。腎上腺皮質(zhì)發(fā)生腫瘤可能涉及這三個帶，臨床可表現(xiàn)為原發(fā)性醛固酮增多癥、皮質(zhì)醇增多癥以及性征異常等，需要檢測相關激素水平以判斷腫瘤的功能性。此外，還應進行血清17-羥孕酮檢測，排除先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥；若影像學懷疑雙側浸潤性疾病或出血，還要考慮腎上腺皮質(zhì)功能不全的可能性。如果出現(xiàn)多個帶受累的混合性激素異常增多，并且腫瘤體積偏大，則需要考慮腎上腺皮質(zhì)癌的可能。腎上腺髓質(zhì)主要分泌兒茶酚胺，腎上腺髓質(zhì)發(fā)生腫瘤主要是嗜鉻細胞瘤，典型癥狀為發(fā)作性頭痛、心悸、大汗，高血壓等兒茶酚胺增多癥的表現(xiàn)。本例患者沒有上述皮質(zhì)激素與髓質(zhì)激素增多的相關癥狀和內(nèi)分泌檢查特點，考慮無功能性腫瘤或功能靜止性腫瘤。此時，對于腎上腺皮質(zhì)與髓質(zhì)來源的判斷主要依賴影像學，包括CT、MRI以及功能影像檢查如131I-MIBG顯像、生長抑素受體顯像等。與腎上腺皮質(zhì)腫瘤相比，腎上腺髓質(zhì)腫瘤血供豐富，影像學上表現(xiàn)為強化明顯，常伴有壞死，而表現(xiàn)為囊性變。超聲表現(xiàn)為回聲不均，伴多發(fā)無回聲區(qū)；CT表現(xiàn)為腫瘤密度不均，多發(fā)低密度區(qū)，周邊強化明顯；MRI囊性變區(qū)T1WI為低信號，T2WI表現(xiàn)為高信號。本例患者CT表現(xiàn)沒有上述腎上腺髓質(zhì)腫瘤的影像特點，更加符合腎上腺皮質(zhì)病變。因為沒有相關臨床癥狀和兒茶酚胺增多癥的內(nèi)分泌檢查證據(jù)，不建議補充功能影像學檢查。

關于腎上腺原發(fā)性病變與繼發(fā)性病變的問題，在鑒別診斷時是常常需要考慮的問題，特別是雙側腎上腺病變。原發(fā)性病變是指原發(fā)于腎上腺組織本身，比如上述來源于腎上腺皮質(zhì)與腎上腺髓質(zhì)腫瘤；繼發(fā)性病變包括出血(凝血異?；蛲鈧?、炎癥(膿腫或結核)、腫瘤(轉移癌或淋巴瘤)，均可破壞腎上腺組織，往往雙側腎上腺受累，可引起腎上腺皮質(zhì)功能不足甚至腎上腺危象。①腎上腺結核：有色素沉著、疲乏無力、食欲減退、體重減輕和低血壓等Addison病癥狀，早期CT表現(xiàn)為雙側腎上腺增大，病灶呈結節(jié)型或腫塊型改變，周邊環(huán)形強化，常伴有鈣化，病程晚期則出現(xiàn)腎上腺萎縮。血、尿皮質(zhì)醇降低，血漿ACTH水平升高，PPD試驗陽性。②原發(fā)性腎上腺淋巴瘤：以非霍奇金淋巴瘤多見，表現(xiàn)為雙側腎上腺受累伴原發(fā)性腎上腺功能低下。CT表現(xiàn)為雙側腎上腺均勻軟組織密度腫塊，增強后呈輕度均勻強化，繼發(fā)性者多伴有胸、腹腔淋巴結腫大，穿刺活檢可明確診斷。③腎上腺轉移瘤：多見于肺癌、乳腺癌和腎癌的轉移，CT表現(xiàn)為雙側或單側性腎上腺腫塊或彌漫性腎上腺增大，伴有壞死、囊變、出血時密度不均勻，鈣化罕見，增強強化多不均勻，且與原發(fā)腫瘤強化表現(xiàn)相同。本例患者沒有上述繼發(fā)病變的相關臨床表現(xiàn)和內(nèi)分泌檢查特點，皮質(zhì)醇和血漿ACTH水平正常，因此考慮原發(fā)性腎上腺病變。

綜上所述，根據(jù)病史特點及我們的分析，本例患者可能為雙側腎上腺皮質(zhì)原發(fā)性、良性病變，符合這些特點的病變有3種：原發(fā)性雙側腎上腺大結節(jié)增生(primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia, PBMAH)、原發(fā)性色素沉著性結節(jié)性腎上腺皮質(zhì)病(primary pigmented nodular adrenocortical disease, PPNAD)和雙側腎上腺皮質(zhì)腺瘤。PBMAH和PPNAD均具有ACTH非依賴性皮質(zhì)醇增多癥的臨床表現(xiàn)和內(nèi)分泌檢查特點，但是，PPNAD的CT表現(xiàn)為腎上腺體積正?；蚵栽龃?，雙側或單側腎上腺微小結節(jié)(一般<5 mm，少數(shù)可達1 cm以上)，本例患者無此影像學表現(xiàn)，應當排除。因此，在診斷上我們首先考慮PBMAH，其次可能為雙側腎上腺皮質(zhì)腺瘤。

PBMAH曾經(jīng)被稱之為ACTH非依賴性腎上腺大結節(jié)增生(ACTH independent macronodular adrenal hyperplasia, AIMAH)，1964年首次報道。2013年， Louiset 等[1]發(fā)現(xiàn)本病增生的腎上腺組織腫瘤細胞自身表達ACTH，并以旁分泌和自分泌的形式刺激皮質(zhì)醇分泌，并非ACTH非依賴性，因此稱之為PBMAH。它是皮質(zhì)醇癥的一種罕見的病理類型，其發(fā)病率約占庫欣綜合征的1%以下，多于40～50歲起病，病因不明，可能與異位受體表達(如血管加壓素V1a受體、GnRH受體、GIP受體等)[2-3]或者遺傳有關(家族性或與ARMC5基因突變)[4-5]。其臨床特點是雙側腎上腺多發(fā)不規(guī)則大結節(jié)形成，伴皮質(zhì)醇過量分泌?；颊弑憩F(xiàn)為庫欣綜合征或高血壓、糖尿病，極少數(shù)沒有明顯癥狀，僅體檢發(fā)現(xiàn)雙側腎上腺病變，癥狀的輕重可能與皮質(zhì)醇分泌狀態(tài)、結節(jié)大小、病程等有關。

本例患者診斷PBMAH的依據(jù)在于雙側腎上腺病變，右側腎上腺呈結節(jié)樣外觀，多發(fā)，而非腎上腺皮質(zhì)腺瘤的圓形或橢圓形，CT掃描密度均勻，輕度強化。診斷可疑之處有兩點：①左側腎上腺切除術后病理為腎上腺皮質(zhì)腺瘤：腎上腺皮質(zhì)結節(jié)狀增生和腎上腺皮質(zhì)腺瘤有時病理上診斷困難，有時其區(qū)別在于有無包膜和(或)有無多發(fā)，我院也曾有多例臨床典型的PBMAH腎上腺標本被病理診斷為腎上腺皮質(zhì)腺瘤，后經(jīng)臨床病理討論而予以更正病理診斷為PBMAH者。因此需要復習患者左側腎上腺切除術前的CT影像資料，并且對病理切片進行重新會診。②患者沒有皮質(zhì)醇增多癥的臨床表現(xiàn)和內(nèi)分泌特點：PBMAH臨床表型豐富，癥狀多呈非特異性，常為隱匿性起病?？杀憩F(xiàn)為典型的庫欣綜合征，如滿月臉、水牛背、紫紋等，也可無任何癥狀。PBMAH與ARMC5基因突變有關。ARMC5基因失活導致CYP17A1和CYP21A2的mRNA水平下降，進而導致類固醇激素的合成減少[6]，部分患者高皮質(zhì)醇血癥不明顯。建議患者查經(jīng)典小劑量地塞米松抑制試驗、ACTH及皮質(zhì)醇節(jié)律，以明確有無皮質(zhì)醇增多癥。也可檢測血ARMC5基因有無突變，有助于診斷。

隨著影像學特別是斷層掃描的普及，腎上腺偶發(fā)病變的發(fā)現(xiàn)率約占腹部CT掃描者的4%，多數(shù)為單側病變，雙側者占腎上腺偶發(fā)瘤的17%～23%[7-8]。75%的腎上腺偶發(fā)瘤為腎上腺皮質(zhì)腺瘤，大多數(shù)腎上腺皮質(zhì)腺瘤無功能，雙側腎上腺皮質(zhì)腺瘤占20%[9-10]。雙側腎上腺皮質(zhì)腺瘤，可以雙側均有功能或者一側有功能，另一側無功能，或者雙側呈現(xiàn)不同的功能，腎上腺靜脈取血可以明確雙側實時病變的功能狀態(tài)并指導手術方案。2019年Gu等[11]報道1例雙側腎上腺皮質(zhì)醇腺瘤導致的庫欣綜合征，類似報道不超過40例。2019年Ren等[12]報道1例同時出現(xiàn)的左側腎上腺醛固酮腺瘤和右側的皮質(zhì)醇腺瘤導致原發(fā)性醛固酮增多癥和皮質(zhì)醇增多癥，作者檢索文獻僅發(fā)現(xiàn)5例類似的報道。2019年Kobayashi等[13]報道1例雙側腎上腺皮質(zhì)醇腺瘤，右側直徑7 cm，左側直徑5 cm，分泌脫氫表雄酮和皮質(zhì)醇，表現(xiàn)為女性男性化和庫欣綜合征。本例患者左側病理為腎上腺皮質(zhì)腺瘤，右側病變也不能排除皮質(zhì)腺瘤的可能。但是右側多發(fā)病變，腺瘤難以解釋，雖然也有同側多發(fā)皮質(zhì)腺瘤者。

治療選擇方面：建議回顧分析第一次手術前的CT片，觀察左側病變形態(tài)，并且作病理會診，明確是否為皮脂腺瘤，抑或PBMAH，因為12年前PBMAH報道尚少，認識不足，病理診斷可能有考慮不足之處。PBMAH尚無惡性病變的報道，患者目前沒有癥狀，內(nèi)分泌檢查正常，右側病灶可以密切隨訪觀察變化，定期復查CT和內(nèi)分泌檢查評估，當出現(xiàn)皮質(zhì)醇增多表現(xiàn)時，再行手術治療。如果左側病理會診仍為腎上腺皮質(zhì)腺瘤，右側腫瘤也考慮腎上腺皮質(zhì)腺瘤可能，無論是否有功能，都建議手術切除，因為腫瘤體積大，直徑>4 cm，有潛在的惡性變可能，需行腎上腺全切，包括腎上腺周圍脂肪淋巴組織。術后糖皮質(zhì)激素替代補充治療，必要時補充鹽皮質(zhì)激素，以免血鉀增高和腎功能異常。如果按照PBMAH手術，可保留部分腎上腺(實際上也是病變的組織，因為PBMAH為彌漫性病變，沒有正常的腎上腺組織)，以免終身激素替代，但是將來可能復發(fā)。術后6～12個月內(nèi)一般也需要糖皮質(zhì)激素的補充。

雙側腎上腺腫瘤患者手術之后腫瘤雖然得以切除，但導致其發(fā)病的潛在病理生理學原因(基因或是其他目前未知的原因)仍然存在，因此長期隨訪是至關重要的。一方面評估內(nèi)分泌狀態(tài)并及時調(diào)整皮質(zhì)激素補充的劑量，一方面評估有無腫瘤復發(fā)或者其他系統(tǒng)發(fā)生病變的可能性。