女性尿道腺癌的診斷及治療綜述

曲弘辰 王凱 胡濱

女性尿道腺癌是發(fā)病率極低的一類惡性腫瘤，多為臨床行尿道膀胱鏡檢查時偶然發(fā)現(xiàn)，或因尿道滴血就診發(fā)現(xiàn)，其臨床表現(xiàn)與其他類型尿道腫瘤相似。由于女性尿道腺癌發(fā)病率較低，相關(guān)研究較少，因此，女性尿道腺癌的臨床診斷及治療尚無統(tǒng)一標準。本文檢索并匯總多篇相關(guān)文獻，試圖從女性尿道腺癌的解剖學、流行病學、病因?qū)W、病理學、臨床表現(xiàn)、影像學、診斷方法、治療方法等多方面做介紹，以為臨床提供診斷及治療建議。

一、解剖學基礎(chǔ)

女性尿道腺癌通常來源于女性尿道周圍的腺體或腺管[1]，這些腺體或腺管多起源于泌尿生殖竇，目前認為其與男性的前列腺同源[2]。關(guān)于女性尿道旁腺體及腺管，首次是由Graaf于1672年報道其存在，并由Skene于1880年正式證實其存在，并予以命名。當時Skene的研究認為，尿道旁存在的2個腺體，是胚胎組織退化形成的，是無功能的。隨后，通過對女性尿道周圍組織進行免疫組化染色，Tepper等[3]在1984年證實女性的尿道周圍腺體與男性的前列腺組織同源。相關(guān)研究證實，女性尿道腺癌通常起源于女性尿道周圍腺體或腺管[1]。由于其與前列腺組織同源，過去曾將PSA指標異常作為判斷女性尿道惡性腫瘤來源于尿道周圍腺體或腺管的依據(jù)[4]。但后續(xù)相關(guān)研究證實，PSA僅在少數(shù)尿道腺癌患者中表現(xiàn)為陽性[5]。

二、流行病學

尿道腺癌發(fā)病率低，極其罕見，在女性全部惡性腫瘤中，僅占0.003%，而在女性泌尿生殖系惡性腫瘤中，占比不到1%[6]。在全部女性尿道惡性腫瘤中，絕大部分為鱗癌(70%)，其次為尿路上皮癌(20%)，而腺癌占比不到10%[7]。女性尿道腺癌的發(fā)病率隨年齡增長而逐漸增高，65歲以上人群患病率最高[8]。另外，女性尿道腺癌的發(fā)病率與人種相關(guān)。在美國，黑人女性的尿道腺癌發(fā)病率是白人女性的2倍[8]。

三、病因?qū)W

女性尿道腺癌的發(fā)病原因尚不明確。部分導致尿道尿路上皮癌的致病因素，如吸煙、接觸芳香胺類及砷類物質(zhì)、過量使用止痛藥等，尚未被證實是女性尿道腺癌的誘因[9-10]。根據(jù)現(xiàn)有研究結(jié)果，目前認為，女性尿道腺癌的常見誘因包括女性尿道狹窄、間歇性導尿所致慢性刺激、反復尿路感染、尿道憩室、性傳播疾病以及局部放療[11]。

四、病理學

女性尿道腺癌通常表現(xiàn)為2 cm以上的腫塊，質(zhì)地一般較硬，常伴有出血及壞死。腫塊常侵犯尿道的上皮下組織，甚至侵犯鄰近的外陰組織[12]。通常，女性尿道腺癌病理學上分為兩大類：柱狀/黏液狀細胞型和透明細胞型。柱狀/黏液狀細胞型腺癌類似于分化良好的結(jié)腸腺癌和宮頸腺癌。柱狀/黏液狀細胞型腺癌，其癌細胞基質(zhì)呈嗜酸性，核仁大[13]。與柱狀/黏液狀細胞型腺癌不同，透明細胞型腺癌通常由不規(guī)則的腺體樣結(jié)構(gòu)、乳頭樣結(jié)構(gòu)、薄片樣結(jié)構(gòu)組成。而相關(guān)報道已證實，透明細胞型腺癌免疫組化CK7、P504S、P63及PSA呈陽性[14-16]。

五、臨床表現(xiàn)

目前認為，女性尿道腺癌缺乏特異性的臨床表現(xiàn)。常見的臨床癥狀包括反復發(fā)作的下尿路感染、排尿刺激癥狀、恥骨后或尿道疼痛癥狀[17]。少數(shù)患者表現(xiàn)為排尿困難及血尿癥狀[5，18]。女性尿道腺癌的早期診斷需要結(jié)合仔細而完整的查體，包括詳細的婦科檢查與直腸指診，仔細觸診尿道及會陰[9]。同時，需仔細檢查患者雙側(cè)腹股溝，以確診是否存在可疑的腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。還應(yīng)仔細檢查患者是否同時存在尿道-陰道瘺、尿道憩室、尿道周圍膿腫、局部組織壞死等并發(fā)癥[12]。

六、影像學表現(xiàn)

對于尿道惡性腫瘤的診斷與定位，MRI的診斷特異性比彩超和CT更高[19]，是首選影像學診斷方法。女性尿道腺癌在T1加權(quán)圖像上表現(xiàn)為低信號，而在T2加權(quán)圖像上表現(xiàn)為高信號。有研究報道，女性尿道腺癌患者病變的MRI信號強度低于非腺癌[20]。另外，相關(guān)研究證實，對于納入研究的女性尿道腺癌患者，MRI提示存在陽性淋巴結(jié)者，93%術(shù)后病理證實為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[21]。然而，目前總體上影像學檢查對于女性尿道腺癌的診斷存在諸多不足，仍需更精確的診斷方法，以鑒別尿道良性腫瘤與惡性腫瘤[11]。

七、診斷

尿道膀胱鏡檢查并取病理組織活檢是女性尿道腺癌確診的重要手段。尿道膀胱鏡檢查可以明確腫瘤的大小、位置，同時除外膀胱腫瘤存在。而病理學可確定腫瘤的病理組織學類型及分級[3，22]。

八、治療

1.早期女性尿道腺癌的治療：目前，關(guān)于早期女性尿道腺癌的標準治療方案尚無定論。有研究認為，手術(shù)治療仍是早期尿道腺癌的主要治療方式，尤其是對于體積較小、表淺的遠端尿道腫瘤[13]。對于這部分患者，手術(shù)應(yīng)完整切除腫瘤并盡可能多的保留尿道，以保證術(shù)后患者排尿功能良好[23]。過去的觀點認為，淋巴結(jié)清掃術(shù)對于改善早期女性尿道腺癌患者的預(yù)后生存并無意義。但目前已有研究證實，部分早期患者，即使其局部腫瘤尚未侵及尿道外層，仍可能存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[24]。Kang等[23]報道了韓國地區(qū)女性尿道腺癌患者的診治情況，19例患者中有6例患者行局部腫塊切除。其中，4例患者預(yù)后良好并且無復發(fā)及轉(zhuǎn)移，1例患者因局部腫塊復發(fā)而補充放療，1例患者因術(shù)后病理分級高而補充化療及放療。Garden等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，女性尿道腺癌患者僅行局部腫瘤切除，術(shù)后的中位局部復發(fā)時間為13個月，其中，97%的患者于術(shù)后2年內(nèi)出現(xiàn)復發(fā)。曾有研究比較單一手術(shù)治療與多模式治療的治療效果，結(jié)果證實，僅行單一手術(shù)治療的患者，術(shù)后局部復發(fā)率高達60%[26]。因此目前認為，僅行局部腫瘤切除，是這部分患者術(shù)后腫瘤復發(fā)的重要原因[27]。對于這部分患者，應(yīng)考慮行區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)，但仍需相關(guān)研究進一步證實區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)的意義及必要性。目前，EAU指南推薦，在保證切緣陰性的前提下，保留尿道的局部腫瘤切除術(shù)對于局限性尿道腺癌是首選[28]。

目前，關(guān)于早期女性尿道腺癌采用放療治療的報道相對較少。放療對于早期女性尿道腺癌的治療，其作用主要體現(xiàn)在控制血尿等并發(fā)癥方面[29]。部分研究報道，單純使用放療治療早期女性尿道腺癌，其5年生存率約為30%～40%[25-26，30]。近20年來，放療技術(shù)迅猛發(fā)展，從外放射治療到近距離照射，各項技術(shù)均大幅提升。但放療對于女性尿道腺癌的治療價值，仍尚存爭議。Korytko等[31]曾報道1例患者，因不愿承擔術(shù)后并發(fā)癥而選擇接受局限性放療，根據(jù)男性前列腺癌的放療經(jīng)驗，最終選擇73.8 Gy的放療劑量，患者放療后效果較好。Peyton等[32]曾報道其單中心關(guān)于女性尿道惡性腫瘤的治療經(jīng)驗。其中，1例68歲T2期尿道腺癌患者行局部放療聯(lián)合順鉑化療，治療后2個月即出現(xiàn)盆腔轉(zhuǎn)移，最終患者生存期僅為4個月。

2.進展期女性尿道腺癌的多模式綜合治療：對于進展期的女性尿道腺癌患者，治療方式應(yīng)選擇多模式綜合治療，即手術(shù)治療、放療及化療等綜合治療[11-12]。

手術(shù)治療：傳統(tǒng)的觀點認為，進展期的女性尿道腺癌應(yīng)行擴大切除術(shù)，即根治性尿道切除術(shù)[11]，其切除范圍應(yīng)包括尿道周圍組織以及陰道前壁的廣泛切除。該術(shù)式對于尿道腺癌的局部控制效果良好[4，12]。既往研究報道，行根治性尿道切除術(shù)(保留膀胱)的T2期患者，其隨訪過程中無盆腔腫物復發(fā)[11，30]。而對于T3～T4期的患者，即使行根治性尿道切除術(shù)，其術(shù)后的無疾病生存情況仍較差，且腫瘤復發(fā)率較高，據(jù)報道，大約有63%的患者出現(xiàn)局部復發(fā)[12，18]。因此，對于局部腫瘤臨床分期較高的患者，在行根治性尿道切除術(shù)的基礎(chǔ)上，應(yīng)考慮同時行盆腔淋巴結(jié)切除[28]，因為盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)后病理證實為陽性的患者，其腫瘤復發(fā)率往往較高，而生存期較短[11，30]。EAU指南認為，對于影像學懷疑淋巴結(jié)陽性或局部進展期的腫瘤患者，盆腔淋巴結(jié)清掃應(yīng)推薦[28]。

放療：既往，曾將放療作為進展期女性尿道腺癌的單一治療方案，但研究證實，單純放療對于局部腫瘤的控制效果不佳[27，30]，因此，目前不推薦將放療作為進展期尿道腺癌的單一治療方案。但更多研究轉(zhuǎn)而嘗試將放療作為綜合治療的一部分，即將放療應(yīng)用于術(shù)前新輔助及術(shù)后輔助治療，但其效果仍有待商榷。Dimarco等[24]的研究認為，術(shù)后輔助放療對于提高患者生存率和控制腫瘤復發(fā)并無明顯意義。而相關(guān)研究結(jié)果顯示，單純手術(shù)、單純放療和手術(shù)聯(lián)合放療治療局部進展期女性尿道腺癌的生存率并無明顯差別[18]。

化療：化療目前作為女性尿道腺癌綜合治療的一部分。對于進展期的尿道腺癌患者(pT3b、T4以及部分高危pT2、pT3a期患者)，可考慮術(shù)前行新輔助化療；對于盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)后病理證實為淋巴結(jié)陽性的患者，可于術(shù)后行全身化療[28]。目前，應(yīng)用于尿道腺癌治療的化療方案主要包括包括CGI方案(順鉑、吉西他濱、異環(huán)磷酰胺)[33]及GFLP方案(吉西他濱、5-氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸、順鉑)[34]。Gakis等[35]曾報道一項關(guān)于女性尿道腺癌術(shù)前新輔助化療的多中心臨床研究。研究共納入了38例T3期患者(伴或不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)，評估術(shù)前新輔助化療的治療效果。其研究結(jié)果證實，相較于單純行手術(shù)治療，術(shù)前行新輔助化療的女性尿道腺癌患者，其術(shù)后復發(fā)率明顯下降，而總生存時間明顯提高。既往曾認為，術(shù)后輔助化療對尿道腺癌無明確的腫瘤治療效果[36]。但最新的研究結(jié)果顯示，術(shù)后輔助化療對于女性尿道腺癌有明確的治療意義。Dayyani等[33]報道了28例女性尿道腺癌患者，術(shù)后使用鉑類為基礎(chǔ)的輔助化療。28例中，98%為T3～T4期，59%存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。術(shù)后行鉑類為基礎(chǔ)的輔助化療后，11%的患者完全有效，56%的患者部分有效，22%的患者疾病穩(wěn)定，患者的中位總生存時間為32個月。

其他：目前，尚無靶向治療及免疫治療應(yīng)用于女性尿道腺癌的病例報道及相關(guān)研究。隨著基因檢測、免疫治療等精準醫(yī)療技術(shù)的推廣，期待靶向治療及免疫治療更多應(yīng)用于女性尿道腺癌，為臨床醫(yī)生提供更多治療選擇。

九、預(yù)后

盡管女性尿道腺癌的發(fā)病率較低，但本病惡性程度高，預(yù)后差[23]，其5年生存率極低[13]。由于女性尿道短，因此進展期的女性尿道腺癌極易出現(xiàn)局部組織侵襲，并出現(xiàn)其他并發(fā)癥[5]。部分女性尿道腺癌的病例常與原發(fā)陰道腺癌相混淆[12]。另外，大部分女性尿道腺癌患者就診時已發(fā)展為局部進展期腫瘤，因此很難鑒別患者為原發(fā)性尿道腺癌還是膀胱腫瘤局部進展浸潤尿道[7，22]。由于以上原因，如不能早期、及時、準確地鑒別出女性尿道腺癌，將對患者后續(xù)治療方案產(chǎn)生影響，進而影響預(yù)后。影響女性尿道腺癌預(yù)后的因素很多，主要包括年齡、種族、病理類型、臨床分期、是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處臟器轉(zhuǎn)移[12-13]。其中，最重要的影響因素包括患者的臨床分期、原發(fā)腫瘤的局部侵襲情況及是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[11]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的位置、大小以及侵犯尿道長度均為影響女性尿道腺癌預(yù)后的重要因素。 Bracken等[37]的研究觀察了81例女性尿道腺癌患者，其中腫瘤大于4 cm患者的5年生存率明顯低于腫瘤小于2 cm的患者(13% vs 60%)。而相比于尿道遠端腺癌，近端腫瘤更易侵犯全尿道，其預(yù)后更差[37-38]。另外，臨床中，約有30%的患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這部分患者的5年及10年中位生存率分別為44%和29%[14]。

十、小結(jié)

女性尿道腺癌在女性泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤中，屬于罕見類型。MRI結(jié)果有助于判斷腫瘤的臨床T分期，而疾病的確診取決于尿道膀胱鏡取病理活檢。對于體積較小、表淺的遠端尿道腫瘤，治療方式常選擇完整切除腫瘤并保留尿道的手術(shù)方式。而對于進展期的女性尿道腺癌，多選擇根治性尿道切除術(shù)(包括陰道前壁的切除)，并對適當病例行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。對于盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)后病理證實為淋巴結(jié)陽性的患者，常于術(shù)后行全身化療，化療方案包括CGI方案及GFLP方案?？傊阅虻老侔┑闹委?，尤其是進展期女性尿道腺癌，應(yīng)合理選擇手術(shù)、放療、化療相結(jié)合的綜合治療。但由于女性尿道腺癌發(fā)病率低，所以目前尚缺乏大樣本的臨床研究，很多治療方案仍有待進一步研究。