衰弱和睡眠障礙相關(guān)性的研究進(jìn)展*

樊少儀，徐福平，裴 中，王 琛，彭潤(rùn)芯 綜述，楊志敏△審校

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510405；2.廣東省中醫(yī)院治未病中心，廣州 510120； 3.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)科，廣州 510080)

全球人口老齡化現(xiàn)象日趨嚴(yán)峻，老年人身心疾病高發(fā)，常會(huì)出現(xiàn)各種不適癥狀，這些癥狀并非歸于單一原因，而是多種因素疊加所致，現(xiàn)代老年病學(xué)稱其為老年綜合征。衰弱是一種常見(jiàn)的老年綜合征，研究顯示老年人的衰弱狀態(tài)會(huì)增加其發(fā)生跌倒、住院、致殘甚至死亡等風(fēng)險(xiǎn)[1]。此外，衰弱也是許多慢性疾病的重要危險(xiǎn)因素[2]；衰弱與諸多慢性疾病相輔相成、互相促進(jìn)，共同構(gòu)成一個(gè)惡性循環(huán)。因此，早期發(fā)現(xiàn)衰弱的表現(xiàn)極其危險(xiǎn)因素，從而積極有效地控制危險(xiǎn)因素，防治老年衰弱，降低不良事件發(fā)生率，提高老年人生活質(zhì)量，是當(dāng)代老年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域亟待解決的問(wèn)題，衰弱相關(guān)研究也成為國(guó)際老年醫(yī)學(xué)的熱點(diǎn)研究。

衰弱與睡眠障礙互為影響，互相促進(jìn)，形成正反饋，導(dǎo)致病態(tài)惡性循環(huán)，進(jìn)而嚴(yán)重?fù)p傷老年人生理和心理健康。老年人衰弱的主要危險(xiǎn)因素有吸煙、飲酒、睡眠障礙等[3]，其中以睡眠障礙為顯著，其會(huì)嚴(yán)重影響老年人疾病的治療和康復(fù)。另一方面，老年人作為特殊群體，晝夜節(jié)律和睡眠-覺(jué)醒調(diào)節(jié)系統(tǒng)逐漸退化，睡眠神經(jīng)生理機(jī)制及結(jié)構(gòu)時(shí)刻發(fā)生變化，并且老年人常伴發(fā)多種疾病、心理脆弱、軀體不適和精神壓力，使越來(lái)越多的老年人出現(xiàn)睡眠障礙。睡眠障礙進(jìn)而導(dǎo)致疲勞、步態(tài)不穩(wěn)、活動(dòng)減少等，是衰弱的重要影響因素[4-5]。本文旨在闡述老年人衰弱與睡眠障礙二者之間的相互作用及其機(jī)制，指導(dǎo)臨床工作進(jìn)行針對(duì)有效的干預(yù)，從而減少老年人衰弱和睡眠障礙的發(fā)生、發(fā)展。

1 衰弱與睡眠障礙相關(guān)概述

1.1衰弱相關(guān)概述 衰弱是指老年人生理機(jī)能下降和多種器官系統(tǒng)代償能力失調(diào)，導(dǎo)致身體抗應(yīng)激能力減退和易損性增加的一種老年綜合征，在世界范圍內(nèi)衰弱發(fā)生率呈逐年遞增趨勢(shì)。衰弱的評(píng)估工具繁多，F(xiàn)ried衰弱表型是目前使用最廣泛的衰弱評(píng)估工具，其將衰弱視為多種器官系統(tǒng)功能衰退累積導(dǎo)致的一種病理綜合征，包括是否存在體質(zhì)量下降、握力降低、行走速度下降、軀體活動(dòng)減少和自訴疲勞乏力5項(xiàng)指標(biāo)，符合以上3項(xiàng)及以上即診斷為衰弱。多個(gè)流行病學(xué)研究證實(shí)，衰弱表型評(píng)估可以預(yù)測(cè)老年人臨床不良事件，包括死亡率。盡管衰弱表型模型被廣泛用于各個(gè)研究當(dāng)中，但有研究者指出，衰弱表型評(píng)估過(guò)于簡(jiǎn)單，并建議設(shè)計(jì)一個(gè)新的評(píng)估模型，問(wèn)卷內(nèi)容包括軀體健康、認(rèn)知能力、心理健康、社會(huì)行為健康等內(nèi)容[6]；基于此理念，有學(xué)者提出的缺陷積累衰弱指數(shù)模型(frailty index，F(xiàn)I)，根據(jù)老年人所患疾病、軀體及認(rèn)知功能受損程度、心理危險(xiǎn)因素及是否存在其他老年綜合征進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，累積性指標(biāo)更能真實(shí)反映人體健康[7]。研究顯示，F(xiàn)I的臨界點(diǎn)為0.67，當(dāng)老年人FI值超過(guò)0.67后提示患者機(jī)體處于崩潰邊緣，有嚴(yán)重健康缺陷，預(yù)后不良[7-8]。此外，衰弱評(píng)估工具還可以依據(jù)適用人群的不同進(jìn)行分類:僅適用于社區(qū)群體、僅適用于住院群體及二者均適用。

由于使用不同概念模型下的衰弱測(cè)評(píng)工具不同，所報(bào)道的衰弱的患病率差異很大。研究報(bào)道，社區(qū)老年人的衰弱發(fā)生率為4.0%～59.1%[9-10]，且衰弱的患病率隨著年齡的增長(zhǎng)而不斷升高。

1.2睡眠障礙 睡眠障礙也是老年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域重要的研究方向。睡眠障礙的表現(xiàn)形式具有多樣性，包括睡眠時(shí)間減少、入睡困難、早醒或日間困倦等。國(guó)內(nèi)外研究表明，社區(qū)老年人睡眠障礙的發(fā)生率為35%～65%[11]，并隨著年齡的增長(zhǎng)出現(xiàn)睡眠問(wèn)題越來(lái)越嚴(yán)重的現(xiàn)象，高齡、女性、獨(dú)居、低學(xué)歷、低收入、多重用藥、慢性病(高血壓、糖尿病、心血管疾病、失眠、關(guān)節(jié)炎等)、不良生活習(xí)慣( 吸煙、飲酒、低社交等)及焦慮、抑郁的心理狀態(tài)都是老年人睡眠障礙的危險(xiǎn)因素[12-13]。

睡眠障礙會(huì)對(duì)老年人的身心健康造成諸多危害，研究顯示多種睡眠不良問(wèn)題，如失眠、低效率睡眠和夜間覺(jué)醒等是老年人發(fā)生心腦血管疾患、軀體功能障礙和精神功能障礙的高危因素[14-15]，其中整體睡眠效率低于80%、夜間總體覺(jué)醒時(shí)間超過(guò)90 min、睡眠時(shí)出現(xiàn)缺氧均能顯著干擾老年人軀體功能健康[16]。老年人睡眠障礙通常起源于多種病因，包括原發(fā)性睡眠障礙，如阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)、睡眠周期性肢體運(yùn)動(dòng)(PLMS)和不安腿綜合征(RLS)等，也包括繼發(fā)于其他基礎(chǔ)疾病、藥物不良反應(yīng)或社會(huì)心理因素。慢性睡眠障礙會(huì)增加白天過(guò)度嗜睡的發(fā)生率，過(guò)度嗜睡則會(huì)導(dǎo)致記憶力下降[16]、注意力改變和學(xué)習(xí)困難，上述改變均會(huì)降低老年人的生活質(zhì)量。目前，已知的機(jī)制包括下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)功能失調(diào)、迷走神經(jīng)張力變化、褪黑素(melatonin，MT)系統(tǒng)功能下降、炎性反應(yīng)、中樞神經(jīng)遞質(zhì)的紊亂等[5]。

2 衰弱與睡眠障礙相關(guān)性研究

2.1衰弱與睡眠障礙相關(guān)性的橫向研究 橫斷面研究指出，患有睡眠障礙的老年人發(fā)生衰弱的概率更高[17-19]。美國(guó)的一項(xiàng)研究表明，睡眠質(zhì)量差的老年人衰弱患病率為睡眠正常老年人的1.26倍，其中衰弱患病率與睡眠潛伏期的延長(zhǎng)、夜間長(zhǎng)時(shí)間清醒密切相關(guān)[17]。墨西哥的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與睡眠正常老年人相比，睡眠質(zhì)量差的老年女性發(fā)生衰弱的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加3.24倍，而睡眠質(zhì)量與男性的衰弱發(fā)病率無(wú)明顯相關(guān)性[20]。巴西的一項(xiàng)研究顯示，衰弱老年人的睡眠障礙發(fā)生率較對(duì)照組升高，其中關(guān)系最密切的為較差的睡眠感知[18]。上述研究表明，睡眠障礙的程度越高發(fā)生衰弱的風(fēng)險(xiǎn)越高，這可能與共病數(shù)量增加[21]、身體機(jī)能下降[22](如:步速減慢、握力減弱)、體能活動(dòng)減少、白天疲勞嗜睡增加[23]、營(yíng)養(yǎng)缺乏病[19]等有關(guān)，這些危險(xiǎn)因素共同作用于老年人機(jī)體，導(dǎo)致生理功能下降，出現(xiàn)衰弱。

2.2衰弱與睡眠障礙相關(guān)性的縱向研究 一項(xiàng)前瞻性研究顯示，衰弱與睡眠障礙之間存在密切相關(guān)，老年人的衰弱降低其睡眠質(zhì)量，差的睡眠質(zhì)量又加重了老年人的衰弱[21]。ENSRUD等[21]對(duì)基線時(shí)存在睡眠障礙但無(wú)衰弱的2 505名美國(guó)老年人進(jìn)行了平均3～4年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)主觀睡眠質(zhì)量差、夜間清醒時(shí)間多、夜間出現(xiàn)低氧血癥等睡眠障礙與老年人的衰弱存在較高的獨(dú)立相關(guān)性，白天過(guò)度嗜睡，夜間清醒性增強(qiáng)，嚴(yán)重的睡眠呼吸暫停和夜間睡眠相關(guān)低氧血癥與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)。衰弱與睡眠障礙是一個(gè)互相影響的惡性循環(huán)，一方面虛弱可能導(dǎo)致睡眠節(jié)律紊亂，加劇老年人尤其是存在慢性疾病的老年人的睡眠覺(jué)醒節(jié)律調(diào)節(jié)能力下降[24]；另一方面，睡眠障礙也會(huì)引發(fā)諸如疲勞、活動(dòng)減少等不良生活狀況，增加衰弱的風(fēng)險(xiǎn)，二者相輔相成、互為促進(jìn)關(guān)系。因此，只有找出衰弱和睡眠障礙惡性循環(huán)的關(guān)鍵靶點(diǎn)，進(jìn)行有針對(duì)和有效的干預(yù)、終止此惡性循環(huán)，才能減緩或逆轉(zhuǎn)睡眠障礙和衰弱的進(jìn)展。

2.3睡眠障礙與各衰弱指標(biāo)之間的聯(lián)系 睡眠障礙與各項(xiàng)衰弱指標(biāo)之間也存在著相互關(guān)聯(lián)。一項(xiàng)多中心病例對(duì)照研究表明，衰弱的5個(gè)表型中，握力下降和行走速度下降與整體睡眠質(zhì)量、睡眠效率、睡眠覺(jué)醒時(shí)間等都呈強(qiáng)相關(guān)[22]。研究顯示活動(dòng)減少可以增加出現(xiàn)睡眠障礙的風(fēng)險(xiǎn)，行走速度降低還將提升老年人群將來(lái)發(fā)生睡眠障礙的風(fēng)險(xiǎn)[25]。

2.4衰弱與睡眠結(jié)構(gòu)之間的聯(lián)系 既往絕大部分研究只關(guān)注老年人衰弱與主觀睡眠感知之間的聯(lián)系[20]，但未分析衰弱與各睡眠結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系。ENSRUD等[17]研究2 505名社區(qū)老年人，發(fā)現(xiàn)睡眠效率下降及睡眠覺(jué)醒時(shí)間延長(zhǎng)與老年人衰弱相關(guān)，同時(shí)也增加老年人的死亡風(fēng)險(xiǎn)。RAMOS等[26]的研究結(jié)果提示，經(jīng)常打鼾的老年人執(zhí)行能力和處理速度較差，白天嚴(yán)重嗜睡老年人的執(zhí)行能力差，睡眠-覺(jué)醒障礙與衰弱呈明顯正相關(guān)。PIOVEZAN等[27]研究顯示，衰弱老年人睡眠結(jié)構(gòu)變化主要表現(xiàn)為總睡眠時(shí)間、睡眠效率降低，慢波睡眠時(shí)間減少，這些睡眠問(wèn)題都導(dǎo)致衰弱及死亡風(fēng)險(xiǎn)的增高。VAZ FRAGOSO等[24]研究了374名社區(qū)老年人，結(jié)果發(fā)現(xiàn)衰弱與白天嚴(yán)重嗜睡相關(guān)。這些結(jié)果雖然存在細(xì)微差別，但是都提示了睡眠障礙中的睡眠結(jié)構(gòu)如白天嗜睡、夜間覺(jué)醒等與衰弱的發(fā)生率密切相關(guān)，其具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步探討。

3 衰弱與睡眠障礙相關(guān)的機(jī)制

衰弱和睡眠障礙都有各自的發(fā)病機(jī)制，這些機(jī)制并非獨(dú)立，而是相互作用、共同存在，從而引起軀體衰弱和睡眠障礙。目前主要的機(jī)制如下。

3.1共病機(jī)制 共病指同時(shí)罹患兩種或以上慢性疾病，可加重病情并延緩痊愈。既往研究表明，共病如心腦血管疾病(心力衰竭、心肌梗死、腦卒中、高血壓)、代謝性疾病(糖尿病)、肌肉骨骼病(骨質(zhì)疏松)、神經(jīng)退行性病變(癡呆)、抑郁能使衰弱和睡眠障礙的風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)增加，且軀體共患病的數(shù)量與衰弱和睡眠障礙的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[27]。潛在的機(jī)制包括慢性炎癥、胰島素抵抗導(dǎo)致的軀體運(yùn)動(dòng)功能損傷和生理機(jī)能下降[28]。雖然肌少癥是衰弱可靠的診斷標(biāo)志，但高血壓、糖尿病、卒中等疾患也能使肌少癥加重或惡化，因此肌少癥也是共病常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)之一。MOON等[29]的研究顯示，在排除年齡、性別等混雜因素后，老年人如果入選時(shí)存在肌少癥，隨訪5年后更易患認(rèn)知損傷，其可能的生物學(xué)反應(yīng)機(jī)制包括炎性反應(yīng)因子、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激等。

3.2炎性反應(yīng)機(jī)制 既往研究顯示，血液中高表達(dá)炎性反應(yīng)標(biāo)志物，如C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)與老年人衰弱、睡眠障礙關(guān)系密切[30-31]，提示導(dǎo)致軀體衰弱和睡眠障礙的另一個(gè)發(fā)病機(jī)制可能是炎性反應(yīng)。炎性反應(yīng)與老年人腦血管疾病、氧化應(yīng)激反應(yīng)或者激素代謝失調(diào)密切相關(guān)，上述疾患又會(huì)誘發(fā)或加重老年人的衰弱和睡眠障礙。炎性反應(yīng)因子可直接或間接地影響機(jī)體血清蛋白水平、去脂體質(zhì)量、全身骨骼骨量、肌肉力量等，最終導(dǎo)致骨骼肌的密度和質(zhì)量下降，使老年人出現(xiàn)體質(zhì)量下降、疲乏、步速減慢等，最終導(dǎo)致衰弱[31]。此外，失眠、嗜睡和睡眠呼吸障礙患者血清中炎性因子IL-6、TNF-α、CRP等水平升高[32]，可以推測(cè)炎性因子水平升高可以誘發(fā)或加重睡眠障礙。既往流行病學(xué)及基礎(chǔ)研究證實(shí)了慢性炎癥與老年人衰弱的相關(guān)性，并提出“炎性衰老”這一概念，它是指由于免疫系統(tǒng)老化所致的慢性低度非特異性炎癥，以炎性分子水平升高為特征，炎性衰老與老年人的衰弱發(fā)病率和病死率增加相關(guān)[33]，且可顯著增加冠心病、腦卒中、急性腎損傷及老年癡呆等疾病的風(fēng)險(xiǎn)[34]。另有研究發(fā)現(xiàn)，老年人體內(nèi)IL-6、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)的表達(dá)是握力和肌肉力量的重要預(yù)測(cè)因子[35]。

3.3內(nèi)分泌機(jī)制 衰弱與睡眠障礙的中間調(diào)節(jié)還可能包括內(nèi)分泌機(jī)制。ROTH等[36]研究發(fā)現(xiàn),失眠與HPA軸的過(guò)度激活有關(guān)，HPA軸的過(guò)度激活會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥，進(jìn)而導(dǎo)致衰弱的發(fā)生。另一方面，衰弱出現(xiàn)內(nèi)源性抗氧化能力下降，引起機(jī)體氧化應(yīng)激，夜間皮質(zhì)醇升高[37]，這可能會(huì)對(duì)正常的睡眠方式產(chǎn)生負(fù)面影響，引起睡眠障礙和快速動(dòng)眼相(REM)睡眠時(shí)間減少[38]。此外，相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)睡眠不足會(huì)影響生長(zhǎng)激素、IGF-1和睪酮的分泌，并且增強(qiáng)肌肉蛋白水解，從而導(dǎo)致肌肉減少癥和虛弱[19]。

3.4免疫機(jī)制 免疫失調(diào)和免疫老化已經(jīng)被證明會(huì)增加衰弱和睡眠障礙的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[39-40]。一項(xiàng)美國(guó)的研究發(fā)現(xiàn)，社區(qū)老年人新蝶呤(細(xì)胞免疫防御系統(tǒng)激活直接標(biāo)志物)濃度的升高與衰弱的發(fā)生率呈正相關(guān)，提示免疫的異常激活可能會(huì)加速慢性炎性反應(yīng)從而導(dǎo)致衰弱[40]。另外，BESEDOVSKY等[39]提出的睡眠與免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)通路理論中，自身免疫和自主神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)釋放調(diào)節(jié)睡眠相關(guān)信號(hào)分子從而調(diào)節(jié)睡眠節(jié)律。睡眠障礙會(huì)導(dǎo)致持續(xù)存在的非特異性慢性炎癥，直接影響免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)，導(dǎo)致免疫紊亂，對(duì)健康產(chǎn)生負(fù)面影響。

3.5營(yíng)養(yǎng)機(jī)制 最近研究顯示，營(yíng)養(yǎng)因素在衰弱及睡眠障礙發(fā)揮了重要作用。研究表明，飲食營(yíng)養(yǎng)不良、微量元素的缺乏(鐵、維生素D、維生素B12、維生素B6等)是造成老年人衰弱、肌少癥、跌倒、抑郁和睡眠障礙等負(fù)性事件的危險(xiǎn)因素[41]。有研究發(fā)現(xiàn)，維生素B12、維生素D和葉酸缺乏與睡眠障礙相關(guān)[42]。此外，老年人熱量或必需營(yíng)養(yǎng)成分?jǐn)z入減低都會(huì)引起骨骼肌肉質(zhì)量減少、體力活動(dòng)減少，進(jìn)而出現(xiàn)衰弱[43]。JAYANAMA等[44]研究顯示，血清維生素D水平與老年人的虛弱患病率及病死率密切相關(guān)。其潛在機(jī)制為營(yíng)養(yǎng)不良能導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變和腦白質(zhì)損傷[45]，從而損傷大腦調(diào)節(jié)功能，引起睡眠生理節(jié)律紊亂；其次，營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)影響褪黑素釋放，導(dǎo)致晝夜節(jié)律失調(diào)。同時(shí)，由于營(yíng)養(yǎng)的不平衡，衰弱的合并癥(如心理困擾)可能會(huì)通過(guò)增強(qiáng)炎性反應(yīng)和促進(jìn)糖皮質(zhì)激素的暴露而對(duì)正常的睡眠產(chǎn)生負(fù)面影響[19]。

4 小 結(jié)

綜上所述，衰弱與睡眠障礙密切關(guān)聯(lián)，存在共同發(fā)病機(jī)制，一方面老年人衰弱增加了睡眠障礙的風(fēng)險(xiǎn)，另一方面睡眠障礙加速老年人衰弱的進(jìn)展。因此，積極評(píng)估老年人的衰弱狀態(tài)，在窗口期早期識(shí)別和及時(shí)干預(yù)能夠逆轉(zhuǎn)衰弱的進(jìn)程，延緩睡眠障礙的發(fā)生、發(fā)展?？v觀當(dāng)前，我國(guó)關(guān)于衰弱和睡眠障礙的相關(guān)研究甚少，并且不夠深入。因此，未來(lái)仍需深入研究衰弱和睡眠障礙的危險(xiǎn)因素和相互作用機(jī)制，臨床研究評(píng)估改善睡眠對(duì)衰弱患者的益處，以期尋找更有針對(duì)性、更有效的治療措施，為今后衰弱及睡眠障礙的綜合治療提供新的思路與方法。