子宮內(nèi)膜癌常用檢查方法的現(xiàn)狀和展望*

何順華 綜述，凌 琳△審校

(海寧市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江海寧 314400)

子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma，EC)是女性生殖系統(tǒng)常見惡性腫瘤，在歐洲和北美國家，該病的發(fā)病率在女性惡性腫瘤中居第4位[1]；在我國，該病的發(fā)病率在女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中僅次于宮頸癌[2]。該病好發(fā)于絕經(jīng)后婦女，絕經(jīng)年齡后延的婦女，患該病的危險(xiǎn)性也會(huì)隨之增加，但GALLUP等[3]曾報(bào)道5%～10%的EC發(fā)生于40歲之前。近年來該病的發(fā)病年齡有年輕化的趨勢，在年輕婦女中的發(fā)病率逐年穩(wěn)步增長[4-5]。

1 EC的診斷

目前，對EC的診斷主要依據(jù)病史和檢查結(jié)果綜合分析得出，而針對不同的就診者，檢查方法的選擇和搭配得當(dāng)與否對EC的早期診斷意義重大，甚至起決定性作用。因此，本文就近年來與EC早期診斷相關(guān)的檢查方法作一綜述，以期提高對EC早期診斷的準(zhǔn)確性，從而讓患者能盡早得到針對性治療。

2 EC早期診斷相關(guān)檢查方法

2.1診斷性刮宮 診斷性刮宮(dilatation and curettage，D&C)自應(yīng)用于臨床以來，一直是診斷EC最為常用的檢查方法，且一度成為診斷EC的金標(biāo)準(zhǔn)[6]，然而，D&C操作時(shí)無法直視宮腔內(nèi)的實(shí)際情況，這導(dǎo)致在獲取組織標(biāo)本的時(shí)候存在一定的局限性，有60%經(jīng)D&C所獲取的子宮內(nèi)膜標(biāo)本不超過整個(gè)內(nèi)膜組織的50%[7-8]，絕經(jīng)后反復(fù)陰道不規(guī)則流血的患者中，當(dāng)初經(jīng)D&C檢查后診斷為子宮內(nèi)膜良性病變者，其中20.8%的患者在5年后被診斷為EC[9]，這提示當(dāng)初D&C檢查時(shí)可能存在漏刮的情況。D&C若操作不慎易引起出血、感染、粘連、穿孔等相關(guān)并發(fā)癥，所以在可直視宮腔內(nèi)情況，并能在直視下有針對性地獲取宮內(nèi)組織的宮腔鏡檢查出現(xiàn)以后，D&C便逐漸退居二線，宮腔鏡成為絕經(jīng)后婦女陰道不規(guī)則流血的首選檢查方法[10]。D&C在操作過程中難以分辨清楚宮腔和宮頸的分界線，在操作過程中宮腔內(nèi)腫瘤組織可能向下脫落或被擠壓至頸管，這就會(huì)干擾ECⅡ期的臨床診斷，而宮腔鏡和磁共振成像(MRI)可彌補(bǔ)D&C在這方面的不足，宮腔鏡或MRI與D&C聯(lián)合進(jìn)行，可大幅提高EC宮頸受累診斷的準(zhǔn)確性，即使選擇聯(lián)合宮腔鏡檢查也不會(huì)增加EC患者腹腔內(nèi)出現(xiàn)陽性細(xì)胞的風(fēng)險(xiǎn)[11-13]。雖然D&C在診斷EC上存在諸多不足，但D&C也在不斷彌補(bǔ)自身的不足，如為了減輕操作時(shí)就診者的不適與疼痛，采用催眠方法替代藥物止痛[14]，而在條件受限地方，D&C仍是確診EC的首要手段。

2.2超聲 超聲對子宮內(nèi)膜病變的檢查方便、經(jīng)濟(jì)、無創(chuàng)，且可反復(fù)、多次檢查，其中經(jīng)陰道超聲(transvaginal ultrasound，TVS)檢查的優(yōu)勢主要集中在判斷癌細(xì)胞浸潤深度方面，二維和三維超聲都有用于診斷EC肌層的浸潤深度[15]。AKBAYIR等[16]研究證實(shí)，TVS檢查能準(zhǔn)確判斷EC患者宮頸的受累情況。PINEDA等[17]在用TVS檢測EC肌層浸潤深度時(shí)，發(fā)現(xiàn)TVS對惡性程度較低的EC肌層浸潤深度的靈敏度和特異度分別是81.6%和89.5%，與肉眼檢測的78.9%和90.4%無明顯差異，這恰好彌補(bǔ)了D&C難以判斷子宮肌層浸潤深度的短板。但TVS亦存在缺陷，它不能依據(jù)測量絕經(jīng)后婦女子宮內(nèi)膜厚度來判斷子宮內(nèi)膜是否存在惡變[18]。而經(jīng)陰道彩色多普勒超聲(transvaginal color doppler sonography，TVCDS)檢查對子宮內(nèi)膜血流動(dòng)力學(xué)的變化情況十分敏感，能清晰顯示病灶及周圍肌層內(nèi)血流分布情況，EC對肌層浸潤的深度與血供豐富程度密切相關(guān)，對肌層浸潤越深，其血供越豐富，流速越快，血流阻力越低，因此，TVCDS檢查可顯示這些異常血管[19]。有研究顯示，TVCDS對EC早期診斷的靈敏度為81.6%，特異度為96.8%，準(zhǔn)確性為88.4%，能為EC的早期診斷提供較好的客觀依據(jù)[2]。盡管超聲檢查有諸多優(yōu)點(diǎn)，但也有不足之處，如刮檢后破壞了內(nèi)膜的完整性或EC合并宮頸炎癥，均可造成影像學(xué)假象。介于超聲檢查的優(yōu)缺點(diǎn)，目前超聲檢查主要作為篩查或檢查疑似EC的第一道方法，若要明確診斷EC，仍需結(jié)合其他檢查方法。

2.3MRI MRI可較清晰地顯示EC的病灶大小、范圍、肌層浸潤深度及盆腔與腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等，從而較準(zhǔn)確地識(shí)別出腫瘤及估計(jì)腫瘤的分期。早在1987年國外就有報(bào)道，MRI對判斷EC分期的準(zhǔn)確率達(dá)92%，對判斷子宮肌層浸潤深度的準(zhǔn)確率達(dá)82%[20]。MRI不僅能夠在三維平面上準(zhǔn)確顯示盆腔的解剖結(jié)構(gòu)，其高分辨率、多方位和多序列掃描更是能準(zhǔn)確顯示盆腔及子宮的解剖結(jié)構(gòu)，LIN等[21]通過對25例宮頸腺癌患者和62子宮內(nèi)膜腺癌患者的研究后，認(rèn)為核磁共振彌散加權(quán)成像(DW MRI)能將起源于子宮內(nèi)膜的腺癌和起源于宮頸的腺癌區(qū)分開來，但仍需大樣本進(jìn)一步研究證實(shí)。雖然有學(xué)者認(rèn)為MRI在判斷肌層浸潤程度上優(yōu)于TVS[22]，但是也有學(xué)者持不同的觀點(diǎn)，認(rèn)為二者作用相當(dāng)[15，23]，因此，這方面孰優(yōu)孰劣這還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。在與TVCDS的比較研究中，雖然MRI在靈敏度上稍優(yōu)于TVCDS，但并無實(shí)質(zhì)上的差別[23]。由于MRI的主要作用與超聲檢查相類似，而檢查費(fèi)用卻相對較高，所以不建議作為首選檢查方法，但若條件允許，則可替代超聲檢查。

2.4宮腔鏡 宮腔鏡對EC檢查的準(zhǔn)確性、安全性、指導(dǎo)性較高。宮腔鏡可在直視下全面檢查宮腔內(nèi)的生理環(huán)境和病理改變，還可將局部圖像進(jìn)行放大觀察。在宮腔鏡的指引下，可準(zhǔn)確鉗取宮腔內(nèi)的可疑組織行病理檢驗(yàn)，不僅早期局限型微小病變不會(huì)遺漏，還可選擇性多點(diǎn)取材，避免了D&C為獲得足量宮內(nèi)組織而盲目過度刮宮腔造成對宮腔的一系列傷害，因此，宮腔鏡檢查逐漸被廣大臨床醫(yī)師接受并使用，MA等[24]進(jìn)行了一項(xiàng)為期11年的前瞻性觀察性研究，認(rèn)為宮腔鏡檢查應(yīng)被視為婦女門診檢查的金標(biāo)準(zhǔn)。宮腔鏡下診斷為子宮內(nèi)膜非典型增生后將病灶整體切除，雖然不能完全排除漏診EC的可能性，但這種做法漏診的風(fēng)險(xiǎn)較低，可作為那些子宮內(nèi)膜非典型增生患者不愿切除子宮的一種替代方法，采取這種方法治療的患者需長期跟蹤隨訪或隨診，以監(jiān)測子宮內(nèi)膜是否發(fā)生癌變[25]。近年來，宮腔鏡的直徑也在不斷改進(jìn)，越來越符合宮頸口的解剖結(jié)構(gòu)大小，以盡可能地減少被檢查者的不適感[26]。由于宮腔鏡能動(dòng)態(tài)、清楚地窺視宮腔內(nèi)情況并且可以在直視下活檢，所以對于早期EC及子宮內(nèi)膜增生性改變的診斷具有很高的價(jià)值，但是對于晚期的子宮內(nèi)膜相關(guān)病變診斷并無優(yōu)勢[27]。?RTOFT等[22]研究發(fā)現(xiàn)，宮腔鏡檢查并子宮內(nèi)膜活檢將子宮內(nèi)膜非典型增生(G0)與EC區(qū)分開來的準(zhǔn)確率達(dá)到92%，遠(yuǎn)高于子宮內(nèi)膜活檢的58%，但是對EC(G3)的診斷上，二者的準(zhǔn)確率均較高(93%vs.92%)。宮腔鏡成像效果直接關(guān)系到對宮腔內(nèi)病變判斷的準(zhǔn)確與否，而窄帶成像(narrow band imaging，NBI)對EC及內(nèi)膜非典型增生診斷的靈敏度可由白光的79.5%提升至95.3%，但由于NBI的原理是基于血紅蛋白對固定光波的吸收來凸顯血管的形態(tài)以提高診斷的靈敏度，而當(dāng)子宮內(nèi)膜存在急性炎癥廣泛充血或當(dāng)病變有活動(dòng)性出血時(shí)，NBI對血管形態(tài)顯示的效果差，不能敏感地識(shí)別病變，使NBI在這些特殊情況下的應(yīng)用受到一定的限制[28]。國內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，因?qū)m腔鏡檢查具有定點(diǎn)活檢和直觀性的特征，所以宮內(nèi)病變臨床診斷的可靠度通常高達(dá)100%[29]。因此，可認(rèn)為組織學(xué)檢查與宮腔鏡檢查相結(jié)合的方法是子宮內(nèi)膜疾病首選的臨床診斷和檢查方法。

雖然有研究表明宮腔鏡檢查會(huì)增加腹腔內(nèi)出現(xiàn)陽性細(xì)胞的概率，但對于Ⅱ型EC而言，這并不會(huì)對患者的預(yù)后產(chǎn)生影響[30]，但是，為了降低EC的癌細(xì)胞因膨?qū)m介質(zhì)注入宮腔內(nèi)而產(chǎn)生的壓力擴(kuò)散至宮腔外的風(fēng)險(xiǎn)，還是應(yīng)該在操作過程中嚴(yán)格掌控，使宮腔盡量處于相對低壓狀態(tài)[31]。所以，若要確診早期EC及判斷是否累及宮頸，應(yīng)優(yōu)先采用宮腔鏡檢查并結(jié)合子宮內(nèi)膜活檢。

2.5子宮內(nèi)膜活檢 子宮內(nèi)膜活檢具有操作簡單方便、無須麻醉、創(chuàng)傷性小等優(yōu)點(diǎn)，患者所承受的痛苦小，無家人陪同情況下可在門診進(jìn)行，手術(shù)后短時(shí)間觀察即可離院，與D&C相比，手術(shù)費(fèi)用和風(fēng)險(xiǎn)相對較低，并且診斷效果與D&C相近，因此，在臨床上得到廣泛應(yīng)用。內(nèi)膜取樣采用的取材器多種多樣，如Pipelle、Endocell、Explora等，但患者對Pipelle內(nèi)膜采集器的耐受性相對較好[32-36]。由于取材也是一種盲操作，且各取材器在取材范圍上均存在局限性，對EC的早期診斷也易出現(xiàn)漏診。有研究顯示，不同的內(nèi)膜采集器取材的失敗率最高超過50%，尤其是經(jīng)TVS檢查，子宮內(nèi)膜的厚度小于5 mm的患者，在采用Pipelle內(nèi)膜采集器進(jìn)行活檢的失敗率就會(huì)大幅增加[35-36]。對于高度懷疑EC者，取樣器可作為初篩工具，但必須慎重對待陰性結(jié)果，仍無法排除EC診斷時(shí)，須行宮腔鏡檢查并結(jié)合活檢。有研究表明，宮腔鏡直視下子宮內(nèi)膜活檢及分段診斷性刮宮可直接、全面地觀察宮腔情況及病變的大小、部位等，并可在直視下進(jìn)行定位內(nèi)膜活檢，確切了解宮頸受累情況，有助于EC的早期診斷，減少漏診，有助于術(shù)前腫瘤分期的準(zhǔn)確評估和估計(jì)腫瘤范圍[37]。由于子宮內(nèi)膜活檢存在上述缺點(diǎn)，建議在操作過程中，與其他檢查協(xié)同使用，如在宮腔鏡下取樣，以此提高取樣的準(zhǔn)確性。

2.6子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查 子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查(endometrial cytologic test，ECT)首次報(bào)道于1955年，即應(yīng)用子宮內(nèi)膜細(xì)胞采集器采集子宮內(nèi)膜細(xì)胞進(jìn)行檢查的方法[38]，雖然之后相當(dāng)長一段時(shí)間將這種方法應(yīng)用于臨床，但收集細(xì)胞的滿意率和診斷的準(zhǔn)確性存在較大差異，究其原因主要是所取得的標(biāo)本為細(xì)胞，當(dāng)時(shí)受保存和制片限制，診斷的重復(fù)性差，以及取材過程中無法避免子宮頸和陰道細(xì)胞的污染。后來隨著子宮內(nèi)膜細(xì)胞采集方式的改進(jìn)如Tao Brush取材器的出現(xiàn)，以及液基細(xì)胞學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，NBI的兩大短板得以有效改進(jìn)[39]，目前ECT主要有子宮內(nèi)膜毛刷取樣(endometrial brush cytology，EBC)和子宮內(nèi)膜抽吸取樣(endometrial aspiration cytology，EAC)，子宮內(nèi)膜取樣具有安全、準(zhǔn)確、高效、不用麻醉，適合門診患者，且取樣量足夠。由于細(xì)胞學(xué)診斷體系的不斷完善，以及與免疫組織化學(xué)等相關(guān)技術(shù)的結(jié)合應(yīng)用，彌補(bǔ)了細(xì)胞學(xué)檢查對組織形態(tài)學(xué)上診斷的不足，因此，NBI逐漸獲得臨床醫(yī)師的廣泛認(rèn)可。子宮內(nèi)膜細(xì)胞取樣結(jié)合液基薄層細(xì)胞學(xué)制片技術(shù)進(jìn)行ECT用于EC及其癌前病變的篩查，準(zhǔn)確性較高，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。YANG等[40]通過對1 987例病例的研究認(rèn)為，液基細(xì)胞學(xué)檢查取材滿意度優(yōu)于診斷性刮宮，可作為臨床上檢測子宮內(nèi)膜組織病理變化的一線取材方法。由于ECT具有操作簡便、并發(fā)癥少、不用麻醉、費(fèi)用不高、在門診可以隨做隨走等優(yōu)點(diǎn)，對EC具有高靈敏度和特異度，所以當(dāng)就診者不愿意或不適合做子宮內(nèi)膜活檢等盲操作時(shí)，ECT可作為一種可靠的替代方法對就診者進(jìn)行檢查[41]，而且宮頸細(xì)胞學(xué)對發(fā)現(xiàn)高分化的EC也能起到一定的作用，尤其是對EC已經(jīng)累及宮頸、伴有血管或淋巴管侵犯的病例意義更大，但是宮頸細(xì)胞學(xué)檢查要成為獨(dú)立診斷EC的方法則還有待進(jìn)一步研究證實(shí)[42-43]。最近，NISHIDA等[44]通過對子宮內(nèi)膜細(xì)胞團(tuán)塊的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞團(tuán)塊的免疫組織化學(xué)染色可以為組織學(xué)診斷提供有用的信息，將細(xì)胞團(tuán)塊檢查和傳統(tǒng)的細(xì)胞學(xué)檢查相結(jié)合能提高對子宮內(nèi)膜病變診斷的準(zhǔn)確性。楊寶華等[45]采用子宮內(nèi)膜細(xì)胞采集器直接獲取子宮內(nèi)膜細(xì)胞標(biāo)本并結(jié)合液基薄層細(xì)胞學(xué)制片和Feulgen染色技術(shù)進(jìn)行DNA定量分析后，認(rèn)為子宮內(nèi)膜DNA定量分析用于EC及其癌前病變的篩查，簡單易行，安全無痛，準(zhǔn)確性高，具有客觀性和可重復(fù)性?；谝陨咸攸c(diǎn)，目前臨床上主要將ECT用于絕經(jīng)后無癥狀人群和內(nèi)膜癌高危人群的篩查。

2.7腫瘤標(biāo)記物檢測 腫瘤標(biāo)志物檢測在EC的早期診斷、高危人群篩查中意義重大，如人附睪蛋白4(HE4)、糖類抗原125(CA125)與EC密切相關(guān)，二者聯(lián)合檢測時(shí)，有助于EC的早期診斷[46]，而微小RNA(miR)參與了細(xì)胞增殖、分化、凋亡及子宮內(nèi)膜癌變的多個(gè)過程，所以成為近年來EC早期診斷研究的熱點(diǎn)[47-48]，對與EC DNA甲基化出現(xiàn)異常有關(guān)的DNA甲基化信息和基因特征的研究正逐步深入[49]。臨床上，就診者血液標(biāo)本相較于子宮內(nèi)膜標(biāo)本獲取更為方便，也更易被患者接受，陳瑞芳等[50]對與EC相關(guān)的血清腫瘤標(biāo)志物檢測做了總結(jié)，并認(rèn)為血清腫瘤標(biāo)志物檢測在EC的早期診斷中都具有重要的意義，隨著標(biāo)志物范圍不斷擴(kuò)大和研究的不斷深入，該方法具有較大的臨床使用價(jià)值。對于子宮內(nèi)膜標(biāo)本的處理，除了常規(guī)病理診斷外，免疫組織化學(xué)技術(shù)的加入，為EC早期診斷提供了新的參考依據(jù)，在研究子宮內(nèi)膜增生過長、非典型增生過長與Ⅰ型EC的差異時(shí)，STOENESCU等[51]對雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、p14、p53、第10染色體同源丟失性磷酸酶-張力蛋白酶(PTEN)、Ki67采用免疫組織化學(xué)染色，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜增生過長、非典型增生過長與Ⅰ型EC三者在表達(dá)上存在一定的差異，而MASJEED等[52]對上述3種病變進(jìn)行了為期7年的研究，選取ER、PR、Ki67、p53進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，同樣發(fā)現(xiàn)不同病變在表達(dá)上存在差異。除了血液腫瘤標(biāo)志物檢測和子宮內(nèi)膜標(biāo)本免疫組織化學(xué)染色外，微點(diǎn)陣檢測技術(shù)、蛋白組學(xué)技術(shù)、新一代測序技術(shù)(next-generation sequencing，NGS)也為EC的早期臨床診斷提供了可靠的參考價(jià)值[53]。由此可見，腫瘤標(biāo)志物的檢測尚處于早期階段，還有待進(jìn)一步的深入研究，具有廣闊的應(yīng)用前景。

3 小 結(jié)

在診斷EC時(shí)，難以用一種檢查方法進(jìn)行確診，為了提高EC早期診斷的準(zhǔn)確性，需要各檢查方法依照自身的特點(diǎn)組合，制定合理的個(gè)性化檢查方法。門診以一次性器械進(jìn)行內(nèi)膜活檢，對于絕大部分內(nèi)膜癌患者是可靠而準(zhǔn)確的，已經(jīng)成為組織學(xué)評估內(nèi)膜的首選方法。宮腔鏡聯(lián)合子宮內(nèi)膜活檢可以為真正的內(nèi)膜癌病變提供確診的最佳機(jī)會(huì)，并能排除相關(guān)的內(nèi)膜癌變[54]。EC的檢查方法一直在不斷改進(jìn)和更新，子宮內(nèi)膜DNA的定量分析將為EC的早期診斷提供一條新的思路，腫瘤標(biāo)志物及相關(guān)檢測方法也有了長足進(jìn)步，且成為近年來的研究熱門，不斷得到廣泛、深入的研究，若要更好地為早期診斷服務(wù)，還需進(jìn)一步臨床驗(yàn)證研究。