原發(fā)性肝癌中血清腫瘤標(biāo)記物的研究進(jìn)展

夏瑜，彭雁忠

（1.廣州醫(yī)科大學(xué)研究生院，廣東廣州 511436；2.北京大學(xué)深圳醫(yī)院感染科，廣東深圳 518036；3.中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院腫瘤科，廣東深圳 518033）

1 概述

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer,PLC）是一種原發(fā)于肝臟的惡性腫瘤，分為肝細(xì)胞癌 （hepatocellular carcinoma,HCC）、肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC）和HCC-ICC混合型三種不同病理類型，其中肝細(xì)胞癌（HCC）占到85%-90%以上。HCC是全球最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在全球位于第4位，全部HCC病例中超過(guò)40%發(fā)生在中國(guó)，其年發(fā)病率為137,000例[1]。在全世界，每年因HCC而死亡的人數(shù)幾乎與發(fā)病數(shù)相同，這凸顯了該侵襲性疾病的高病死率[1]。HCC中幾乎70%的病例，是由潛在慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus,HCV）感染所致。另還包括黃曲霉毒素的攝入、肝吸蟲感染、水源污染、有機(jī)磷中毒、幽門螺旋桿菌的感染、飲酒、吸煙等以及自身遺傳因素[2]，它的發(fā)生是經(jīng)過(guò)多途徑、多步驟、多因素長(zhǎng)期相互作用而形成的。HCC早期癥狀，除與慢性肝病相關(guān)的癥狀外，通常表現(xiàn)不明顯。若代償性肝硬化的患者出現(xiàn)失代償表現(xiàn)時(shí)，如腹水、腦病、黃疸或靜脈曲張破裂出血，則應(yīng)增加對(duì)HCC的懷疑。當(dāng)患者出現(xiàn)以上明顯癥狀時(shí)，往往已是中晚期，導(dǎo)致很多患者錯(cuò)過(guò)最佳的治療時(shí)期，預(yù)后差，死亡率高。因此，早診斷，早治療，可提高患者的生存率及生活質(zhì)量，尋找早期診斷的方法就顯得尤為重要。

2 診斷方法

肝組織穿刺活檢仍是原發(fā)性肝癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但此方法是有創(chuàng)的，且存在局限性和風(fēng)險(xiǎn)性，活檢的風(fēng)險(xiǎn)主要包括出血和腫瘤沿針道擴(kuò)散。因此，肝穿刺活檢，雖診斷準(zhǔn)確率最高，亦不能為大多數(shù)患者所接受。目前臨床上對(duì)早期肝癌的診斷，主要依靠慢性肝病的病史、影像學(xué)檢查和血清學(xué)檢測(cè)等。CT/MRI或其他更為靈敏的影像學(xué)檢查，由于早期肝癌的影像學(xué)檢查不典型，且存在條件及經(jīng)濟(jì)限制，這些因素，都限制了影像學(xué)檢查在臨床上的使用[3]。

近年來(lái)，出現(xiàn)了許多新的診斷原發(fā)性肝癌的血清標(biāo)志物，血清標(biāo)本采集方便，檢驗(yàn)過(guò)程操作簡(jiǎn)單、快速，費(fèi)用低；而影像學(xué)及臨床癥狀要比血清標(biāo)志物在人體內(nèi)的變化晚數(shù)月到半年以上的時(shí)間。因此，血清標(biāo)記物為肝癌的早期診斷提供了更多的參考指標(biāo)?，F(xiàn)就腫瘤標(biāo)志物（PIVKAII、AFP、微小RNA等）及其對(duì)肝癌的早期診斷的研究進(jìn)展作一綜述。

3 血清腫瘤標(biāo)記物

3.1 甲胎蛋白AFP HCC最常用的標(biāo)志物是血清AFP濃度。AFP是一種糖蛋白，正常情況下在妊娠期由胎兒肝臟和卵黃囊產(chǎn)生，HCC通常AFP濃度是升高的，另AFP升高的原因可見于妊娠期、性腺來(lái)源，包括生殖細(xì)胞和非生殖細(xì)胞的腫瘤和多種其他惡性腫瘤，其中胃癌最常見[4]。一般認(rèn)為，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者，血清AFP超過(guò)500 μg/L（大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室正常值為10 μg/L-20 μg/L）對(duì)HCC具有診斷性[5]。然而，在接受篩查的患者中，HCC常在AFP處于更低水平時(shí)被診斷出。并非所有的腫瘤均分泌AFP，多達(dá)40%的小HCC患者，其血清AFP濃度在正常范圍內(nèi)[6]。一項(xiàng)研究納入了357例有丙型肝炎但無(wú)HCC的患者，23%的患者AFP大于10.0 μg/L[7]。AFP持續(xù)升高的肝硬化患者發(fā)展為HCC的風(fēng)險(xiǎn)高于AFP值波動(dòng)或處于正常水平的患者（一項(xiàng)報(bào)告顯示，風(fēng)險(xiǎn)分別為29%、13%和2.4%）[8]。血清AFP診斷HCC的敏感性、特異性和預(yù)測(cè)值取決于研究人群的特征、確診所選擇的臨界值和用于確診的金標(biāo)準(zhǔn)。

3.2 脫-γ-羧基凝血酶原［也稱為“維生素K缺乏或拮抗產(chǎn)生的凝血酶原II（prothrombin produced by vitamin K absence or antagonism II,PIVKAII）］ PIVKAII是一種異常凝血酶原，于1984年被發(fā)現(xiàn)的一種新的HCC腫瘤標(biāo)志物。正常情況下，肝細(xì)胞內(nèi)合成的凝血酶原為無(wú)活性前體，經(jīng)維生素K作為輔助因子，谷氨酸γ羧化為活性形式。當(dāng)肝細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，γ-羧化障礙，合成了含γ-羧基谷氨酸較正常為少的異常凝血酶原。PIVKII對(duì)HCC的特異性可達(dá)92%[9]。一項(xiàng)納入76例HCC患者的病例系列研究顯示，69例患者出現(xiàn)PIVKAII水平升高，平均血清濃度為900 μg/L；而在慢性活動(dòng)性肝炎患者、轉(zhuǎn)移性肝癌患者和正常受試者中，PIVKAII平均值明顯更低（分別為10 μg/L、42 μg/L和不能檢測(cè)到），PIVKAII在HCC的診斷方面顯示出良好的前景[10]。

3.3 微小RNA 有學(xué)者也將血漿miRNA表達(dá)作為HCC的一種可能標(biāo)志物進(jìn)行了研究[11]。一項(xiàng)研究檢測(cè)了934例參與者，包括健康受試者、HBV患者、肝硬化患者和HBV相關(guān)HCC患者[12]。不管HCC分期如何，包含miR-122、miR-192、miR-21、miR-223、miR-26a和miR-801在內(nèi)的一組miRNA準(zhǔn)確識(shí)別出了HCC患者［對(duì)于驗(yàn)證集，曲線下面積（area under curve,AUC）為0.89，敏感性為82%，特異性為84%］。該組miRNA同樣準(zhǔn)確區(qū)分了HCC患者與健康受試者、慢性HBV患者或肝硬化患者。

3.4 其他 已研究過(guò)的其他HCC血清標(biāo)志物包括：腫瘤相關(guān)的γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶同工酶[13]、尿轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β-1[14]、循環(huán)細(xì)胞間黏附分子-1的血清水平[13]、血清α-L-巖藻糖苷酶的活性[14]等。已顯示出良好前景的部分標(biāo)志物包括：磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3、熱休克蛋白70（heat shock protein 70,HSP-70）和谷氨酰胺合成酶[15-17]。

4 結(jié)語(yǔ)和展望

肝癌是死亡率非常高的惡性腫瘤，而肝癌早期的診斷比較困難，肝癌患者往往錯(cuò)過(guò)了最佳的治療時(shí)期。如何以更簡(jiǎn)單、準(zhǔn)確的方法預(yù)測(cè)肝癌的發(fā)生、發(fā)展，從而提高肝癌的早期診斷水平，是目前臨床研究的熱點(diǎn)話題。隨著科技的不斷進(jìn)步，新的腫瘤標(biāo)記物不斷被發(fā)現(xiàn)，如何篩選出有更高靈敏度和特異度的腫瘤標(biāo)記物，單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用對(duì)不同人群有怎樣不同的檢測(cè)意義，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行深入研究，以期指導(dǎo)臨床。