氟尿嘧啶聯(lián)合多西他賽或奧沙利鉑對(duì)胃癌術(shù)后輔助化療的預(yù)后影響

黨海珍，焦順昌，姜忠華

胃癌是發(fā)病率較高的一種消化道惡性腫瘤，由于起病隱匿，再加上早期缺乏典型癥狀，其檢出率不高，大部分患者確診時(shí)，已為進(jìn)展期胃癌，無法行手術(shù)治療，所以5 年生存率不高［1］。手術(shù)治療仍是胃癌治療的首選方案， 術(shù)后5 年和10 年生存率可達(dá)95%以上。胃癌是化療相對(duì)敏感的腫瘤，目前已經(jīng)有很多種抗腫瘤藥物應(yīng)用于胃癌的治療，但尚無特效的化療藥物，也沒有一個(gè)統(tǒng)一的化療方案。 近年來經(jīng)過大量的臨床與實(shí)驗(yàn)研究，對(duì)胃癌的化療已經(jīng)獲得了比較豐富的經(jīng)驗(yàn)，其中許多抗癌藥單藥對(duì)胃癌客觀有效率達(dá)15%以上，聯(lián)合化療的療效也在不斷提高，尤其是近年來發(fā)現(xiàn)了一些有獨(dú)特作用機(jī)制的新藥，療效已有明顯的提高，Ⅰ～Ⅲ期胃癌術(shù)后輔助化療的作用日益重要， 但是因?yàn)榛颊呙庖吡ο陆?、機(jī)體功能減退，化療風(fēng)險(xiǎn)增加，所以合理選擇化療方案尤為重要。 因此，筆者對(duì)多西他賽或奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物治療胃癌術(shù)后的臨床價(jià)值及預(yù)后進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇在解放軍總醫(yī)院2010 年1月—2011 年6 月行手術(shù)治療Ⅰ～Ⅲ期的胃癌病例共42 例為研究對(duì)象，按照數(shù)字隨機(jī)法分為兩組，每組21 例。 對(duì)照組21 例，其中男13 例，女8 例；年齡21～86 歲，平均（43．64±22．08）歲；TNM 分期：ⅠA 期3 例，ⅡA 期1 例，ⅡB 期1 例，ⅢA 期3 例，ⅢB 期7 例，ⅢC 期6 例。 觀察組21 例，其中男17 例，女4例；年齡40～81 歲，平均（59．32±11．41）歲；TNM 分期：ⅠA 期2 例，ⅡA 期1 例，ⅡB 期2 例，ⅢA 期4例， ⅢB 期7 例， ⅢC 期5 例。 兩組的基本資料如TNM 分期、年齡等無可比性（P＞0．05）。

1.2 研究方法 對(duì)照組采用奧沙利鉑+氟尿嘧啶治療，即采用奧沙利鉑（L-OHP）：130 mg/m2，ivd，d1；5-氟尿嘧啶（FU）：500 mg/m2，ivd，d1～5； 亞葉酸鈣（LV）：200 mg，ivd，d1～5，1 個(gè)療程為3 周。 觀察組采用多西他賽+氟尿嘧啶治療， 即給予多西他賽（DTX）：75 mg/m2，ivd，d1；5-氟尿嘧啶（FU）：500 mg/m2，ivd，d1～5； 亞葉酸鈣 （LV）：200 mg，ivd，d1～5，1個(gè)療程為3 周。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察以下指標(biāo)：（1） 將所有病例臨床特征以脈管癌栓、 腫瘤大體形態(tài)、 腫瘤分化、Lauren 分型、T 分 期、N 分期、TNM 分期 為 觀察 指標(biāo)，錄入EXCEL 表。 （2）對(duì)收集病例進(jìn)行隨訪，分別記錄術(shù)后輔助化療時(shí)間、方案及次數(shù)、輔助化療期間的嚴(yán)重不良反應(yīng)、術(shù)后放療時(shí)機(jī)與劑量、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的時(shí)間、 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后的基本治療情況及療效、死亡時(shí)間等信息，每半年1 次統(tǒng)計(jì)隨訪資料，并計(jì)算DFS。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)WHO 實(shí)體腫瘤近期療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：（1）完全緩解：病灶完全消失，且維持時(shí)間＞4 周；（2） 部分緩解： 病灶體積較治療前縮小30%～50%，且維持時(shí)間＞4 周；（3）穩(wěn)定：病灶體積較治療前縮?。?0%；（4）疾病進(jìn)展：病灶體積較治療前增大≥20%［2］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 運(yùn)用SPSS 17．0 軟件分析數(shù)據(jù)，組間比較計(jì)數(shù)和計(jì)量資料分別行χ2和t 檢驗(yàn)，以P＜0．05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 病例資料的臨床病理特點(diǎn)及預(yù)后分析 對(duì)42例胃癌術(shù)后患者臨床病理特點(diǎn)脈管癌栓、 手術(shù)切緣、Lauren 分型、腫瘤分化程度、TNM 分期、化療方案、化療周期、不良反應(yīng)、有無放療與無癥狀生存時(shí)間（DFS）相關(guān)的單因素分析，TNM 分期、化療方案、化療周期、 手術(shù)切緣、 化療不良反應(yīng)與DFS 相關(guān)。TNM 分期Ⅰ期/Ⅱ期、 Ⅲ期中位DFS 分別22 和16個(gè)月（圖1），DFS 生存率分別為100%與72．73%（P＜0．01）；患者手術(shù)切緣陰性與陽性中位DFS 為17 和5 個(gè)月（圖2），DFS 生存率分別為77．27%與12．20%（P＜0．05）； 患者化療方案中含DTX 方案與含OXA方案中位DFS 分別20 和16 個(gè)月（圖3），DFS 生存率分別為90．91%與72．73%（P＜0．01）； 患者化療周期≤2 與≥4 中位DFS 分別3 和18 個(gè)月 （圖4），DFS 生存率分別為13．64%與81．82%（P＜0．01）；化療中有嚴(yán)重不良反應(yīng)與無不良反應(yīng)中位DFS 分別為5 及18 個(gè)月 （圖5），DFS 生存率分別為12．20%與81．82%（P＜0．05）。其他如脈管癌栓、Lauren 分型、分化程度、放療等因素對(duì)DFS 的影響均無顯著性差異。 見表1。

圖1 TNM 分期與DFS

圖2 手術(shù)切緣與DFS

圖3 化療方案與DFS

圖4 化療周期數(shù)與DFS

圖5 化療不良反應(yīng)與DFS

表1 胃癌術(shù)后患者輔助化療特點(diǎn)與DFS 的單因素分析

2.2 DFS 的COX 多因素分析 選擇手術(shù)切緣、TNM 分期、 化療方案、 化療周期數(shù)目 （≤2/≥4 周期）、不良反應(yīng)等因素進(jìn)行COX 回歸分析。 結(jié)果顯示，手術(shù)切緣、TNM 分期、化療方案、化療周期數(shù)目是DFS 的獨(dú)立預(yù)后因素。 化療周期數(shù)≥4 者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)是化療周期少者的4．2%； 手術(shù)切緣陽性、Ⅲ期、含OXA 化療方案較手術(shù)切緣陰性、Ⅰ～Ⅱ期、含DTX 化療方案疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)分別增加41．434、13．141、2．581 倍。 見表2。

表2 臨床特征對(duì)DFS 影響的COX 生存分析

3 討 論

胃癌是目前常見的消化系統(tǒng)腫瘤，有效的手術(shù)治療配合術(shù)后輔助化療可獲得較好的臨床療效。 理論上講，腫瘤術(shù)后在體內(nèi)仍然存在亞臨床灶和原處微小轉(zhuǎn)移灶。 胃癌的根治性治療后也同樣存在這一問題。 手術(shù)操作時(shí)癌細(xì)胞可能脫離于手術(shù)野或離開原發(fā)灶而流入血液循環(huán)。 所以，胃癌術(shù)后進(jìn)行全身化療或局部給予抗癌藥物化療對(duì)術(shù)中腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是非常必要的。 多數(shù)臨床研究表明，輔助性化療是提高胃癌手術(shù)治療效果的有效途徑。 胃癌術(shù)后輔助化療的方法有全身和局部用藥，在臨床上通常以全身給藥方式為主。 而局部化療有術(shù)后早期腹腔內(nèi)化療和持續(xù)腹腔熱灌注化療等。 胃癌對(duì)放射治療不甚敏感，在綜合治療中作為補(bǔ)救措施有一定價(jià)值，尤其是中晚期胃癌，為提高手術(shù)切除率可行術(shù)前放療，術(shù)中放療可控制不能切除癌灶和殘留亞臨床癌灶，姑息切除術(shù)后局限癌灶和局限殘留淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶也可放射治療。 由于該組研究對(duì)象為能手術(shù)切除的Ⅰ～Ⅲ期胃癌， 較OS 相比，DFS 更能準(zhǔn)確反映術(shù)后輔助治療的療效， 因此作為主要觀察指標(biāo)；而OS 的影響因素較多，故僅作為次要觀察指標(biāo)。

用于治療胃癌的化學(xué)藥物較多，單藥化學(xué)治療胃癌的有效率較低，不良反應(yīng)也較輕，所以胃癌的化療常用聯(lián)合化療方案。 聯(lián)合化療用藥中常加入生化調(diào)節(jié)劑（biochemical modulation），如CF/5-FU 協(xié)同，CF（亞葉酸鈣，Leucovorin）本身無細(xì)胞毒作用，為生化調(diào)節(jié)劑， 在腫瘤細(xì)胞內(nèi)與5-FU 的活化物脫氧氟脲苷酸及胸苷酸合成酶結(jié)成三聯(lián)復(fù)合物，從而增強(qiáng)阻止尿苷酸向胸苷酸的轉(zhuǎn)化， 最終影響DNA的合成。 氟尿嘧啶為細(xì)胞周期特異性藥物，可單獨(dú)應(yīng)用化療，也可聯(lián)合其他化療藥物進(jìn)行治療，單獨(dú)應(yīng)用的臨床有效率可達(dá)到20%［3］， 化療中聯(lián)合氟尿嘧啶治療可有效地抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的同時(shí)，還可明顯提高氟尿嘧啶生物活性，明顯增加患者的遠(yuǎn)期生存率［4］。 奧沙利鉑作為第3 代的一種鉑類化合物，能夠生成烷化結(jié)合物，在15 min 內(nèi)完全結(jié)合DNA，形成鏈間、鏈內(nèi)交聯(lián)，能夠?qū)NA 的復(fù)制和合成進(jìn)行抑制，并且具有抗癌譜廣、毒性低、水溶好等諸多優(yōu)點(diǎn)，與其他化療藥物聯(lián)合運(yùn)用，能夠使治療效果增強(qiáng)，使不良反應(yīng)減輕，與順鉑不存在交叉耐藥性，能夠提高抗癌活性［5］。多西他賽為半合成的紫衫類衍生物，屬于廣譜的抗腫瘤藥物，其作用機(jī)制與紫杉醇相同， 但是其活性約為紫杉醇的2倍， 對(duì)多種腫瘤均具有較好的治療及抑制效果，王燕［6］研究顯示運(yùn)用多西他賽聯(lián)合卡培他濱化療方案對(duì)進(jìn)展期胃癌術(shù)后患者實(shí)施治療可以提高臨床治療的有效性，提高患者1 年和3 年的生存率，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，具有理想效果及安全性。 該研究納入的42 例胃癌術(shù)后患者， 其中21 例選擇含DTX、5-FU 方案，21 例選擇含OXA、5-FU 的方案，化療＜2 周期的有8 例，主要原因是不能耐受化療的不良反應(yīng)，或術(shù)后恢復(fù)較差，不能耐受化療；10 例術(shù)后輔助放療，放療總劑量為4000 cGy。 輔助化療選用DTX、5-FU 方案DFS 優(yōu)于含OXA、5-FU 的方案，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）；化療≥4 周期DFS明顯優(yōu)于＜2 周期（P＜0．05）；輔助放療對(duì)DFS 的影響不明顯（P＞0．05）。

對(duì)42 例胃癌術(shù)后進(jìn)行臨床病理特點(diǎn)與預(yù)后（DFS）相關(guān)的單因素分析，研究結(jié)果顯示：TNM 分期、化療方案、化療周期、手術(shù)切緣、化療不良反應(yīng)與DFS 相關(guān)（P＜0．05、P＜0．01）；其他如伴隨疾病、腫瘤形態(tài)、手術(shù)方式、放療等因素對(duì)DFS 的影響均無顯著差異。 選擇年齡、確診時(shí)有無癥狀、手術(shù)切緣、TNM 分期、 化療方案、 化療周期數(shù)目 （≤2/≥4 周期）、不良反應(yīng)等因素進(jìn)行COX 回歸分析。 結(jié)果顯示，在該組病例中，手術(shù)切緣、TNM 分期、化療方案、化療周期數(shù)目是DFS 的獨(dú)立預(yù)后因素。 化療周期數(shù)≥4 者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)是化療周期少者的4．2%；手術(shù)切緣陽性、TNM 分期Ⅲ期、含OXA 化療方案較手術(shù)切緣陰性、TNM 分期Ⅰ～Ⅱ期、 含DTX 化療方案 疾 病 復(fù) 發(fā) 轉(zhuǎn) 移 風(fēng) 險(xiǎn) 分 別 增 加41．434、13．141、2．581 倍。

綜上所述， 在Ⅰ～Ⅲ期手術(shù)切除胃癌的臨床治療中，多西他賽聯(lián)合氟尿嘧啶化療方案與奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶化療方案相比，DFS 明顯延長， 不良反應(yīng)少，不僅提高綜合治療效果，還能改善患者的預(yù)后生存質(zhì)量，促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸，具有一定的推廣價(jià)值。