乳腺浸潤(rùn)性乳頭狀癌3 例臨床病理分析及其鑒別診斷

吳 芳，田 陳，李秋陽(yáng)

［作者單位］ 100073 北京，首都醫(yī)科大學(xué)電力教學(xué)醫(yī)院病理科（吳芳，田陳，李秋陽(yáng)）

乳腺浸潤(rùn)性乳頭狀癌 （infiltrational papillary carci-noma，IPC）是一種罕見(jiàn)的乳腺癌亞型，腫瘤主要以浸潤(rùn)性乳頭狀結(jié)構(gòu)為主，現(xiàn)收集2015 年—2016年間經(jīng)病理診斷的乳腺浸潤(rùn)性乳頭狀癌3 例，回顧性分析其臨床病理學(xué)特征，并結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)其診斷及鑒別診斷進(jìn)行討論。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集筆者所在醫(yī)院2015 年—2016年確診的3 例IPC，按WHO（2012）乳腺腫瘤組織學(xué)分類(lèi)對(duì)其進(jìn)行診斷及分類(lèi)，資料齊全的3 例患者一般資料見(jiàn)表1，3 例患者均無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.2 方法 標(biāo)本用4%中性甲醛固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，切片厚4 μM，HE 和免疫組織化學(xué)染色。 免疫組化采用中杉公司試劑，第一抗體為雌激素受體（ER）、 孕激素受體 （PR）、 人表皮生長(zhǎng)因子受體2（Her-2）、CK5/6、P63、Ki67、CgA、Syn 等。

1.3 判讀標(biāo)準(zhǔn) DAB 顯色陽(yáng)性表達(dá)區(qū)域呈現(xiàn)不同深度的棕色，ER、PR 的判讀標(biāo)準(zhǔn)參照中國(guó) 《乳腺癌雌、孕激素受體免疫組織化學(xué)檢測(cè)指南》［1］：陽(yáng)性，≥1%的腫瘤細(xì)胞核呈現(xiàn)不同程度的著色時(shí)， 即為陽(yáng)性；陰性，整張切片中＜1%的腫瘤細(xì)胞核呈現(xiàn)不同程度的著色或完全無(wú)著色；無(wú)法判讀，通常是指檢測(cè)前處理或檢測(cè)步驟不符合指南規(guī)定，或染色定位于細(xì)胞質(zhì)而非細(xì)胞核， 或?qū)φ瘴闯霈F(xiàn)預(yù)期結(jié)果，或陰性染色但標(biāo)本中缺乏對(duì)照。

HER-2 免疫組化判讀標(biāo)準(zhǔn)參照2013 年ASCO推薦的檢測(cè)指南［2］：0，無(wú)染色或≤10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)不完整的、 微弱的細(xì)胞膜染色；1+，＞10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)不完整的、微弱的細(xì)胞膜染色；2+，有兩種情況， 第一種為＞10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)不完整和（或）弱至中等強(qiáng)度的細(xì)胞膜染色，第二種為≤10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)強(qiáng)而完整的細(xì)胞膜染色；3+，＞10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)強(qiáng)而完整的細(xì)胞膜染色。 參照2000 年P(guān)erou CM 標(biāo)準(zhǔn)，乳腺浸潤(rùn)性乳頭狀癌分為L(zhǎng)uminal A：ER （+）/Her2 （-）；Luminal B：ER（+）/Her2（+）；，Her2：ER（-）/Her-2（+）；基底細(xì)胞樣型（Basal-like）和未能分類(lèi)型（Unclassified）。該研究中，后兩者統(tǒng)稱(chēng)三陰性型。

表1 患者一般臨床病例特點(diǎn)

2 結(jié) 果

2.1 巨檢 例1，乳腺組織一塊，大小8．8 cm×6 cm×3 cm，剖面見(jiàn)一囊實(shí)性腫物，大小5．5 cm×4．3 cm×3．5 cm，深灰紅、暗紅及黃白色（表1）。 例2，乳腺組織一塊，大小5．8 cm×3．3 cm×2．8 cm，剖面見(jiàn)一橢圓形腫物結(jié)節(jié)，大小1．6 cm×1．4 cm×1 cm，部分呈乳頭狀，灰紅色。例3，乳腺組織一塊，大小5．5 cm×3．8 cm×3．0 cm，剖面見(jiàn)一囊實(shí)性腫物，直徑3．6 cm，深灰紅、暗紅色，部分呈乳頭狀。

2.2 鏡下 腫物呈囊實(shí)性，擴(kuò)張的導(dǎo)管內(nèi)或見(jiàn)分支復(fù)雜的乳頭，或呈實(shí)性、篩狀，間質(zhì)均見(jiàn)纖維血管軸心。 腫瘤細(xì)胞單層或復(fù)層，排列擁擠，少見(jiàn)核分裂象，核橢圓形，輕-中度異型性。 腫物周?chē)实貓D狀浸潤(rùn)邊緣（圖1）。 3 例腫瘤內(nèi)其中1 例含有少量導(dǎo)管原位癌成分。

圖1 腫物呈乳頭狀結(jié)構(gòu)及地圖狀浸潤(rùn)邊緣

2.3 免疫組織化學(xué) 3 例患者腫瘤細(xì)胞＞90% ER染色均呈強(qiáng)陽(yáng)性 （圖2），2 例患者腫瘤細(xì)胞＞90%PR 染色呈強(qiáng)陽(yáng)性，1 例患者＞90% PR 染色呈陽(yáng)性。Her-2 均陰性，Ki67 指數(shù)顯示低增殖， 分別為20%，15%，10%。 肌上皮CK5/6、P63、Calponin 均陰性（圖3）。 神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物Syn、CgA 均陰性（圖4）。

2.4 病理診斷 依據(jù)形態(tài)及免疫組化結(jié)果，診斷3例患者腫瘤為乳腺浸潤(rùn)性乳頭狀癌， 屬Luminal A型。

2.5 臨床隨訪 例1 行改良根治術(shù)+淋巴結(jié)清掃，術(shù)后TC（多西他賽+環(huán)磷酰胺）方案化療5 周期。 例2 行改良根治術(shù)+淋巴結(jié)清掃，術(shù)后未行化療及其他輔助治療。 例3 行改良根治術(shù)+淋巴結(jié)清掃， 術(shù)后TC 方案化療4 周期，內(nèi)分泌治療1 次。

3 討 論

IPC 是一種罕見(jiàn)的乳腺特殊類(lèi)型浸潤(rùn)癌，Pal等［3］報(bào)道IPC 占所有浸潤(rùn)性乳腺癌的1%～2%。國(guó)內(nèi)耿珊珊等［4］報(bào)道72 例IPC，占同期乳腺癌的0．41%。IPC 多發(fā)生于絕經(jīng)期或老年婦女，無(wú)明確家族病史，白人女性發(fā)病率較高［5-6］。

IPC 的發(fā)病部位可為乳暈下方， 也可為乳暈以外。 Zheng 等［7］報(bào)道524 例IPC，其中50%發(fā)生于乳暈下方，其余發(fā)生于乳暈以外。 該組病例患者均為絕經(jīng)期女性，腫物均位于乳腺外上象限，乳暈外，未見(jiàn)乳頭溢液，且不伴疼痛。

圖2 ER 彌漫強(qiáng)陽(yáng)性

圖3 Calponin 陰性表達(dá)

圖4 Syn 陰性表達(dá)

IPC 的概念過(guò)去一直較為模糊，2012 年WHO乳腺腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)中強(qiáng)調(diào)IPC 是一種浸潤(rùn)性成分主要（＞90%）呈乳頭狀形態(tài)的浸潤(rùn)性腺癌。 癌組織以典型的乳頭狀結(jié)構(gòu)為主，乳頭大小不等，中央常具有纖維血管軸心，表面被覆單層或多層異型上皮細(xì)胞、極性紊亂，可見(jiàn)核分裂。 大于90%的乳頭完全缺乏肌上皮細(xì)胞層。 對(duì)于浸潤(rùn)的判斷也是診斷及鑒別診斷的關(guān)鍵。 當(dāng)復(fù)雜乳頭狀結(jié)構(gòu)融合，且邊緣不規(guī)則時(shí)，應(yīng)考慮浸潤(rùn)的可能。 此外，IPC 也可表現(xiàn)為邊緣較規(guī)整的擴(kuò)張性侵襲形態(tài)［8］。該組3 例腫瘤浸潤(rùn)性乳頭狀結(jié)構(gòu)均＞90%， 且免疫組化肌上皮標(biāo)記物陰性，僅一例局部肌上皮標(biāo)記物CK5/6、P63、Calponin 陽(yáng)性，結(jié)合形態(tài)，考慮局灶有導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌成分。

IPC 在診斷過(guò)程中應(yīng)與乳腺其他乳頭狀病變相鑒別。 （1）乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌：腫瘤位于不同程度擴(kuò)張的導(dǎo)管內(nèi)，與IPC 相較，乳頭狀結(jié)構(gòu)及纖維血管軸心增生是相同點(diǎn)。 前者腫瘤細(xì)胞周?chē)∩掀ご嬖谑氰b別要點(diǎn)。 間質(zhì)內(nèi)纖維組織增生牽拉可能致擴(kuò)張的腫瘤性導(dǎo)管變形，形似浸潤(rùn)，此時(shí)，須借助免疫組化顯示有無(wú)肌上皮表達(dá)來(lái)明確是否為浸潤(rùn)，并與IPC 相鑒別。 （2）包裹性乳頭狀癌：大體上表現(xiàn)為境界非常清楚的囊腔、孤立性結(jié)節(jié)。 鏡下，乳頭狀結(jié)構(gòu)的腫物周邊雖然亦無(wú)肌上皮表達(dá)，但厚的纖維組織包裹性囊壁可以與IPC 相鑒別，IPC 周?chē)式?rùn)性生長(zhǎng)方式，周?chē)缦耷非濉?（3）實(shí)性乳頭狀癌：也是乳腺癌的一種少見(jiàn)類(lèi)型，腫瘤多呈實(shí)性結(jié)節(jié)，沒(méi)有明顯的乳頭結(jié)構(gòu)， 有神經(jīng)內(nèi)分泌和黏液分泌的特征［9，10］，肌上皮標(biāo)志物P63、Calponin、SMA 等常陰性表達(dá)而神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物NSE、Syn、CgA 陽(yáng)性表達(dá)。 （4）乳腺浸潤(rùn)性微乳頭狀癌：腫瘤細(xì)胞呈微乳頭狀，缺乏血管軸心，且較早發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后不良。 此外，IPC 還應(yīng)與其他器官如肺、卵巢的轉(zhuǎn)移性乳頭狀癌相鑒別，臨床病史及免疫組化可以幫助鑒別診斷。

文獻(xiàn)報(bào)道IPC 多數(shù)表現(xiàn)為ER、PR 陽(yáng)性，Her-2表達(dá)陰性，即Luminal A 型，在所有亞型中占的比例最高，其5 年總生存率和無(wú)瘤生存率亦明顯高于其他亞型，與Her-2 型和三陰性型比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［11］。 該組IPC 患者分子亞型均屬Luminal A 型，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。 此外，腫瘤大小、病程長(zhǎng)短與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性［4］，該組患者腫瘤均＜5 cm，其中2 例病程＞6 個(gè)月， 但均未發(fā)現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

關(guān)于IPC 的治療， 目前未見(jiàn)明確治療最佳方案。 一般均為手術(shù)為主的綜合治療模式。 該文3 例患者均行全乳切除及腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，1 例未行化療及其他輔助治療，2 例分別行TC 方案化療4、5個(gè)周期，其中1 例后續(xù)進(jìn)行內(nèi)分泌治療。3 例患者隨訪至2018 年4 月均未見(jiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。耿珊珊等［4］也報(bào)道顯示IPC 的5 年生存率為89．9%， 大于浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，提示IPC 是預(yù)后較好的浸潤(rùn)性乳腺癌。