德尼單抗聯(lián)合鮭魚降鈣素治療老年性骨質(zhì)疏松的療效及對患者骨密度、骨代謝的影響

周明敏 謝敏

1. 眉山市中醫(yī)院骨五科，四川 眉山 620000 2. 眉山市中醫(yī)院骨六科，四川 眉山 620000

世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)已成為繼心血管疾病之后的第二個威脅人類健康的疾病[1]。隨著老齡化的加劇，發(fā)病率在逐年增高，其也是骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折發(fā)生率升高的主要因素[2]，數(shù)據(jù)顯示[3]每年約有7萬例和骨質(zhì)疏松相關(guān)的椎體骨折。由骨質(zhì)疏松引起的椎體骨折，不僅威脅著老年人的身心健康和生活質(zhì)量，還會給患者家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)，已成為全球性公共衛(wèi)生問題[4]。德尼單抗作為一種單克隆抗體，類似內(nèi)源性護(hù)骨素，能夠與破骨細(xì)胞因子κB配體中和，從而有效的預(yù)防骨丟失[5]。鮭魚降鈣素是一種鈣磷調(diào)節(jié)激素，不僅能夠調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的增殖和凋亡，還能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖分化和礦化功能[6]。因此二者常常用于治療骨質(zhì)疏松、骨缺失以及骨折。本研究從骨質(zhì)疏松癥角度考慮，采用德尼單抗聯(lián)合鮭魚降鈣素治療老年性骨質(zhì)疏松患者，旨在為臨床上二者聯(lián)合治療的可行性提供理論基礎(chǔ)。

1 材料和方法

1.1 一般資料

選取2016年9月～2017年9月在我院治療的骨質(zhì)疏松患者作為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：入選所有患者符合2014年骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：骨丟失≥2.5SD。排除標(biāo)準(zhǔn)：1. 伴隨有其他代謝性骨病、自身免疫系統(tǒng)疾病等干擾骨代謝的疾??；2. 繼發(fā)性骨質(zhì)疏松患者；3. 患有其他低骨量代謝性疾病以及其他嚴(yán)重心腦血管疾病；4. 合并有子宮乳腺疾病的患者，對蛙魚降鈣素或德尼單抗過敏的患者；5. 6個月內(nèi)服用影響骨代謝的藥物；6. 感染性疾病、皮膚炎癥及“低鉀血癥”。且于實驗開始前應(yīng)對所有受試者進(jìn)行血鈣檢測。共納入患者200例，按照隨機(jī)數(shù)字法則分為兩組，每組100例，研究組男性患者60例，女性患者40例，年齡在65歲～84歲，平均年齡71.8±6.5歲，對照組男性患者62例，女性患者38例，年齡在64歲～83歲，平均年齡72.1±6.6歲。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析兩組患者一般資料(性別、年齡、臨床表現(xiàn)等)無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)展開，且所有參與患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

入選所有患者均口服鈣爾奇碳酸鈣D片(美國惠氏-百宮制藥，規(guī)格600 mg/片)進(jìn)行基礎(chǔ)治療，每日兩片。對照組采用肌肉注射蛙魚降鈣素，劑量為400IU，每日1次，連用6個月。研究組在對照組的基礎(chǔ)之上加用德尼單抗(Prolia，美國禮來公司)，皮下注射在上臂、上腿或腹部1次性給予60 mg。

1.3 療效評價

治療前后，采用視覺模擬疼痛評分(VAS)和Oswestry功能障礙指數(shù)評分(ODI)對兩組患者療效進(jìn)行評定。VAS評定標(biāo)準(zhǔn)[8]：采取0-10分的評分標(biāo)準(zhǔn)，分?jǐn)?shù)越大表示疼痛程度越深，其中0分表示無痛，1-2分表示輕微疼痛，3-4分表示疼痛尚能忍受，5-9分表示疼痛難忍，10分表示劇烈疼痛。ODI評分標(biāo)準(zhǔn)[9]：主要從腰痛、自理能力、提物、行走、坐、站立、睡眠、性生活、社會活動、旅行等10個方面進(jìn)行測評，每項分?jǐn)?shù)均在0-5分，分?jǐn)?shù)越高表示功能障礙程度越深，0分表示無障礙，5分表示完全障礙。

1.4 骨密度評價

采用XR-600雙能X線骨密度儀對患者的腰椎(L2-4)、股骨頸、大轉(zhuǎn)子以及全髖BMD進(jìn)行測定。

1.5 骨代謝指標(biāo)評價

采用酶免疫法檢測骨堿性磷酸酶骨人交聯(lián)堿性磷酸酶(BALP)，采用酶聯(lián)免疫檢測Ⅰ型膠原N末端/肌酐(Ⅰ型膠原N-端肽)肌酸酐(NTX/Cr)。采用放免法檢測骨鈣素(BGP)和β-膠原降解產(chǎn)物(β-CrossLaps)。

1.6 不良反應(yīng)檢測

治療后對兩組患者的肝腎功能、尿、血等常規(guī)各指標(biāo)進(jìn)行檢測，觀察兩組患者用藥后的不良反應(yīng)，并做好記錄。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)采用軟件SPSS16.0進(jìn)行分析，連續(xù)變量采用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差來進(jìn)行表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P<0.05表示具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后VAS和ODI評分對比

治療前，兩組患者VAS和ODI評分經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的VAS和ODI評分較治療前均有顯著改善(P<0.05)，且研究組改善程度明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。

表1 兩組患者治療前后VAS和ODI評分對比Table 1 Comparison of VAS and ODI scores between the two groups before and after treatment

2.2 兩組患者治療前后骨密度對比

治療前，兩組患者腰椎(L2-4)、股骨頸、大轉(zhuǎn)子以及全髖BMD無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后，兩組患者腰椎(L2-4)、股骨頸、大轉(zhuǎn)子以及全髖BMD較治療前均顯著改善(P<0.05)，且研究組明顯優(yōu)于同期對照組(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后BMD對比(g/cm2)Table 2 Comparison of BMD between the two groups before and after treatment (g/cm2)

2.3 兩組患者骨代謝指標(biāo)對比

治療前，兩組患者BALP、NTX/Cr、BGP以及β-CrossLaps水平比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者BALP、NTX/Cr、BGP較治療前均明顯上升(P<0.05)，研究組明顯高于對照組(P<0.05)，而兩組患者β-CrossLaps水平較治療前均明顯下降(P<0.05)，研究組明顯低于對照組(P<0.05)。

表3 兩組患者骨代謝指標(biāo)對比Table 3 Comparison of bone metabolism between the two groups

2.4 兩組患者用藥后不良反應(yīng)情況對比

兩組患者治療前后肝腎功能、尿、血以及糞常規(guī)均無明顯變化，且在研究過程中均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討論

老年性骨質(zhì)疏松癥一般指老年人在70歲后發(fā)生的骨質(zhì)疏松癥，主要表現(xiàn)為身材變矮，出現(xiàn)駝背、骨痛等，其中骨痛嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，也會引起老年人運動減少，進(jìn)而加重骨質(zhì)疏松[10]。隨著我國老齡化加劇，骨質(zhì)疏松已成為臨床常見病，我國現(xiàn)有老齡人口約1億，預(yù)計2050年將達(dá)到2億1千萬，骨質(zhì)疏松患者，占到約50%，成為日益突出的公共健康問題[11]。目前國內(nèi)外在該病的治療上尚未有突破性的進(jìn)展，沒有能使疏松骨骼恢復(fù)原狀的方法[12]。

本研究選取200例老年骨質(zhì)疏松患者作為研究對象，對照組給予蛙魚降鈣素治療，研究組在對照組的基礎(chǔ)之上加用德尼單抗，經(jīng)過六個月的治療，觀察兩組患者VAS評分、ODI評分、骨密度、骨代謝指標(biāo)和藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果顯示蛙魚降鈣素聯(lián)合德尼單抗對老年骨質(zhì)疏松患者安全有效，能夠有效降低患者的VAS評分和ODI評分，能夠顯著增加骨密度，促進(jìn)成骨活性(BALP、NTX/Cr、BGP升高)，降低內(nèi)骨吸收活性(β-CrossLaps水平降低)，提示老年骨質(zhì)疏松患者采用蛙魚降鈣素聯(lián)合德尼單抗治療效果顯著，是一種合適的防治老年骨質(zhì)疏松的方法。降鈣素是一種鈣調(diào)解激素，能夠適當(dāng)?shù)膶ζ乒羌?xì)胞活性進(jìn)行抑制，從而減少鈣離子向血液中釋放，降低血液中鈣離子的濃度。文獻(xiàn)報道[13]稱降鈣素可以促進(jìn)促生長因子1的分泌，影響膠原mRNA的表達(dá)，對骨質(zhì)疏松骨折愈合早期和后期均有促進(jìn)作用。臨床研究表明[14]降鈣素能夠提高骨質(zhì)疏松婦女腰椎骨密度，降低骨折發(fā)生概率。本研究也證實蛙魚降鈣素能夠明顯緩解骨質(zhì)疏松引起的疼痛，大幅度降低VAS評分，降低骨吸收活性，增加成骨能力。德尼單抗，F(xiàn)DA第一個批準(zhǔn)的RANK配體抑制劑，由健康保健工作人員每6個月皮下注射給藥，是一種類似內(nèi)源性護(hù)骨素，能夠有效的預(yù)防骨丟失，國外研究證明[14]非轉(zhuǎn)移性前列腺癌男性患者每6個月皮下注射60 mg德尼單抗，患者的骨密度在24個月后增加5.6%，且新發(fā)椎體骨折下降明顯。也有文獻(xiàn)稱其可以增加骨密度，降低骨折發(fā)生概率。本研究表明聯(lián)合應(yīng)用德尼單抗和蛙魚降鈣素治療骨質(zhì)疏松效果優(yōu)于單純使用降鈣素，能夠更有效的降低患者的VAS評分和ODI評分，與此同時顯著增加BALP、NTX/Cr、BGP，降低β-CrossLaps，進(jìn)一步證明了骨轉(zhuǎn)化顯著下降，同時髖部和椎體部的骨密度顯著增高，且二者聯(lián)合未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，提示聯(lián)合應(yīng)用德尼單抗和蛙魚降鈣素是一種可行的方法。

綜上所述，德尼單抗聯(lián)合蛙魚降鈣素能夠顯著改善老年骨質(zhì)疏松患者的骨密度和骨代謝指標(biāo)，能夠有效緩解患者的疼痛和功能障礙。