肝竇阻塞綜合征7例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

(1 廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，南寧市 530021，電子郵箱：109129467@qq.com；中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院2 臨床技能中心，3 消化內(nèi)科，廣東省廣州市 510630)

肝竇阻塞綜合征(sinusoidal obstruction syndrome，SOS)又被稱為肝小靜脈閉塞病，是以腹水、肝大、黃疸為主要臨床表現(xiàn)的一組綜合征[1]，其發(fā)病機(jī)制是多種原因?qū)е赂涡∪~中央靜脈和小葉下靜脈損傷從而引起管腔狹窄或閉塞，進(jìn)而產(chǎn)生肝內(nèi)竇后性門靜脈高壓癥[2]。在國外該病的病因以骨髓造血干細(xì)胞移植為主，在國內(nèi)則以服用含有吡咯烷生物堿的中草藥引起為主[3]。SOS臨床上較少見，臨床醫(yī)師如果缺乏對該疾病的認(rèn)識，極易誤診、漏診從而延誤治療。本研究分析了中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院近5年來收治的7例SOS患者的臨床資料并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以期提高臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2013年1月至2018年1月中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院收治的7例SOS患者的臨床資料，其中男性5例，女性2例，年齡31～76歲。

1.2 SOS診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)改良的西雅圖診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：總膽紅素≥34 μmol/L、肝臟腫大、右上腹或肝區(qū)痛、較基礎(chǔ)體質(zhì)量增加>20%，至少滿足以上表現(xiàn)中的兩項(xiàng)。(2)巴爾的摩診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：總膽紅素≥34 μmol/L，伴有3周內(nèi)出現(xiàn)肝臟腫大伴右上腹痛、腹水、較基礎(chǔ)體質(zhì)量增加>5%任意兩種表現(xiàn)者。所有患者的診斷符合以上兩種診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，且均排除布-加綜合征、肝靜脈狹窄、心源性肝淤血、病毒性肝硬化等其他原因?qū)е碌母螕p害和門脈高壓癥，同時(shí)排除結(jié)核、惡性腫瘤或自身免疫性疾病導(dǎo)致的腹水[6]。

1.3 SOS病情分度 按照病情嚴(yán)重程度，SOS可分為輕、中、重度[7]。見表1。

表1 SOS病情嚴(yán)重程度分級

1.4 研究方法 回顧性分析例7例SOS患者的發(fā)病誘因、病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、病理結(jié)果、治療方法及預(yù)后。

2 結(jié) 果

2.1 7例患者的發(fā)病誘因及合并癥 6例患者有明確的中草藥用藥史，其中4例患者長期服用中藥，2例平素間斷服中藥；1例患者無明確誘因。3例患者合并乙型肝炎，結(jié)合影像學(xué)及病理學(xué)等排除了此次發(fā)病為肝炎活動所致。7例患者均無酗酒史。見表2。

表2 7例患者的一般情況、誘因及合并癥

2.2 7例患者的臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果 (1)主要的臨床癥狀包括腹脹、乏力、皮膚黏膜黃染。(2)多數(shù)患者AST或ALT不同程度升高，部分患者總膽紅素不同程度升高，2例患者糖類抗原125明顯升高。(3)7例患者均行B超檢查、CT檢查，4例行MRI檢查，部分患者同時(shí)行2種或多種檢查，所有患者均可見不同程度的肝增大、腹水表現(xiàn)。接受CT或MRI檢查的患者中，有5例CT平掃可見肝實(shí)質(zhì)密度欠均勻(見圖1A)；4例CT增強(qiáng)掃描動脈期表現(xiàn)為肝實(shí)質(zhì)不均勻強(qiáng)化或無明顯強(qiáng)化(見圖1B)；3例CT增強(qiáng)掃描靜脈期見肝實(shí)質(zhì)呈花斑樣或地圖狀強(qiáng)化(見圖1C)，門脈期和延時(shí)期亦可見斑片狀強(qiáng)化(見圖1D)；2例肝左、中、右靜脈變細(xì)或顯示不清。(4) 2例患者行肝穿刺活檢，病理均表現(xiàn)為肝細(xì)胞水腫。見表3。

表3 7例患者的臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果

注：“—”為未做病理檢查。

圖1 肝臟CT表現(xiàn)

注：A為平掃，可見肝實(shí)質(zhì)密度欠均勻；B為動脈期，可見肝實(shí)質(zhì)不均勻強(qiáng)化;C為靜脈期，可見肝實(shí)質(zhì)明顯斑片狀強(qiáng)化;D為延遲期，仍可見肝實(shí)質(zhì)斑片狀強(qiáng)化。

2.3 7例患者的SOS分度、治療情況及預(yù)后 7例患者的SOS分度為輕至中度，均給予護(hù)肝、利尿并改善微循環(huán)治療，2例患者接受了抗凝治療。5例患者在中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院門診隨訪，病情恢復(fù)良好。見表4。

表4 7例患者的SOS分度、治療情況及預(yù)后

3 討 論

SOS是罕見病，其病因主要包括造血干細(xì)胞移植、肝轉(zhuǎn)移性疾病、輻射性肝病、急性髓系白血病化療、肝移植、應(yīng)用中草藥、伴免疫缺陷的靜脈閉塞性疾病[8]。在我國該病主要病因?yàn)榉弥兴幫寥?，比例高達(dá)84.6%[9]。土三七別名“菊三七”，是一種菊科植物，有活血化瘀的作用，目前有確鑿的藥理學(xué)證據(jù)證實(shí)其含有吡咯烷生物堿，會導(dǎo)致肝竇和肝小靜脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷和壞死。除了土三七外，千里光屬、豬屎豆屬、天芥菜屬等中草藥里也含有吡咯烷生物堿。吡咯烷生物堿在肝臟內(nèi)經(jīng)細(xì)胞色素P450催化后脫氫，其衍生物與DNA、RNA等大分子反應(yīng)形成“結(jié)合吡咯”從而發(fā)揮烷化劑作用，影響蛋白質(zhì)合成與細(xì)胞分裂，導(dǎo)致肝細(xì)胞、肝竇和小靜脈內(nèi)皮損傷；而谷胱甘肽可與吡咯烷生物堿衍生物結(jié)合形成無毒或低毒的物質(zhì)，但肝小葉第三帶肝細(xì)胞谷胱甘肽含量較低而細(xì)胞色素P450含量豐富，該區(qū)的肝竇內(nèi)皮細(xì)胞谷胱甘肽含量更低，因此這兩種細(xì)胞易受損傷，這也是SOS的病理基礎(chǔ)[2，10]。本組7例患者中，6例患者有明確中草藥服用史，提示大部分患者發(fā)病誘因與藥物有關(guān)，尤其是中草藥。其中有2例患者所服用的中草藥含有吡咯烷生物堿，3例服用的中草藥成分復(fù)雜，目前不能明確是否含有吡咯烷生物堿。

SOS的病理特征為肝細(xì)胞腫脹、網(wǎng)織纖維及膠原纖維增生、靜脈血管內(nèi)膜增厚[11]。病理過程可分為急性期、亞急性期和慢性期。急性期表現(xiàn)為肝小葉靜脈和肝小靜脈內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，血流受阻，肝小葉中央?yún)^(qū)肝細(xì)胞出血壞死，小葉周邊肝細(xì)胞變性，大量紅細(xì)胞滲入肝竇。本組1例患者肝活檢病理可見部分區(qū)域淤血，提示存在小靜脈阻塞。肝臟活檢病理是確診SOS的金標(biāo)準(zhǔn)，但部分患者由于全身狀況差如凝血時(shí)間顯著延長、大量腹水等，不適合活檢，也有部分患者拒絕有創(chuàng)檢查，故該檢查在臨床中的應(yīng)用具有局限性。另外，由于肝活檢穿刺取材組織極少而未取到病變部位，或者取材時(shí)為疾病早期，因此未能獲得典型的病理表現(xiàn)來支持診斷。臨床上可結(jié)合患者的病史、臨床表現(xiàn)及各項(xiàng)檢查結(jié)果，參考造血干細(xì)胞移植術(shù)后SOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括改良的西雅圖診斷標(biāo)準(zhǔn)和巴爾的摩診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床診斷[12]。目前尚無適用于中藥引起的SOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，這需要進(jìn)一步地深入研究。

SOS的臨床癥狀包括黃疸、腹水、肝大等，但均無特異性。本組7例患者主要的臨床癥狀包括腹脹、乏力、皮膚黏膜黃染，與其他肝病比較無明顯特異性。SOS慢性期進(jìn)展為肝硬化，甚至可出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張、肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥。本組7例患者中，影像學(xué)明確肝硬化1例、并發(fā)食管胃底靜脈曲張2例、感染2例、合并下肢深靜脈血栓1例，但均無特異性。該病實(shí)驗(yàn)室檢查可見肝功能各項(xiàng)指標(biāo)不同程度地升高，但亦無特異性。有學(xué)者認(rèn)為，血清膽紅素升高的程度有助于判斷預(yù)后[13]。本組中3例患者血清總膽紅素>100 μmol/L，1例進(jìn)展至肝硬化，1例好轉(zhuǎn)，1例失訪；另外4例膽紅素正?；蜉p度升高，經(jīng)治療后病情均好轉(zhuǎn)。在造血干細(xì)胞移植后的患者中，血清糖類抗原125水平升高可能對SOS有預(yù)測和診斷意義[14]。本報(bào)告中有2例患者檢測了糖類抗原125，均明顯升高，治療后病情均有所改善。

肝臟彩超、CT增強(qiáng)、MRI增強(qiáng)和介入造影等影像學(xué)檢查對SOS的診斷有重要價(jià)值。該病彩超多見肝臟腫大，以右肝為主，肝實(shí)質(zhì)回聲分布不均勻，腹腔積液，晚期可出現(xiàn)“肝內(nèi)血流門靜脈逆流”的特征性改變[15]。肝臟CT增強(qiáng)掃描可見“地圖狀”、斑片狀強(qiáng)化，門脈周邊水腫可見雙軌征或暈環(huán)征[16]。SOS的主要MRI表現(xiàn)為肝臟體積增大，信號不均勻，肝葉比例尚正常；增強(qiáng)掃描靜脈期可見 “地圖狀”或“‘爪’型”不均勻強(qiáng)化；肝靜脈有時(shí)顯示不清，或纖細(xì)、顯影延遲，相應(yīng)側(cè)支靜脈無明顯增粗曲張；可見腹水、脾腫大[17-18]。介入造影有助于鑒別該病與布加綜合征[3]。本組7例患者的影像學(xué)表現(xiàn)符合以上特點(diǎn)。

SOS尚無確定有特效治療手段[6]，且重癥患者預(yù)后極差，因此預(yù)防和早期診治是控制該病的關(guān)鍵。臨床醫(yī)師首先應(yīng)注意避免導(dǎo)致SOS的危險(xiǎn)因素，如避免使用含吡咯烷生物堿的中草藥，接受骨髓同種異體干細(xì)胞移植的患者應(yīng)嚴(yán)格評估、依據(jù)情況調(diào)整用藥種類和劑量，用藥時(shí)密切監(jiān)測，可嘗試預(yù)防性地運(yùn)用低分子肝素或熊去氧膽酸等[2]。SOS的治療應(yīng)盡早。首先應(yīng)立即停用引起肝損傷的藥物，同時(shí)保護(hù)肝細(xì)胞，謹(jǐn)慎使用利尿藥物維持水鈉平衡。去纖苷是目前療效較為肯定的藥物[2]，但其應(yīng)用仍需進(jìn)一步研究支持。有學(xué)者使用糖皮質(zhì)激素抗炎、低分子肝素或其他藥物抗凝、前列腺素E1改善微循環(huán)等措施治療該病[12]，或應(yīng)用介入兩步法嫁接支架“吻合”分流術(shù)治療該病[19]，此外若病情需要可行肝移植[20]。本研究中7例患者均接受護(hù)肝、利尿并改善微循環(huán)治療，并依據(jù)自身病情給予抗凝、糖皮質(zhì)激素或同種異體原位肝移植治療，除2例患者失訪外，其他患者病情均好轉(zhuǎn)。

綜上所述，SOS是一種罕見病，在我國主要由于服用中草藥所致，臨床醫(yī)生應(yīng)盡量避免相關(guān)危險(xiǎn)因素的暴露，同時(shí)要加深對該病的認(rèn)識，避免誤診、漏診，診斷明確后應(yīng)盡早干預(yù)，以取得良好療效。