葉酸輔助利培酮治療對(duì)精神分裂癥患者血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、同型半胱氨酸及炎性細(xì)胞因子的影響▲

(湖北省武漢市第二精神病醫(yī)院1 藥劑科，2 精神科，武漢市 430084，電子郵箱：1143942046@qq.com)

精神分裂癥是一種病因未明，主要表現(xiàn)為思維、情感和基本個(gè)性改變的精神科疾病[1]。有學(xué)者提出，精神分裂癥與腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)有密切關(guān)系[2]，精神分裂癥患者體內(nèi)的BDNF水平低于健康人[3]。此外，BDNF的水平還與抗精神病藥物的療效有密切關(guān)系[2]。近年來有研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞假說在精神分裂癥發(fā)病中也起到重要的作用[4]。當(dāng)腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞異常激活，釋放大量炎癥因子，可導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育障礙，最終構(gòu)成精神分裂癥的病理生理基礎(chǔ)。因此，精神分裂癥患者血清中炎性細(xì)胞因子[白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6、IL-17和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α]的水平較健康人群升高[5-7]，而抗炎類藥物對(duì)改善精神分裂癥患者的某些癥狀具有較好的療效[8]。屬于水溶性維生素的葉酸具有顯著的抗炎效果[9]，并且葉酸的缺乏與精神分裂癥的發(fā)生有直接聯(lián)系[10-12]。目前，有關(guān)葉酸改善精神分裂癥患者體內(nèi)炎癥環(huán)境、參與精神分裂癥的臨床輔助治療的研究鮮見報(bào)道。本研究探討口服葉酸輔助利培酮治療對(duì)精神分裂癥患者體內(nèi)炎癥環(huán)境的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年5月至2017年5月在我院接受治療的200例精神分裂癥患者作為研究對(duì)象，其中男103例，女97例，年齡20～62(37.08±9.81)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版》[13]關(guān)于精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均由兩名具有主治醫(yī)師以上職稱的精神科專科醫(yī)師共同診斷；(2)陽(yáng)性與陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)評(píng)分≥60分；(3)年齡18～60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)具有自殺傾向及興奮騷動(dòng)癥狀者；(2)患有其他精神類疾病并伴有神經(jīng)系統(tǒng)和(或)心血管系統(tǒng)疾病患者；(3)處于妊娠或哺乳期的女性患者；(4)有不明藥物治療史或精神類藥物濫用史的患者。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為研究組與對(duì)照組，各100例。兩組患者的性別、年齡、病程、受教育年限差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)武漢市第二精神病醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

表1 兩組患者臨床資料的比較

1.2 治療方法 所有患者均接受利培酮(商品名：維思通，西安楊森制藥公司，批號(hào)：110215218，規(guī)格：1 mg/片)治療。利培酮初始劑量為1 mg/d，7～14 d內(nèi)加量到4～6 mg/d，具體劑量根據(jù)醫(yī)生臨床經(jīng)驗(yàn)決定。在上述治療基礎(chǔ)上，研究組患者服用葉酸(北京斯利安藥業(yè)有限公司，批號(hào)：H10970079，規(guī)格：0.4 mg/片)2 mg/d，對(duì)照組服用安慰劑(藥用淀粉)。兩組治療周期均為16周。

1.3 觀察指標(biāo) (1)血液樣本的采集與檢測(cè)：于入組次日清晨(7 ∶00～8 ∶00)及治療第16周結(jié)束當(dāng)日清晨(7 ∶00～8 ∶00)，分別抽取兩組患者空腹肘靜脈血 5 ml，于4℃、3 000 r/min離心10 min制備血清，測(cè)定IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α、葉酸、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)和BDNF水平。其中，IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α、BDNF水平采用美國(guó)R&D公司的酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)試劑盒(批號(hào)：DLB50、D6050、D1200、DTA00C、DBD00)測(cè)定；血清葉酸及Hcy水平采用武漢華美生物工程有限公司ELISA試劑盒(批號(hào)：CSB-E17109h、CSB-E08895h)測(cè)定。(2)治療前及治療16周后由兩名具有主治醫(yī)師以上職稱的精神科?？漆t(yī)師分別對(duì)所有患者進(jìn)行PANSS評(píng)分。PANSS評(píng)分主要分為陽(yáng)性癥狀評(píng)分、陰性癥狀評(píng)分、一般病理評(píng)分、總分共四項(xiàng)。分值越高，提示癥狀越嚴(yán)重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后血清IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α水平比較 治療前兩組患者血清IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，對(duì)照組血清TNF-α水平較治療前降低(P<0.05)；研究組血清IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α水平均較治療前降低，且IL-1β、IL-6、TNF-α水平均低于對(duì)照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血清IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α水平比較(x±s，pg/ml)

組別nIL-12治療前治療后t值P值TNF-α治療前治療后t值P值研究組1007.05±3.075.37±1.363.486<0.00136.58±14.5724.36±6.876.324<0.001對(duì)照組1006.65±2.375.12±1.971.3620.17535.74±15.6927.19±9.752.6870.007 t值1.0311.0440.3922.372P值0.3030.2980.6950.019

2.2 兩組患者治療前后血清葉酸、BDNF及Hcy水平比較 治療前兩組患者血清葉酸、BDNF及Hcy水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，研究組血清Hcy水平較治療前降低且低于對(duì)照組，而血清葉酸、BDNF水平均較治療前升高且高于對(duì)照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血清葉酸、BDNF及Hcy水平的比較(x±s，pg/ml)

2.3 兩組患者治療前后PANSS評(píng)分的比較 治療前兩組PANSS總分、陽(yáng)性癥狀評(píng)分、陰性癥狀評(píng)分和一般病理評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，兩組的PANSS總分、陽(yáng)性癥狀評(píng)分、陰性癥狀評(píng)分和一般病理評(píng)分均較治療前降低(均P<0.05)，且研究組均低于對(duì)照組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后PANSS評(píng)分的比較(x±s，分)

組別n陰性癥狀評(píng)分治療前治療后t值P值一般病理評(píng)分治療前治療后t值P值研究組10022.89±2.9213.54±1.532.3640.01942.85±6.7629.88±2.254.526<0.001對(duì)照組10022.39±2.6416.38±3.812.0370.04241.76±5.2333.81±3.972.5680.010 t值1.2706.9171.2758.612P值0.205<0.0010.203<0.001

3 討 論

葉酸是一類水溶性的B族維生素，除參與機(jī)體正常的生理代謝之外，也是DNA合成、修復(fù)以及甲基化過程的重要因子。近年來的研究證實(shí)，精神分裂癥患者病情的嚴(yán)重程度和認(rèn)知能力與血清葉酸及Hcy水平存在一定的相關(guān)性[14]。缺乏葉酸不僅可引起胎兒神經(jīng)管發(fā)育畸形，導(dǎo)致大腦神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育異常；同時(shí)也是精神分裂癥發(fā)病過程中的一個(gè)重要因素[15]。孕婦缺乏葉酸其后代患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)也增加[16-17]。Hcy是蛋氨酸在代謝過程中產(chǎn)生的一種含硫氨基酸，Hcy異常升高會(huì)導(dǎo)致N-甲基-D-天冬氨酸受體的過度激活，最終引起谷氨酸受體功能異常[18]，而谷氨酸受體功能與精神分裂癥有著密切的關(guān)系。谷氨酸能夠通過谷氨酸受體激活神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，形成興奮性中毒，破壞神經(jīng)元的可塑性[19]。補(bǔ)充葉酸能有效降低血清中的Hcy水平，降低精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[20]。BDNF是神經(jīng)生長(zhǎng)因子家族的重要成員之一。精神分裂癥患者血清BDNF水平較正常人群降低，其原因可能是促炎性細(xì)胞因子通過絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路抑制BDNF分泌，從而引起神經(jīng)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)支持障礙[21]。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組血清Hcy水平較治療前降低且低于對(duì)照組，而血清葉酸、BDNF水平較治療前升高且高于對(duì)照組(P<0.05)。說明補(bǔ)充葉酸能夠降低血清Hcy水平，其原因可能是葉酸能為Hcy提供一碳單位，并使其甲基化最終生成甲硫氨酸。此外，補(bǔ)充葉酸提高了患者血清BDNF水平，其原因可能是葉酸是DNA合成、表達(dá)、抑制的調(diào)節(jié)因子，與神經(jīng)的發(fā)育有著密切的關(guān)系，而BDNF作為營(yíng)養(yǎng)蛋白可以影響神經(jīng)系統(tǒng)的生存、分化。

神經(jīng)炎癥可能是精神分裂癥復(fù)雜發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)重要因素[22]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)往往涉及小膠質(zhì)細(xì)胞的異常激活，小膠質(zhì)細(xì)胞異常激活后，細(xì)胞因子表達(dá)失調(diào)。本研究結(jié)果顯示，治療后對(duì)照組血清TNF-α水平較治療前降低(P<0.05)；研究組血清IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α水平均較治療前降低，且IL-1β、IL-6、TNF-α水平低于對(duì)照組(均P<0.05)。其原因可能與葉酸具有顯著的抗炎作用有關(guān)。此外，治療后研究組患者血清葉酸水平較對(duì)照組升高，且研究組患者PANSS總分、PANSS陽(yáng)性評(píng)分、PANSS陰性評(píng)分以及一般病理評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。這一研究結(jié)果與Roffman等[23]和Levine等[24]的研究結(jié)果一致。其原因可能是抗炎藥物和抗精神病藥的聯(lián)合使用對(duì)精神分裂癥的治療有協(xié)同作用，說明抗炎藥物可能通過調(diào)節(jié)促炎因子的水平繼而改善精神癥狀。有研究顯示，抗炎藥米諾環(huán)素能顯著減輕早期精神分裂癥患者的陰性癥狀[25]。此外，非甾體抗炎藥阿司匹林也可通過抑制環(huán)氧化酶-2活性減輕精神癥狀，尤以PANSS總分改善更為明顯[26]。

綜上所述，葉酸輔助利培酮治療精神分裂癥可以降低患者體內(nèi)炎癥水平及Hcy水平，提高患者血清BDNF水平，并改善患者的PANSS評(píng)分。