利伐沙班與華法林治療急性非高危肺血栓栓塞患者的療效比較

熊家瑞 黎明江 羅群華

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科,湖北省武漢市 430060,電子郵箱：xiongjiarui@whu.edu.cn)

肺栓塞是內(nèi)源性或外源性栓子堵塞肺動(dòng)脈或其分支,引起肺循環(huán)障礙的臨床病理綜合征,這些栓子可能是血栓、脂肪栓塞、羊水、腫瘤或空氣等,其中血栓引起的肺栓塞稱為肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism,PTE)。PTE是常見(jiàn)的心血管疾病,患病率僅次于冠心病和高血壓,該病起病急驟且兇險(xiǎn),病死率高、預(yù)后差,嚴(yán)重威脅人們的身體健康[1]。國(guó)際注冊(cè)登記研究顯示,PTE 7 d全因病死率為1.9%～2.9%,30 d全因病死率為4.9%～6.6%[2]。對(duì)于急性非高危PTE患者,目前臨床上主要以抗凝治療為主,常以華法林與低分子肝素聯(lián)合治療至少5 d,當(dāng)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(International Normalized Ratio,INR)達(dá)到2.0～3.0時(shí),方可行華法林單藥治療。但這些藥物均有不同程度的毒副作用,而且華法林存在治療窗窄、受食物及其他藥物影響大、需不斷監(jiān)測(cè)INR以調(diào)整服用劑量的缺點(diǎn)，且部分患者對(duì)華法林反應(yīng)性差[3]。利伐沙班是一種新型口服抗凝劑,它是凝血因子Ⅹa的直接抑制劑,在抗凝治療中具有較好的臨床安全性。2014年歐洲心臟學(xué)會(huì)急性肺栓塞指南[4]首次推薦將利伐沙班用于PTE急性期抗凝的起始治療,其效果與華法林相當(dāng)。臨床研究顯示,對(duì)低?；蛑形７嗡ㄈ颊卟捎美ド嘲嗦?lián)合低分子肝素治療5～7 d再行利伐沙班單藥治療,更有利于改善臨床癥狀,且隨訪期內(nèi)并未觀察到血栓復(fù)發(fā)[5-6]。本研究比較利伐沙班與華法林治療肺栓塞的有效性與安全性,以期為臨床應(yīng)用提供更多參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2017年1月至2019年1月武漢大學(xué)人民醫(yī)院收治的239例PTE患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的2018年中國(guó)《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》[7]中PTE的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)PTE患者危險(xiǎn)分層為低危和中危；(3)患者病例資料齊全,納入研究前未接受抗血小板及抗凝治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近期有活動(dòng)性出血史；(2)近期或住院期間有手術(shù)史；(3)凝血功能障礙或未能控制的心肺等器官疾患；(4)腫瘤活動(dòng)期患者；(5)符合溶栓標(biāo)準(zhǔn)的患者；(6)嚴(yán)重肝腎功能不全者；(7)過(guò)敏體質(zhì)以及妊娠期或哺乳期婦女。根據(jù)治療情況將患者分為華法林組159例和利伐沙班組80例,兩組的基線資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),具有可比性。見(jiàn)表1。

1.2 治療方法 入院后兩組患者均予以臥床制動(dòng)、吸氧、止痛、鎮(zhèn)靜等基礎(chǔ)治療,嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心率、呼吸頻率、血壓以及動(dòng)脈血?dú)庾兓?并行心電圖、心臟彩超、肺動(dòng)脈血管造影或肺動(dòng)脈CT造影、D-二聚體等檢查。在此基礎(chǔ)上,華法林組給予低分子肝素鈣注射液(阿爾法韋士曼制藥公司,批號(hào)：H20090248；賽諾菲安萬(wàn)特公司,批號(hào)：H20090539)和華法林片(Orion Corporatin Orion Pharma,批號(hào)：H20110108)治療,入院后第1、2天皮下注射低分子肝素鈣5 000 IU/次,1次/12 h,第3天開(kāi)始加用華法林片,3 mg/次,1次/d，口服,根據(jù)INR調(diào)整華法林劑量,第8天后停用低分子肝素鈣,維持華法林治療至少3個(gè)月。利伐沙班組給予低分子肝素鈣和利伐沙班(拜耳醫(yī)藥,批號(hào)：H20140134)治療,低分子肝素鈣用法同華法林組,入院后第3天開(kāi)始加用利伐沙班,10 mg/次,1 次/d，口服,第8天后停用低分子肝素鈣,維持利伐沙班治療至少3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) (1)臨床療效：患者出院時(shí)評(píng)價(jià)臨床療效[8]。顯效：兩組患者臨床癥狀(呼吸困難、胸痛、發(fā)紺)基本消失,無(wú)低氧血癥和低二氧化碳血癥；有效：臨床癥狀(呼吸困難、胸痛、發(fā)紺)明顯改善,低氧血癥和低二氧化碳血癥好轉(zhuǎn)；無(wú)效：臨床癥狀(呼吸困難、胸痛、發(fā)紺)無(wú)減輕或加重?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)臨床癥狀消失所需時(shí)間：記錄兩組患者住院期間呼吸困難、胸痛、發(fā)紺消失所需要時(shí)間。(3)臨床指標(biāo)：記錄治療前和治療10天后兩組患者心率、呼吸頻率、PaO2、PaCO2、簡(jiǎn)化肺栓塞嚴(yán)重指數(shù)以及D-二聚體水平。D-二聚體水平檢測(cè)方法：采集空腹肘靜脈血2 mL,采用酶聯(lián)免疫吸附法，儀器為希思康美CA7000全自動(dòng)血凝分析儀，試劑盒購(gòu)自上海捷門生物技術(shù)公司，正常參考值為≤0.55 mg/L。(4)不良反應(yīng)：記錄住院期間兩組患者出血(牙齦出血、皮膚出血、消化道出血、便血、血尿等)、貧血等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示,組間比較采用t檢驗(yàn),治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料的比較采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床指標(biāo)比較 治療前，兩組的心率、呼吸、心率，D-二聚體水平、簡(jiǎn)化肺栓塞嚴(yán)重指數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而兩組的PaO2、PaCO2差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，兩組患者的心率、呼吸頻率、D-二聚體水平、簡(jiǎn)化肺栓塞嚴(yán)重指數(shù)均較治療前降低，PaO2、PaCO2較治療前升高(P<0.05)；兩組患者的心率、呼吸頻率、D-二聚體水平、簡(jiǎn)化肺栓塞嚴(yán)重指數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而華法林組的PaO2、PaCO2高于利伐沙班組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后臨床指標(biāo)比較(x±s)

組別nPaO2(mmHg)治療前治療后t值P值PaCO2(mmHg)治療前治療后t值P值華法林組15970.87±11.8392.13±3.64-5.570<0.00132.10±2.7644.00±2.89-12.922<0.001利伐沙班組8066.60±13.4891.80±3.64-4.590<0.00131.00±2.5842.75±2.99-7.113<0.001 t值2.5230.6612.9713.119P值0.0120.5090.0030.002

組別nD-二聚體(mg/L)治療前治療后t值P值簡(jiǎn)化肺栓塞嚴(yán)重指數(shù)治療前治療后t值P值華法林組1597.58±2.701.69±0.888.025<0.0011.29±0.490.48±0.235.176<0.001利伐沙班組807.25±2.941.76±0.986.254<0.0011.33±0.520.42±0.285.794<0.001 t值0.865-0.558-0.5831.766P值0.388 0.557 0.5600.079

2.2 兩組患者臨床癥狀消失所需時(shí)間、治療總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 住院期間利伐沙班組患者呼吸困難、胸痛、發(fā)紺消失所需時(shí)間為(5.62±0.80)d,短于華法林組的(8.72±1.35)d(t=15.377,P<0.001)。住院期間華法林組在抗凝治療過(guò)程中有24例(15.1%)患者出現(xiàn)不良反應(yīng),其中牙齦出血14例,穿刺出血6例,糞便潛血陽(yáng)性4例,利伐沙班組有2例患者(2.5%)牙齦出血,利伐沙班組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于華法林組(χ2=8.707,P=0.003)。但兩組患者治療總有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.342,P=0.557)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療總有效率比較[n(%)]

3 討 論

肺栓塞的患病率僅次于冠心病及高血壓,病死率僅次于腫瘤及心肌梗死[9]。臨床癥狀多表現(xiàn)為胸痛、呼吸困難、發(fā)紺、咳血、暈厥等,具有較高的漏診率[2]。近年來(lái)隨著我國(guó)對(duì)PTE的診治水平不斷提高,急性PTE住院患者病死率逐年下降,由1997年的25.1%降至2008年的8.7%[10]。最新的PTE注冊(cè)登記研究結(jié)果顯示,我國(guó)急性PTE住院病死率仍在下降[7]。目前,PTE較常用的治療方法包括保守治療、介入治療及外科治療,其中保守治療以抗凝和溶栓為主。抗凝治療是急性肺栓塞的基礎(chǔ)治療手段,適用于不同類型的肺栓塞患者,在肺栓塞的治療中占據(jù)重要地位。傳統(tǒng)抗凝藥華法林存在半衰期長(zhǎng)、起效緩慢、蛋白結(jié)合率高、不同個(gè)體間代謝差異較大,易受日常食物和藥物干擾、有效性低和安全劑量治療窗范圍窄、需要監(jiān)測(cè)INR調(diào)整用藥劑量等缺點(diǎn),給臨床用藥帶來(lái)一定的困難。利伐沙班為新型Ⅹa因子抑制劑,口服用藥生物利用度高達(dá)80%～100%,半衰期為7～11 h,33%經(jīng)腎臟排泄。臨床研究顯示,利伐沙班口服后吸收迅速,可不同劑量給藥,在合理的范圍內(nèi)藥物不會(huì)積累,與食物、藥物相互作用較小,無(wú)須監(jiān)測(cè)INR,是一種比較安全有效的抗凝藥物[11-12]。Prins等[13]的研究結(jié)果顯示,利伐沙班與華法林抗凝療效相似,但出血事件發(fā)生率較華法林低。

本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組的心率、呼吸、心率，D-二聚體水平、簡(jiǎn)化肺栓塞嚴(yán)重指數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而兩組的PaO2、PaCO2差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前兩組患者在血?dú)庵笜?biāo)PaO2、PaCO2上的差異，可能是由于患者入院時(shí)間、機(jī)體代償情況、予以吸氧方式及吸氧濃度的不同所引起的，還需要進(jìn)一步研究分析。治療后，兩組患者的心率、呼吸頻率、D-二聚體水平、簡(jiǎn)化肺栓塞嚴(yán)重指數(shù)均較治療前降低，PaO2、PaCO2較治療前升高(P<0.05)，且兩組治療的總有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示利伐沙班與華法林均可以改善肺血栓塞患者的生命體征、血液生化指標(biāo)以及簡(jiǎn)化肺栓塞嚴(yán)重指數(shù)，二者臨床療效相當(dāng)。利伐沙班組呼吸困難、胸痛、發(fā)紺等臨床癥狀消失所需時(shí)間短于華法林組(P<0.05),提示利伐沙班可以更快地緩解患者癥狀,原因可能為利伐沙班通過(guò)高選擇性抑制Ⅹa因子的活性位點(diǎn),以劑量依賴方式抑制內(nèi)源性及外源性凝血途徑，從而發(fā)揮抗凝作用,生物利用度較高,且半衰期短,藥物起效時(shí)間快,藥效顯著[14]。本研究還發(fā)現(xiàn)利伐沙班組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于華法林組(P<0.05),這可能與利伐沙班與蛋白的結(jié)合率高達(dá)93%,血液藥物濃度穩(wěn)定性更強(qiáng),不易被其他藥物以及食物影響有關(guān)[14]。但本研究隨訪時(shí)間較短,其遠(yuǎn)期療效和安全性仍需進(jìn)一步研究。

綜上所述,利伐沙班治療PTE的療效與華法林相當(dāng),可縮短臨床癥狀消失所需時(shí)間,且不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn),值得臨床推廣。