炎癥因子與心房顫動(dòng)的研究進(jìn)展

陳麗娜 劉輝

心房顫動(dòng)是臨床上最常見(jiàn)的心律失常，是嚴(yán)重的心房電活動(dòng)紊亂，具有較高的致死、致殘率[1］。目前關(guān)于心房顫動(dòng)發(fā)生和維持的機(jī)制仍不明確，眾多證據(jù)表明炎癥反應(yīng)可能參與心房顫動(dòng)發(fā)病機(jī)制[2］。炎癥因子是炎癥反應(yīng)中由炎癥細(xì)胞分泌產(chǎn)生一類物質(zhì)，包括急性期炎癥標(biāo)志物 [如超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）］、細(xì)胞因子、趨化因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子和黏附分子等。研究顯示炎癥因子在心房顫動(dòng)的發(fā)生和維持機(jī)制中發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)就心房顫動(dòng)與炎癥因子的研究進(jìn)展作簡(jiǎn)要綜述。

1hs-CRP

在所有的炎癥因子中，hs-CRP被廣泛研究。hs-CRP是在人體肝臟中合成的一種典型的急性期反應(yīng)蛋白，在炎癥或組織損傷后6～12h即明顯增高，且?guī)缀跖c炎癥反應(yīng)或損傷程度呈正比關(guān)系[3］。Dernellis等[4］在應(yīng)用胺碘酮心臟復(fù)律心房顫動(dòng)的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，心房顫動(dòng)患者的CRP水平明顯高于正常竇性心律人群，心臟復(fù)律失敗后復(fù)發(fā)患者的CRP水平較心臟復(fù)律成功者高。該研究認(rèn)為CRP水平是決定陣發(fā)性心房顫動(dòng)成功心臟復(fù)律的關(guān)鍵因素。CRP水平愈高則心臟復(fù)律失敗的可能性愈大，越有可能發(fā)展為持續(xù)性心房顫動(dòng)。目前射頻導(dǎo)管消融術(shù)已經(jīng)作為心房顫動(dòng)治療的重要方案之一，特別是對(duì)于陣發(fā)性心房顫動(dòng)已經(jīng)作為首選治療手段。hs-CRP可作為導(dǎo)管消融患者心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[5］。Jelena等[6］研究68例接受導(dǎo)管消融術(shù)心房顫動(dòng)患者術(shù)前和術(shù)后連續(xù)6個(gè)月CRP水平變化，結(jié)果術(shù)后較高CRP水平患者心房顫動(dòng)的遠(yuǎn)期（3～6個(gè)月）復(fù)發(fā)率較高。

此外，CRP水平還可以預(yù)測(cè)個(gè)體將來(lái)發(fā)生心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)性。在ARTEMIS研究中，Nortamo等[7］對(duì)1 946例罹患冠心病的患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)5年的跟蹤隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)共有143例（8.4%）患者出現(xiàn)了新發(fā)心房顫動(dòng)，其 hs-CRP 為（3.3±5.9）mg/L，高于未發(fā)生心房顫動(dòng)者（2.0±4.4）mg/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。Ansan-Ansung隊(duì)列研究[8］共納入10 030例年齡在40～69歲的受試者，測(cè)定初始hs-CRP水平，此后在12年期間每2年進(jìn)行一次隨訪，在每次隨訪時(shí)再次測(cè)量hs-CRP水平，同時(shí)診斷是否發(fā)生心房顫動(dòng)。研究結(jié)果提示新發(fā)生的心房顫動(dòng)患者初始hs-CRP水平高于未發(fā)生心房顫動(dòng)者，持續(xù)升高的hs-CRP水平可以獨(dú)立預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)的發(fā)展。

2 白細(xì)胞介素-6（IL-6）

IL-6是炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中最重要的刺激CRP釋放的物質(zhì)之一?；罨腡細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cells，VSMC）和成纖維細(xì)胞等在不同條件下都能產(chǎn)生IL-6。IL-6可上調(diào)E-選擇素、細(xì)胞黏附分子、IL-1、MCP-1等炎癥介質(zhì)，參與高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病過(guò)程[9］。在RE-LY研究中，Aulin等[10］通過(guò)Cox模型評(píng)估心房顫動(dòng)患者的炎癥生物標(biāo)志物和未來(lái)心血管事件。該研究發(fā)現(xiàn)IL-6與卒中、全身性栓塞，主要出血事件，血管性死亡事件和復(fù)合性血栓栓塞事件（包括卒中、全身性栓塞，急性心肌梗死，肺栓塞和血管性死亡）獨(dú)立相關(guān)（均P＜0.01）。IL-6水平是慢性腎病患者發(fā)生心房顫動(dòng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Amdur等[11］對(duì)3 762例慢性腎病患者進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究，經(jīng)過(guò)3.7年隨訪研究發(fā)現(xiàn)IL-6水平與新發(fā)心房顫動(dòng)顯著相關(guān)（OR=1.25；95%CI:1.02～1.53，P=0.03）。血漿IL-6水平還可作為接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，GABA）和射頻導(dǎo)管消融術(shù)患者術(shù)后心房顫動(dòng)再發(fā)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。吳蘭等[12］對(duì)炎癥因子與心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行回顧性薈萃分析，該研究納入截止至2012年12月所發(fā)表的觀察性研究，結(jié)果顯示在所用納入研究的患者中IL-6水平與心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)，行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者術(shù)前IL-6水平增高預(yù)示術(shù)后發(fā)生心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)增加，而在行射頻消融術(shù)的患者，術(shù)前IL-6水平與心房顫動(dòng)再發(fā)顯著相關(guān)，但是在行電復(fù)律的患者術(shù)前IL-6與心房顫動(dòng)再發(fā)無(wú)明顯相關(guān)性。

3 腫瘤壞死因子（TNF-α）

TNF-α是具有多種生物效應(yīng)的細(xì)胞因子，主要是由單核巨噬細(xì)胞分泌，也廣泛表達(dá)于淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞。TNF-α根據(jù)水平不同具有不同效應(yīng)。低水平的TNF-α可刺激靶細(xì)胞產(chǎn)生更多的炎癥因子，而高水平TNF-α則表現(xiàn)為激素樣作用。TNF-α對(duì)心臟的作用是多樣的，包括對(duì)心肌局部缺血、心肌炎和壓力過(guò)載的保護(hù)作用，以及潛在的不良反應(yīng)如動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，心肌再灌注損傷、肥大和心臟衰竭[13］。Deng等[14］發(fā)現(xiàn)，在慢性心房顫動(dòng)患者血漿和左心房組織中TNF-α升高，與左心房?jī)?nèi)徑（LAD）呈正相關(guān)。RT-PCR分析結(jié)果顯示，心房顫動(dòng)患者TNF-α的mRNA表達(dá)明顯增加，也與LAD呈正相關(guān)。研究結(jié)果提示TNF-α可能參與慢性心房顫動(dòng)的發(fā)病機(jī)制。這一過(guò)程可能是通過(guò)TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)途徑改變連接蛋白-40的表達(dá)，激活肌成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)以及增加MMPs的分泌，增加心房纖維化，最終導(dǎo)致心房顫動(dòng)基質(zhì)的形成和心房顫動(dòng)的發(fā)生維持[15］。

4 血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）

vWF是血小板黏附、聚集所必需的介導(dǎo)分子。在外傷或炎癥狀態(tài)下，以多聚體形式存在于血小板和內(nèi)皮細(xì)胞中的vWF大量釋放入血。在vWF介導(dǎo)下，血小板開(kāi)始黏附、聚集，最終形成血栓[16］。Scridon[17］用心導(dǎo)管術(shù)分別獲得陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者（52例）、持續(xù)性心房顫動(dòng)患者（36例）及左側(cè)傳導(dǎo)路徑預(yù)激綜合征患者（17例）外周（Pf）、左心房（LA）和冠狀靜脈竇（CS）血樣本，采用免疫比濁法測(cè)定vWF水平。結(jié)果顯示陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者左心耳vWF明顯高于WPW患者（P=0.004），但在Pf和CS中兩者水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），相反持續(xù)性心房顫動(dòng)患者Pf和CS中vWF水平明顯高于預(yù)激綜合征患者，持續(xù)性心房顫動(dòng)患者左心耳vWF水平高于陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者。不同部位vWF水平可以反映局部?jī)?nèi)皮細(xì)胞損傷程度不一[18］。vWF是非瓣膜性心房顫動(dòng)患者不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。較高的vWF水平與較高的CHADS2評(píng)分相關(guān)，這可能與vWF導(dǎo)致左心房血瘀強(qiáng)度增加和血栓形成相關(guān)[19］。

5 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）

TGF-β1是最重要的促纖維化因子，參與多種器官纖維化的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。TGF-β1介導(dǎo)的CD44/STAT3信號(hào)通路在心房纖維化和心房顫動(dòng)的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用[20］。Zhao等[21］測(cè)定環(huán)肺靜脈隔離術(shù)的慢性心房顫動(dòng)患者的外周血和冠狀竇TGF-β1水平后發(fā)現(xiàn)外周血中TGF-β1水平高于冠狀竇，冠狀竇TGF-β1水平與CAF患者平均左心房電壓呈負(fù)相關(guān)，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可影響TGF-β1血清水平。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑如氯沙坦可有效減少心臟纖維化，目前作為心房顫動(dòng)“上游治療”選擇之一。Zheng等[22］通過(guò)病例對(duì)照研究TGF-β1基因啟動(dòng)子rs1800469的多態(tài)性與兩個(gè)中國(guó)漢族人群心房顫動(dòng)易感性的關(guān)系，結(jié)果顯示在研究人群中rs1800469沒(méi)有不同的基因型和等位基因頻率，rs1800469的多態(tài)性也與心房顫動(dòng)易感性無(wú)關(guān)。由于地域差異、民族背景不同以及選擇性偏依等因素影響，TGF-β1基因的SNPs與心房顫動(dòng)易發(fā)性的關(guān)系還有待更多相關(guān)研究。此外，TGF-β1還是導(dǎo)管消融后心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子之一[23］。