致心律失常性心肌病診療進(jìn)展

范思洋 姚焰

致心律失常性右心室心肌病（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，ARVC） 是臨床上最常見的可致猝死的器質(zhì)性心臟病。1736年意大利Lancisi描述了一個(gè)家族4代均有猝死伴心室擴(kuò)大的案例。法國學(xué)者Fontain最早于1978年報(bào)道此病的存在，Marcus于1982年率先描述其伴發(fā)以左束支傳導(dǎo)阻滯形態(tài)為特點(diǎn)的室性心動(dòng)過速。由于此病多見于青少年且病理解剖時(shí)可見部分右心室心肌缺如，最初被誤認(rèn)為是心肌發(fā)育不良故而被稱為致心律失常性右心室發(fā)育不良（arrhythmogenic right ventricular dysplasia，ARVD）。但隨后共識(shí)是右心室肌進(jìn)行性非缺血性萎縮，以部分心肌被纖維-脂肪組織替代、右心室擴(kuò)大、室壁變薄、室壁瘤為主要病理表現(xiàn)導(dǎo)致左束支傳導(dǎo)阻滯形態(tài)的室性心動(dòng)過速或期前收縮[1-2]。2008年Sen-Chowdhry等[3]報(bào)道了一組主要累及左心室的致心律失常性心肌病（left dominant arrhythmogenic cardiomyopathy，LDAC），證實(shí)了ARVC不僅限于右心室。因此，2011年HRS和EHRA制定的離子通道病和心肌病基因檢測共識(shí)[4]中增加了致心律失常性心肌?。╝rrhythmogenic cardiomyopathy，ACM）這一名稱，迅速被廣泛接受。

1 分子遺傳機(jī)制

ACM通常是一種主要由編碼橋粒蛋白的基因突變引起的常染色體顯性遺傳性疾病，超過半數(shù)以上的患者都夠檢測到攜帶一個(gè)或多個(gè)橋?；蛲蛔?，這些基因包括PKP2、DSP、DSG2、DSC2和JUP，其中PKP2基因是其主要突變基因，占總突變的25%～40%[4]。但在兒童和青少年患者中，DSP基因突變占主導(dǎo)地位，這可能是由于DSP患者發(fā)病年齡較早[5]。中國人群各突變基因比例與國外相似，攜帶PKP2基因突變的比例為42%，其次為DSG2（11%）、DSP（6%）和DSC2（3%），JUP突變較為罕見[6]。有一些特殊表型的ACM呈常染色體隱性遺傳，如JUP突變引起的Naxos病和DSP突變引起的Carvajal綜合征。目前報(bào)道與ACM相關(guān)的致病基因共有18個(gè)，致病突變有630個(gè)[7]。但只有60%的患者檢測出至少一個(gè)致病基因突變，而攜帶橋?；蛲蛔兊膬和挥?0%滿足臨床確診標(biāo)準(zhǔn)[8]，此外在5%的擴(kuò)張性心肌病患者中也發(fā)現(xiàn)攜帶橋?；蛲蛔僛9]。因此，ACM表型多樣以及不完全外顯，使得致病基因的識(shí)別和判定較為困難。

不同基因突變導(dǎo)致不同的臨床表型和風(fēng)險(xiǎn)。攜帶Pkp2基因突變患者首發(fā)持續(xù)性室性心動(dòng)過速/心室顫動(dòng)較早，發(fā)生左心室功能障礙的比例較低[9]。但其發(fā)生室性心動(dòng)過速的比例較高，且可誘發(fā)的室性心動(dòng)過速頻率通常＞200次/min[11]。病理檢查發(fā)現(xiàn)其纖維脂肪浸潤通常發(fā)生在右心室和左心室側(cè)后壁中層[12]。DSG2突變患者約25%患者累及左心室，持續(xù)性室性心動(dòng)過速的發(fā)生率只有8%，純合突變的患者右心室和左心室功能受損更嚴(yán)重[13]。DSP突變患者約40%發(fā)生左心室功能障礙，13%發(fā)生心力衰竭，心源性猝死比例也是最高的，占橋?；蛲蛔冣揽?cè)巳旱?1%[10]。攜帶PLN突變的患者發(fā)病年齡較晚，但左心室功能障礙和心力衰竭的比例較高[10]。LMNA突變基因攜帶者會(huì)出現(xiàn)心臟傳導(dǎo)異常[14]。TTN突變基因攜帶者約有46%出現(xiàn)室上性心動(dòng)過速，64%出現(xiàn)心臟傳導(dǎo)異常，相對于橋粒基因突變攜帶者預(yù)后較好[15]。

2 病理生理機(jī)制

ACM病理生理機(jī)制主要是心肌細(xì)胞丟失、纖維化、脂肪生成、炎癥和心律失常等。心肌細(xì)胞丟失是導(dǎo)致心室壁變薄的主要原因。對30例ACM患者的心臟進(jìn)行組織學(xué)評估發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞死亡，周圍出現(xiàn)斑片狀炎癥和纖維脂肪替代，導(dǎo)致實(shí)質(zhì)性萎縮[16]。纖維化是心肌細(xì)胞損傷的常見反應(yīng)。但目前纖維組織聚集在心肌細(xì)胞損傷處的機(jī)制仍不明確，有些研究認(rèn)為TGFβ信號通路在此發(fā)揮重要作用，TGFβ通過增加細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑的表達(dá)以及直接抑制分解細(xì)胞外基質(zhì)的基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)來刺激纖維增生[17]。組織學(xué)上脂肪細(xì)胞替代心肌細(xì)胞是ACM的標(biāo)志性特征[16]。值得注意的是，這種脂肪是由脂肪細(xì)胞浸潤引起，而不是其他類型細(xì)胞（如心肌細(xì)胞）中的脂滴[18]。研究顯示脂肪細(xì)胞的來源多樣，如第二生心區(qū)祖細(xì)胞和間充質(zhì)樣祖細(xì)胞等[19]。目前研究的重點(diǎn)在于心肌細(xì)胞能否分化為脂肪細(xì)胞。心肌細(xì)胞是心臟中表達(dá)橋粒蛋白最多的細(xì)胞，如果心肌細(xì)胞是脂肪細(xì)胞的來源，可能是心肌細(xì)胞自分泌導(dǎo)致的，如果心肌細(xì)胞不是脂肪細(xì)胞的來源，可能心肌細(xì)胞旁分泌導(dǎo)致其他細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞，旁分泌將為ACM分子診斷提供基礎(chǔ)。炎癥在ACM中明顯增高[16]，但許多心肌壞死或心肌病都會(huì)出現(xiàn)相似表型，因此在ACM中特異性不高，可能是組織損傷后的反應(yīng)。典型WNT信號通路是ACM病理生理機(jī)制中最重要的通路[20]。β-連環(huán)蛋白是該通路的關(guān)鍵性蛋白，其可以進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，通過TCF-LEF轉(zhuǎn)錄因子家族共同激活靶基因，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖。當(dāng)WNT通路被抑制，則發(fā)生細(xì)胞凋亡、纖維化、脂肪生成和炎癥反應(yīng)等。GSK3β可磷酸化β-連環(huán)蛋白，促進(jìn)其泛素化降解[21]。

致死性心律失常是ACM最嚴(yán)重的表型。雖然也有自律性和觸發(fā)機(jī)制，但ARVC室性心動(dòng)過速主要是折返性機(jī)制所致[22]。我們對32例患者的標(biāo)測結(jié)果發(fā)現(xiàn)[23]，盡管絕大多數(shù)室性心動(dòng)過速為折返性，但僅有4例在消融成功的區(qū)域記錄到舒張中期電位，提示大多數(shù)為較小折返，其他的研究也有類似結(jié)果。另外，相當(dāng)多的病例表現(xiàn)出一個(gè)折返環(huán)多出口的現(xiàn)象，也不排除有多個(gè)小折返環(huán)聚積的可能性[22]。近年研究顯示，ARVC的室性心動(dòng)過速病灶往往適于外膜側(cè)，其主要證據(jù)是在外膜側(cè)消融往往更快奏效，以及同樣的雙極標(biāo)測在內(nèi)膜可能幾乎未見低電壓區(qū)但外膜側(cè)則可見明顯的低電壓區(qū)以及延遲電位區(qū)。我們的研究表明其室性心動(dòng)過速的病灶存在特定的好發(fā)區(qū)域，依次主要集中在游離壁近基底部、下后壁近基底部和心尖部等，此外也見于右心室流出道以及前壁等部位[23]。此發(fā)現(xiàn)的意義在于，既然室性心動(dòng)過速的病灶相對集中并有限，理論上就存在被徹底消除的可能性，即使難度較大以及病變進(jìn)展而需要多次消融。此外早期“隱匿期”（心臟結(jié)構(gòu)無明顯改變）也會(huì)出現(xiàn)室性心律失常。研究發(fā)現(xiàn)敲除小鼠的Pkp2基因后，鈉離子通道Nav1.5的表達(dá)下降，鈉電流密度減小，接著在人組織中也得到驗(yàn)證。而部分組織鈉電流減小也會(huì)導(dǎo)致緩慢傳導(dǎo)，為室性心律失常提供基質(zhì)，編碼Nav1.5的SCN5A基因突變也會(huì)出現(xiàn)ACM表型[24]。此外有研究認(rèn)為鈣處理的功能失調(diào)也與室性心律失常相關(guān)。功能性研究發(fā)現(xiàn)，Pkp2敲除的心肌細(xì)胞出現(xiàn)鈣瞬變幅度增加，時(shí)間延長，早期和延遲后除極事件增加，更易誘發(fā)室性心律失常[25]。此外RyR2和PLN基因突變也會(huì)導(dǎo)致ACM表型，它們編碼調(diào)控鈣處理的蛋白[7]。

3 ACM心律失常新認(rèn)識(shí)

3.1 房性心律失常 除了典型的室性心律失常外，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)ACM患者可出現(xiàn)房性心律失常。美國約翰霍普金斯ACM注冊研究發(fā)現(xiàn)中位隨訪5.78年后，248例患者中有14%患者出現(xiàn)一種或多種房性心律失常，患者發(fā)生房性心律失常的平均年齡為（43±14）歲，其中心房顫動(dòng)最為常見，占80%左右。年長和男性是發(fā)生心房顫動(dòng)的危險(xiǎn)因素。而心房顫動(dòng)患者預(yù)后較差，死亡和心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)較高，此外植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）誤放電次數(shù)較高[26]。我們團(tuán)隊(duì)在249例的中國大樣本ACM隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)，中國ACM患者合并一種或多種房性心律失常的比例為15%，平均年齡為（38±15）歲，男性比例為75%。與歐美人群不同的是，心房撲動(dòng)、高血壓和右心房擴(kuò)大是心房顫動(dòng)的危險(xiǎn)因素[27]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，攜帶致病基因突變的患者右心房擴(kuò)大比例較高，但房性心律失常的發(fā)生以及心房結(jié)構(gòu)的改變對ACM長期預(yù)后并沒有明顯影響[28]。

3.2 緩慢性心律失常 緩慢性心律失常通常只在攜帶特定基因突變的ACM患者中出現(xiàn)，如LMNA和TMEM43突變等。但沒有學(xué)者系統(tǒng)性地研究緩慢性心律失常在整個(gè)ACM人群中的比例、臨床特征、治療和預(yù)后等。我們團(tuán)隊(duì)納入了阜外醫(yī)院1995年至2017年522例ACM患者，通過分析心電圖發(fā)現(xiàn)緩慢性心律失常占32.4%，平均發(fā)病年齡為（40±15）歲，男性比例較少（32.7%）。在所有緩慢性心律失常中，室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯最為常見（69.8%），房室傳導(dǎo)阻滯次之（33.1%），接著是病態(tài)竇房結(jié)綜合征等。但伴或不伴緩慢性心律失常的患者，兩組生存曲線并沒有明顯差異。多因素分析顯示女性、左心房直徑＞40mm和NYHAⅢ/Ⅳ是該亞組患者死亡和心臟移植的危險(xiǎn)因素。13.6%的患者接受器械植入，14例患者植入永久起搏器，8例患者植入ICD，1例患者植入心臟再同步化治療除顫器（CRTD）[29]。一項(xiàng)200例ACM患者尸檢發(fā)現(xiàn)希氏束及其束支有很高的比例發(fā)生纖維脂肪浸潤（68%），這也為緩慢性心律失常的發(fā)生提供病理基礎(chǔ)[30]。

4 展望

盡管對ACM發(fā)病機(jī)制的理解在不斷加深，但是ACM仍有30%患者未找到致病基因，而且其表型多樣以及不完全外顯。因此ACM是一個(gè)很復(fù)雜的疾病，單靠基因突變還是不能滿足其診斷需求，診斷仍然需要結(jié)合其臨床癥狀、病史、影像學(xué)、分子生物學(xué)和遺傳學(xué)等。ACM是心臟性猝死和遺傳性心律失常的重要原因。目前治療主要是經(jīng)驗(yàn)性的，目的是預(yù)防致死性心律失常和延緩心力衰竭進(jìn)展。因此，了解驅(qū)動(dòng)其病理機(jī)制的基本特征是制定有效治療方法的基礎(chǔ)。GSK3β抑制劑SB216763在ACM斑馬魚和小鼠模型上都得到了很好的效果，能明顯改善其表型，延長其生存時(shí)間，是未來治療的發(fā)展方向[31-32]。此外，ACM另一種治療方向是通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)靶向重塑心臟。BRAVE研究[33]正在開展，旨在研究雷米普利治療和延緩ARVC表型的作用。未來有望進(jìn)一步提高患者的生存率，補(bǔ)充藥物治療的空白。