中國心臟瓣膜病介入治療的現(xiàn)狀與進(jìn)展

林心平 王建安

隨著人口老齡化和醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，心臟瓣膜?。╲alvular heart disease，VHD）已成為第三大心血管疾病，嚴(yán)重危害著人類健康。藥物治療無法改變病變瓣膜的機(jī)械性功能障礙，傳統(tǒng)外科手術(shù)是治療心臟瓣膜病的主要手段，但是需要開胸、體外循環(huán)、心臟停跳等，對(duì)于高齡、有開胸病史、心肺功能差等患者來說手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高，許多患者無法接受手術(shù)。近年來，心臟瓣膜病的介入治療技術(shù)井噴式發(fā)展，取得了重大突破。本文將對(duì)我國心臟瓣膜病介入治療現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)闡述。

1 經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣介入治療

經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）是將瓣膜通過導(dǎo)管送入主動(dòng)脈根部進(jìn)行瓣膜定位釋放，替代原有瓣膜，是瓣膜性心臟病治療領(lǐng)域炙手可熱的前沿技術(shù)，開創(chuàng)了主動(dòng)脈瓣疾病微創(chuàng)介入治療的里程碑。與外科手術(shù)相比，無需開胸，不需要體外循環(huán)和心臟停跳，創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快，逐漸成為一種廣泛應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)化手術(shù)[1]。

1.1 TAVR發(fā)展現(xiàn)狀 2002年，Alain Cribier醫(yī)生完成全球第一例人體TAVR手術(shù)[2]，開創(chuàng)了瓣膜病介入治療的先河。此后，TAVR技術(shù)發(fā)展迅速，其安全性和有效性已經(jīng)多個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究及臨床注冊(cè)研究證實(shí)。在中高危的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)里，TAVR已常規(guī)開展，并逐漸擴(kuò)大適應(yīng)證向中低?；颊哌^渡[3-4]。我國TAVR領(lǐng)域起步相對(duì)較晚。2010年，上海復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院（下稱上海中山醫(yī)院）開展了國內(nèi)首例TAVR手術(shù)[5]，隨后TAVR在我國迅速推廣應(yīng)用[6]，并相繼制定了《經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)中國專家共識(shí)》[7]及《中國經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)臨床路徑》[8]，推動(dòng)了TAVR在我國規(guī)范、安全地開展，也為即將開展TAVR手術(shù)的醫(yī)院提供專業(yè)的臨床實(shí)踐指導(dǎo)。截至目前，全國已有超過100家單位開展TAVR手術(shù)，累計(jì)手術(shù)近3 000例。

1.2 我國TAVR器械的特點(diǎn)及創(chuàng)新 雖然我國的TAVR技術(shù)起步較晚，但在器械研發(fā)方面取得了突破性進(jìn)展，自主國產(chǎn)瓣膜研究上取得了重大突破。

VenusA瓣膜是自膨脹式瓣膜，且具有較強(qiáng)的支架徑向支撐力，尤其適用于中國TAVR人群二葉瓣比例高、鈣化重的特點(diǎn)。VenusA是第一個(gè)完成國內(nèi)注冊(cè)研究的瓣膜，并于2017年通過國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）審批上市，目前在國內(nèi)商業(yè)化應(yīng)用超過1 500例，其安全性、有效性已經(jīng)過臨床的驗(yàn)證。但是，第一代瓣膜存在不可回收、不可重新定位的缺點(diǎn)，由浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院牽頭研發(fā)了新一代VenusA Plus系統(tǒng)，在保持VenusA強(qiáng)支架徑向支撐力的情況下，實(shí)現(xiàn)了瓣膜的多次回收、重新定位釋放。目前已完成上市前的注冊(cè)研究，等待CFDA審批。此外，國際領(lǐng)先的預(yù)裝瓣膜系統(tǒng)和可調(diào)彎輸送系統(tǒng)正在研發(fā)當(dāng)中。

此外，VitaFlow瓣膜已獲CFDA批準(zhǔn)進(jìn)入商業(yè)化應(yīng)用，可回收的VitaFlowⅡ瓣膜系統(tǒng)正處于研發(fā)當(dāng)中。TaurusOne已完成入組工作，正在隨訪中。經(jīng)心尖途徑的J-Valve瓣膜自膨脹瓣膜，能夠有效克服單純主動(dòng)脈瓣反流無鈣化導(dǎo)致瓣膜固定困難、植入過程中易移位的問題，尤其適合單純主動(dòng)脈瓣反流的患者，于2017年獲得CFDA批準(zhǔn)上市。

1.3 我國TAVR技術(shù)創(chuàng)新 二葉式主動(dòng)脈瓣畸形（bicuspid aortic valve，BAV）是最常見的先天性心臟瓣膜病。相對(duì)于西方，我國TAVR患者中二葉式主動(dòng)脈瓣比例較高，接受TAVR手術(shù)治療的人群中BAV比例高達(dá)37.5%～47.5%[9-10]。BAV由于解剖結(jié)構(gòu)特殊，具有瓣葉鈣化嚴(yán)重且不均勻、瓣葉大小不對(duì)稱、合并升主動(dòng)脈疾病等問題，手術(shù)過程中容易導(dǎo)致瓣膜置入后移位、瓣周漏、冠狀動(dòng)脈堵塞、瓣環(huán)破裂、主動(dòng)脈夾層等并發(fā)癥發(fā)生[11]，因此早期指南將BAV作為TAVR的相對(duì)禁忌[12-13]。近年來，國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)BAV患者行TAVR手術(shù)的臨床預(yù)后與TAV相似[14-16]。

由于BAV比例較高，改進(jìn)TAVR手術(shù)方案使其適用于BAV患者在我國意義重大，因此國內(nèi)各中心進(jìn)行了大量探索，累積了很多臨床經(jīng)驗(yàn)。以杭州方案為例，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院通過二葉瓣的解剖特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)瓣環(huán)上結(jié)構(gòu)在瓣膜固定及尺寸選擇上起著關(guān)鍵作用，在國際上首先提出基于瓣環(huán)上結(jié)構(gòu)選擇瓣膜尺寸的策略，并采用適度高位植入技術(shù)，在提高自膨脹瓣膜植入成功率的同時(shí)，明顯減少中度以上瓣周漏以及起搏器植入率[17]。

2 經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣介入治療

我國二尖瓣狹窄（mitral stenosis，MS）的發(fā)病率逐漸下降，經(jīng)皮二尖瓣球囊成形術(shù)（percutaneous balloon mitral valvuloplasty，PMBV）技術(shù)成熟，而在經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）領(lǐng)域取得了長足的進(jìn)步。

MR主要包括由退行性病變、風(fēng)濕性疾病引起的原發(fā)性MR和繼發(fā)性瓣環(huán)擴(kuò)大等引起的功能性MR。外科瓣膜修復(fù)或置換術(shù)仍然是治療MR的主要手段，能夠有效緩解患者的癥狀及延長其生存時(shí)間。但近年來經(jīng)導(dǎo)管MR介入治療發(fā)展迅速，給有高危因素不適合外科手術(shù)的患者帶來希望，主要包括直接或間接瓣環(huán)成形術(shù)、緣對(duì)緣瓣葉修復(fù)術(shù)、人工腱索植入術(shù)、心室重構(gòu)術(shù)及經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換術(shù)等[18]。

隨著MR介入治療的迅速發(fā)展，相關(guān)的產(chǎn)品及種類日漸增多，但大多處于臨床早期階段，目前獲得歐洲 CE 認(rèn)證的有 MitraClip、Carrillon、Mitralign、Cardioband、NeoChord，其中 MitraClip同時(shí)獲得了美國食物藥物管理局（FDA）認(rèn)證，是國際上應(yīng)用最廣泛的經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)系統(tǒng)。對(duì)于手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)、癥狀性、原發(fā)性重度MR患者，及部分繼發(fā)性重度MR患者，2017年歐美指南均推薦MitraClip治療[19-20]。近來，COAPT研究等大型臨床研究提示MitraClip治療繼發(fā)性MR患者手術(shù)結(jié)果良好[21]，隨著更多的大型研究結(jié)果的揭示，將來MitraClip的適應(yīng)證可能進(jìn)一步擴(kuò)展。

我國在經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣介入治療領(lǐng)域進(jìn)行了積極的探索。2012年起，緣對(duì)緣的MitraClip技術(shù)在國內(nèi)進(jìn)行了嘗試并取得了良好的結(jié)果[22-23]。2019年3月，本中心在亞太地區(qū)首次探索性應(yīng)用ARTO經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣環(huán)成形系統(tǒng)。2019年4月，首先在中國大陸開展NeoChord經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣人工腱索植入系統(tǒng)治療二尖瓣脫垂患者，均取得較好效果[24]；廈門大學(xué)附屬心血管病醫(yī)院在國內(nèi)率先開展應(yīng)用AMEND經(jīng)心尖二尖瓣環(huán)成形系統(tǒng)。

在器械研發(fā)上，我國在經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)和置換領(lǐng)域均有突破。上海中山醫(yī)院主導(dǎo)研發(fā)的ValveClamp經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣裝置，是一款經(jīng)導(dǎo)管緣對(duì)緣瓣葉修復(fù)裝置，經(jīng)心尖植入，具有瓣膜捕獲空間大、手術(shù)操作簡便、輸送系統(tǒng)小、操作時(shí)間短、植入成功率高等特點(diǎn)，現(xiàn)已完成首次人體應(yīng)用（FIM）試驗(yàn)[25]，進(jìn)入全國多中心人體臨床試驗(yàn)階段。北京阜外醫(yī)院參與研發(fā)的MitralStitch經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣裝置，是一款經(jīng)心尖人工腱索植入及緣對(duì)緣瓣葉修復(fù)裝置，F(xiàn)IM試驗(yàn)的手術(shù)即刻效果及術(shù)后30d隨訪結(jié)果令人滿意[26]，目前正在進(jìn)行全國多中心臨床試驗(yàn)。經(jīng)導(dǎo)管Mithos系統(tǒng)二尖瓣置換術(shù)已經(jīng)成功進(jìn)行了FIM研究。

3 經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣介入治療

近年來國內(nèi)外在三尖瓣介入治療領(lǐng)域取得了一定進(jìn)展。國際上，經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣介入產(chǎn)品較多，部分衍生于二尖瓣介入治療，例如使用MitraClip系統(tǒng)成功地為三尖瓣重度關(guān)閉不全的患者進(jìn)行了手術(shù)[27]。國內(nèi)也在不斷嘗試各種介入產(chǎn)品進(jìn)行動(dòng)物或臨床試驗(yàn)，本中心于2015年完成了我國首例Trialign治療三尖瓣反流的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。由上海長海醫(yī)院主導(dǎo)研制的LuX-Valve，已完成多例臨床病例，初步結(jié)果較好。目前三尖瓣介入治療蓬勃發(fā)展，但如何根據(jù)患者臨床癥狀、右心衰竭程度、血流動(dòng)力學(xué)和三尖瓣解剖圖像等選擇合適的治療手段，仍然是個(gè)難點(diǎn)，需要更多的臨床病例來驗(yàn)證技術(shù)的安全性及實(shí)用性。

4 經(jīng)皮肺動(dòng)脈瓣介入治療

肺動(dòng)脈瓣反流常繼發(fā)于先天性心病，如法洛四聯(lián)癥、肺動(dòng)脈閉鎖、大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位等外科手術(shù)后。傳統(tǒng)治療方案是外科手術(shù)，經(jīng)導(dǎo)管肺動(dòng)脈瓣植入術(shù)（percutaneous pulmonary valve implantation，PPVI）的發(fā)展為肺動(dòng)脈瓣反流患者帶來了新的治療手段。國際上該術(shù)式有將近20年的發(fā)展歷程，目前常用的瓣膜有Melody和Sapien瓣膜。國內(nèi)的VenusP瓣膜是國際上第一款自膨脹式瓣膜[28]，目前已完成國內(nèi)多中心臨床試驗(yàn)[29]，手術(shù)結(jié)果良好，等待CFDA審批上市。目前全球多個(gè)國家和地區(qū)應(yīng)用VenusP瓣膜進(jìn)行PPVI治療，效果滿意。

5 總結(jié)

近年來，隨著心臟瓣膜病介入技術(shù)的發(fā)展，給那些無法耐受外科手術(shù)或外科手術(shù)高危的心臟瓣膜病患者帶來了希望。我國在心臟瓣膜病介入治療領(lǐng)域至今已取得了不少令人矚目的成績，部分領(lǐng)域達(dá)到國際先進(jìn)水平。隨著證據(jù)的積累和器械的改進(jìn)，適應(yīng)證逐漸擴(kuò)大，手術(shù)不斷普及推廣，越來越多的國內(nèi)患者從中獲益。