運動性室性心律失常與臨床

魯端

運動性室性心律失常（exercise-induced ventricular arrhythmias，EIVA）系指在運動時和（或）運動后恢復期發(fā)生的室性心律失常。自從1927年Bourn首次報道運動時室性期前收縮（PVC）數量改變的臨床意義后，EIVA逐漸成為心律失常領域的研究熱點之一。近年研究發(fā)現(xiàn)，EIVA與患者的臨床表現(xiàn)和預后等密切相關，因而倍加關注[1-3]。本文回顧性分析本世紀18項較大樣本（＞1 000例/項）關于EIVA的研究報道，并對EIVA的臨床意義等進行初步探討。

1 EIVA的類型與發(fā)生率[4-21]

由于在心電圖分級運動試驗時，較規(guī)范地監(jiān)測心電圖，故EIVA的類型和發(fā)生率均來自該類試驗的研究結果。

1.1 EIVA的類型 （1）按心電圖表現(xiàn)可分為PVC、非持續(xù)性室性心動過速（NSVT）、持續(xù)性室性心動過速（SVT）、心室撲動和心室顫動等。其中對PVC的觀察和分析居多，且多數研究將PVC負荷＞10%者界定為頻發(fā)PVC，≤10%者界定為非頻發(fā)PVC。而對SVT、心室撲動和心室顫動觀察和分析較少，與發(fā)生率較低、部分研究將其作為排除標準之一相關。（2）按室性心律失常出現(xiàn)的時間可分為運動期EIVA和運動后恢復期EIVA。

1.2 EIVA的發(fā)生率 在不同研究人群中有較大差異。（1）根據本世紀6項對無癥狀的無心血管病人群的研究報道（表1），在共計25 636例研究人群中，非頻發(fā)PVC的發(fā)生率約6.61%～23.2%，頻發(fā)PVC的發(fā)生率約0.72%～13.62%，NSVT發(fā)生率約0.33%～3.76%。（2）根據本世紀6項對心血管病患者的研究報道（表2），在共計46 817例研究人群中，各種類型的PVC的發(fā)生率約48.54%，頻發(fā)PVC/NSVT的發(fā)生率約1.74%～8.10%，嚴重型/潛在的致命性室性心律失常（potentially life-threatering ventricular arrhythmias，PLVA）的發(fā)生率約 0.22%～8.54%。（3）根據本世紀6項對混雜人群（mixed populaion）的研究報道（表3），在共計43 464例研究人群中， PVC的發(fā)生率約20.42%，頻發(fā)PVC的發(fā)生率約3.63%～7.40%，不良性/復雜型PVC發(fā)生率約 3.10%～3.56%，NSVT發(fā)生率約 0.08%～2.18%，運動期PVC的發(fā)生率約14.11%～46.12%，運動恢復期PVC的發(fā)生率約11.67%～24.58%。從以上研究報道可見，EIVA在3類人群中均有較高的發(fā)生率，而在心血管病患者中較易發(fā)生運動性嚴重型/潛在的致命性室性心律失常。但是，由于研究人群、檢測方法和診斷標準等互有差異，對EIVA的發(fā)生率可產生一定的偏離。

表1 無癥狀的無心血管病人群EIVA的發(fā)生率

表2 心血管病患者EIVA的發(fā)生率

表3 混雜人群EIVA的發(fā)生率

2 EIVA 的發(fā)生機制和易患因素[2-4，12，20-25]

2.1 自主神經系統(tǒng)功能失調 自主神經系統(tǒng)包括交感神經和迷走神經，主要通過神經末梢釋放相應的遞質（去甲腎上腺素或乙酰膽堿）作用于心血管受體（β受體或M受體），對心肌細胞的離子通道功能和生物電活動進行調控。當自主神經過度興奮（激活）和（或）平衡失調時，即可引發(fā)室性心律失常等。研究報道顯示，健康人群在進行運動試驗時，交感神經興奮性逐漸增高，迷走神經興奮性逐漸降低。而在運動后恢復期時，迷走神經興奮性逐漸增高，交感神經興奮性逐漸降低。

2.1.1 運動期交感神經過度興奮Michowitz等和Luebbert等報道，當交感神經過度興奮時，誘發(fā)心律失常的機制：（1）心臟內具有自律性的細胞（P細胞、浦肯野纖維、異位節(jié)律點）的起搏性If離子流增加和4相自動除極速率增快，閾電位下移，引發(fā)自律性增高。（2）心室肌細胞的有效不應期縮短，使其再興奮的頻率增快。（3）心肌內交感神經的遞質釋放顯著不均勻，增加了心肌組織之間的不應期差異，可引發(fā)折返激動。（4）交感神經末梢釋放的去甲腎上腺素增加，使心肌細胞Ca2+內流和肌漿網Ca2+釋放增加，可引發(fā)膜電位振蕩（后除極振幅增大）和觸發(fā)活動。Miyakoda等通過冠心病患者與正常（健康）人對比研究，結果顯示：在休息和運動試驗后即刻時，冠心病組血清正腎上腺素濃度均較正常組增高（P分別為＜0.01和＜0.05），冠心病伴EIVA者的運動后即刻血清正腎上腺素濃度亦高于無EIVA者（P＜0.05）。Dimsdale等亦有相似的報道。同時，Marine等、Partington等和Merine等較多研究顯示，在無癥狀的無心血管病人群、心血管病患者和混雜人群中，伴EIVA（尤其是頻發(fā)PVC/NSVT）患者的運動時心率峰值和（或）血壓峰值均明顯高于無EIVA者，P＜0.0001～0.05。以上研究均提示，交感神經過度興奮在各類人群發(fā)生運動期的EIVA中具有重要作用。

2.1.2 運動后恢復期迷走神經再興奮減弱 Perini等、Arai等和Imai等報道，健康人在運動后恢復期增快的心率快速減慢，此中迷走神經的再興奮具有重要作用。而在慢性心力衰竭的患者，運動后恢復期的心率并不減慢，甚至較運動期更快，與該期的迷走神經再興奮減弱和交感神經持續(xù)興奮（自主神經功能失調）相關。因為迷走神經再興奮時，心臟內具有自律性的細胞的起搏性If離子流減少和4相自動除極速率減慢，閾電位上移，可使心率減慢和自律性降低。而在自主神經功能失調時，使心率快速減慢的作用明顯減弱和自律性增高。Jouven等、O'Neill等和Meine等研究顯示，在對無癥狀的無心血管病人群、心血管病患者和混雜人群中，均發(fā)現(xiàn)運動后恢復期的頻發(fā)PVC和嚴重型VEA發(fā)生率較高（約2.01%～6.59%），亦提示與自主神經功能失調相關。

2.2 心臟超負荷性損傷 較易發(fā)生于已有心血管病的患者。在運動試驗時，可導致心力衰竭患者的心臟負荷進一步過度增加、冠心病患者的心肌需血與供血矛盾更趨惡化、心肌病等患者的病變心肌活動異常加重。同時，超負荷運動可引發(fā)急性心肌損傷（血肌鈣蛋白增高）、心肌纖維化、冠狀動脈鈣化和心臟病理性重塑等。從而誘發(fā)EIVA。Hermes等報道，伴心力衰竭的心血管病患者的EIVA發(fā)生率（48%）明顯高于無心力衰竭的心血管病患者（26%），P＜0.001。Aviles-Rosalse等報道，在冠心病和特發(fā)性心肌病患者中，發(fā)生EIVA的患者LVEF[（42±14）%]明顯低于無EIVA患者[（47±14）%]，P＜0.001。Partington等報道，在男性心血管病 患者中，EIVA患者伴有運動性心肌缺血的發(fā)生率（45%）明顯高于無EIVA患者（33%）P＜0.001。以上研究結果均提示心臟超負荷性損傷與心血管病患者有較高和較嚴重的EIVA發(fā)生率相關。

2.3 老年人及其他EIVA的易患因素 （1）老年人易伴有較多的心血管病危險因素、心內外疾患和（或）衰老綜合征（frailty syndrome）等，心臟結構和功能易發(fā)生增齡性病變，如心臟瓣膜退行性變、心肌纖維化、離子通道重構以及縫隙連接蛋白重構等，使心臟的泵儲備功能和生物電活動穩(wěn)定性下降。在運動試驗等應激情況下，易誘發(fā)心功能不全和EIVA。Marine等報道，在無癥狀的無心血管病志愿者中，運動誘發(fā)NSVT的患者以老年人居多，平均年齡（67±12）歲，明顯大于未誘發(fā) NSVT者（51.4±17）歲，P＜0.0001。Partington等報道，在男性心血管病患者中，運動誘發(fā)頻發(fā)PVC/NSVT的患者以老年人居多，平均年齡（64±11）歲，明顯大于未誘發(fā)頻發(fā)PVC/NSVT的患者（59±11）歲，P＜0.001。Beckerman等報道，在男性退役軍人中，運動誘發(fā)頻發(fā)PVC/NSVT的患者以老年人居多，平均年齡（63.6±10.2）歲，明顯大于未誘發(fā)頻發(fā)PVC/NSVT的患者（58.3±11.2）歲，P=0.01。以上對3類人群的研究結果均提示老年人是EIVA的易患因素之一。（2）在無癥狀的無心血管病人群中，其EIVA的發(fā)生機制除交感神經過度興奮和心臟負荷過度增加等外，部分人群可能患有潛在的致心律失?；|（underlying generated arrhythmias substrate），如心血管病危險因素（吸煙、酗酒、肥胖、缺乏體力活動等）、心肌纖維化、隱蔽性高血壓、隱匿型冠心病、無癥狀的早期心肌病、嚴重的心肌橋以及隱匿性遺傳性心臟離子通道?。ㄈ缥窗l(fā)作和未發(fā)現(xiàn)的長QT綜合征、Brugada綜合征等）等。在運動試驗時，上述潛在的致心律失常基質可參與EIVA的發(fā)生。（3）EIVA的其他易患因素尚有運動能力低下[＜5MET（代謝當量）]、運動性高血壓以及左心室室壁運動異常等。

3 EIVA 的臨床意義[4-21，26]

在20世紀期間，眾多學者主要對EIVA的病因進行了較多研究報道。一般認為：（1）運動性PVC的發(fā)生率隨著年齡增長而增高，在健康人和心臟病患者均較為常見。（2）運動時原有的PVC減少或消失，提示為良性PVC，但不能據此排除患有器質性心臟病。（3）運動時原有的PVC增加，提示患有器質性心臟病，最常見的病因為冠心病。（4）運動時出現(xiàn)頻發(fā)PVC、多源PVC和（或）連續(xù)的PVC時，提示可能患有急性或不穩(wěn)定性冠心病。（5）在平板運動試驗時出現(xiàn)PVC，其臨床意義必須結合臨床。在外觀健康人群不能據此診斷患有器質性心臟病或將來會發(fā)生冠狀動脈事件。反之，在已患有或懷疑患有心血管病的患者，則支持心臟病的診斷。若發(fā)生于胸痛、高血壓和（或）有心肌梗死病史患者，則可明確作為將來發(fā)生冠狀動脈事件的預兆。

在本世紀近20年中，許多學者主要對EIVA患者的預后進行了較多研究報道。（1）在表1的6項對無癥狀的無心血管病人群研究中，有4項研究結果顯示，在總體平均隨訪16.6（8.1～23）年期間，相關EIVA患者的全因死亡和心血管病死亡風險明顯增加，校正后的風險比（HR）或相對危險度（RR）明顯增高，P≤0.001～0.003。其余2項研究結果顯示，在平均隨訪10.4（7.4～13.5）年期間，相關EIVA患者的全因死亡、不良事件或患心血管病的風險并未增加。其中Marine等報道的研究結果顯示，校正后的HR=1.3，P=0.17（表4）。另一項Verdile等報道的研究結果未列出評估預后風險的相關統(tǒng)計學資料，且其中的36例伴頻發(fā)PVC和（或）NSVT的運動員在停止運動3～6個月后，復查了運動試驗，23例的EIVA有改善，P=0.05。6例EIVA未改善者成功地施行了射頻消融治療。（2）在表2的6項對心血管病患者的研究中，有5項研究結果顯示，在總體平均隨訪6.54（2.9～14.0）年期間，相關EIVA患者全因死亡、心臟性猝死、致命性室性心律失常和（或）植入ICD的風險明顯增加，校正后的HR或RR明顯增高，P≤0.001～0.02（表 5）。另 1 項 Hermas研究報道未對相關EIVA患者進行預后評估，但通過篩選發(fā)現(xiàn)13項臨床和測量指標對評估心血管病患者發(fā)生EIVA有顯著的統(tǒng)計學意義（P＜0.001～0.031），并推導出1個預測心血管病患者在運動時發(fā)生潛在的致命性室性心律失常風險的復雜計算公式。（3）在表3的6項對混雜人群的研究中，有4項研究結果顯示，在總體平均隨訪4.78（2.7～6.0）年期間，相關EIVA患者的全因死亡、心臟性死亡和（或）新發(fā)生冠狀動脈事件的風險明顯增高，校正后的HR、RR、優(yōu)勢比（OR）、χ2檢驗或發(fā)生率明顯增高，P＜0.001～0.05。其余1項Meine等的研究結果顯示，相關EIVA與全因死亡率無明顯相關性，校正后P=0.19，但恢復期PVC與心肌缺血有顯著的相關性，校正后OR增高，P=0.017（表6）。另一項Tamkoshi等研究報道，未對相關EIVA患者進行預后評估。值得關注的是在以上3類人群的評估EIVA預后的研究報道中，有13項研究報道（81.3%）的相關性EIVA患者明顯較無EIVA患者預后不良，匯總的RR或HR約 2.05（1.50～3.45），P＜0.001～0.05，其中心血管病伴相關EIVA的患者預后更差。（4）Lee等于2017年報道，薈萃分析了自1987至2008年的10項關于EIVA的研究報道。其中4項研究對象為無癥狀的無心臟病患者，在平均隨訪16年期間，相關EIVA患者（共1 239例），發(fā)生心血管事件[非致命性心肌梗死、心絞痛、心源性住院和（或）心臟停搏]、心血管病死亡和全因死亡的風險明顯增高，匯總的RR=1.818（95%CI：1.436～2.302），Z值（合并效應量）=4.967，P=0.000。另外 6項研究對象為有癥狀的心臟病患者，在平均隨訪5.4年期間，相關EIVA患者（共4 105例）發(fā)生相應的心血管事件、心血管病死亡和全因死亡風險明顯增高，匯總的RR=1.360（95%CI：1.177～1.571），Z值=4.178，P=0.000。此外，Peng等和Kim等亦有相似的研究報道。總之，以上研究結果均顯示，在無心血管病者和心血管病患者中，相關EIVA的患者預后不良。

表4 無癥狀的無心血管病人群伴EIVA的預后

表5 心血管病伴EIVA患者的預后

表6 混雜人群伴EIVA患者的預后

4 EIVA 的處理策略[2，25-30]

4.1 及時發(fā)現(xiàn)和關注EIVA，預防嚴重型EIVA（1）EIVA不僅可以發(fā)生在運動試驗中，而且可發(fā)生于參加高強度體力勞動、健身運動和（或）體育比賽時。故參與上述運動或活動者（特別是有癥狀、已有心血管病、老年人群和（或）初次參加高強度運動或活動者），應適時進行心電圖運動試驗檢測，以能及時早發(fā)現(xiàn)嚴重型EIVA，早期干預，改善患者預后。（2）應重視適度的有氧運動在心血管病一級預防和二級預防中的重要作用，而高強度和（或）超負荷的運動發(fā)生嚴重型EIVA和心血管事件的風險明顯增高。在日常生活中，推薦循序漸進的中低強度健身運動。在心電圖運動試驗時，應密切監(jiān)測生命指標和心電圖，嚴格掌握適應證、禁忌證和終止指標等。對已有心血管病的患者，在運動前應進行危險分層和風險評估，推薦合理的運動方式，避免高強度和（或）超負荷的運動。（3）建議在運動試驗報告中，注明EIVA的類型和頻率，并予以定期復查。

4.2 緊急救治運動性致命性室性心律失常的患者（1）對于血流動力學不穩(wěn)定的運動性持續(xù)性單形室性心動過速患者，應立即同步直流電復律。（2）對于運動性持續(xù)性多形室性心動過速、心室撲動或心室顫動患者，應立即進行徒手心肺復蘇（CPR）和非同步電擊除顫。繼之，對成功復律者實施心肺腦復蘇和病因治療。（3）對于成功緊急救治患者,若患有LVEF＜35%的結構性心臟病或非可逆性疾病（如遺傳性心臟離子通道病等），預期生存時間＞1年，推薦植入ICD。（4）建議對學校體育老師、運動機構工作人員和從事運動試驗的心電圖醫(yī)生進行心肺復蘇和正確使用體外除顫器的培訓，以能及時參與相關的緊急救治工作。

4.3 糾治EIVA的病因與誘因 是處理EIVA的基礎。（1）對慢性穩(wěn)定性心血管病伴EIVA患者，應重新仔細詢問病史、詳細體格檢查和選擇無創(chuàng)或有創(chuàng)輔助檢查，進一步確定診斷、病程階段和EIVA相關的病理因素，進行危險分層，加強病因治療，由醫(yī)患共同決策優(yōu)化的藥物和非藥物治療要點。（2）對無心血管病的EIVA患者應糾治心血管病的危險因素（如吸煙、酗酒、缺乏體力活動、超重等），并進一步檢測有無潛在的致心律失?；|和老年人的增齡性病變，治療或消除相關誘因。（3）運動時反復發(fā)作的單形性NSVT或SVT常起源于右心室流出道或主動脈瓣區(qū)，可見于無心血管病人群、心肌病或陳舊性心肌梗死等患者，應予鑒別診斷、經導管射頻消融和相關病因治療。（4）對運動時反復發(fā)作的雙相/多形性VT患者，若無QTc間期延長、缺血型ST段改變、應用洋地黃類藥物和心臟的結構與功能異常（如二尖瓣脫垂等），應首先考慮可能患有遺傳性兒茶酚胺敏感性VT，需對其和一級親屬進行遺傳咨詢和檢測有無相關特變基因，確診后推薦酌情應用β受體阻滯劑、氟卡尼、左心交感神經切除術（left cardiac sympathetic denervation）和（或）植入ICD。

4.4 血流動力學穩(wěn)定的EIVA的處理 應在糾治EIVA相關病因與誘因的基礎上，施行以下處理：（1）對運動性持續(xù)性單形VT患者應在生命信息監(jiān)護下，對無心血管病患者推薦靜脈應用β受體阻滯劑、普魯卡因胺、維拉帕米或氟卡尼。對心血管病患者推薦靜脈應用胺碘酮或利多卡因。若藥物治療無效時，推薦經導管消融治療。消融治療無效時，推薦對無禁忌證和預計生存時間＞1年者植入ICD。（2）對運動性非持續(xù)性VT患者，若無心血管病但伴有癥狀者，推薦服用β受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣拮抗劑或Ⅰc類抗心律失常藥。對慢性穩(wěn)定型心血管病患者，推薦進行心電生理檢查，其中對誘發(fā)持續(xù)性VT/心室顫動患者，預計生存時間＞1年，推薦植入ICD。未誘發(fā)持續(xù)性VT/心室顫動患者，推薦服用β受體阻滯劑。（3）對運動性頻發(fā)PVC患者，若無心血管病但伴有明顯相關癥狀者，推薦短期服用β受體阻滯劑和定期復查。對有心血管病患者應在病因治療和消除誘因的基礎上，推薦服用β受體阻滯劑和（或）參松養(yǎng)心膠囊。對癥狀持續(xù)和藥物治療無效或不能耐受的患者，宜進行動態(tài)心電圖檢查，若伴有高負荷單形性VPC（起源于右心室＞10%，起源于左心室＞20%），推薦經導管消融治療。

5 EIVA的啟示

5.1 EIVA是一種病理性心電現(xiàn)象，是高強度和（或）超負荷運動時誘發(fā)心肌損傷的表現(xiàn)之一，其可發(fā)生于無心血管病人群和心血管病患者等。

5.2 適度的規(guī)律性有氧運動和活動有益于健康和高血壓、糖尿病、肥胖癥等疾患的防治，但高強度和（或）超負荷的運動和活動可導致心臟損傷，至今已達成共識。

5.3 心電圖運動試驗是一項能較好評估心臟負荷能力的常用無創(chuàng)性臨床輔助檢查，建議從事高強度運動和活動的人群（特別是初次參與者、有癥狀、老年人或有心血管病患者），應及時進行該項檢查，以能盡早發(fā)現(xiàn)EIVA等異常征象，施行相關的預防和治療。

5.4 輕度的EIVA應予以關注和定期復查，嚴重的EIVA患者預后不良，可以促發(fā)心血管事件、心臟性猝死，長期隨訪時可增加全因死亡和心臟性死亡的風險，必須及時進行相關的預防和救治。