腸道菌群對睡眠調(diào)節(jié)的研究進展*

彭 維,申治富,王亞楠，皇甫亞茹 綜述,胡幼平 審校

(成都中醫(yī)藥大學，成都 610075)

人體胃腸道定居著數(shù)量龐大的微生物群，細胞數(shù)量約3.8×1013個[1-2]，這些微生物寄居在腸道黏膜表面，與宿主形成了互利共生的關(guān)系，影響人體的生理功能。隨著微生物組學與腸道宏基因組學的發(fā)展，科學家們發(fā)現(xiàn)微生物參與了多種人類疾病的發(fā)生、發(fā)展過程[3-5]，近年來也發(fā)現(xiàn)腸道菌群能影響大腦的活動，甚至可以通過腦腸軸的神經(jīng)、免疫和內(nèi)分泌等途徑與大腦相互作用，形成腦-腸-菌軸[6]。睡眠是大腦調(diào)節(jié)的一個重要生理過程，有研究者發(fā)現(xiàn)腸道菌群可能是睡眠機制的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者[7]。深入研究腸道菌群參與睡眠調(diào)節(jié)的相關(guān)途徑和作用機制，將對睡眠障礙的治療提供新思路。本文以腦腸軸為切入點，將近年來腸道菌群與睡眠調(diào)節(jié)的實驗研究進展作一綜述。

1 腦腸軸與腸道菌群

1.1腦腸軸 大腦與腸道是人體兩個不同的系統(tǒng)，隨著現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展，許多胃腸道的活性肽相繼在腦組織被發(fā)現(xiàn)，而腦組織中的某些神經(jīng)遞質(zhì)也在腸道中被發(fā)現(xiàn)，腦和腸之間的聯(lián)系被逐漸揭示，且隨著“腦腸”生理、病理等研究的開展，腦腸軸的概念也越來越完善。目前認為腦腸軸是一個雙向應(yīng)答系統(tǒng)，涉及免疫、神經(jīng)、內(nèi)分泌等多個系統(tǒng)的相互作用[8]，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA)軸等[9]。其中胃腸道的腸神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元成分、神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)反射等與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能類似，可以通過迷走神經(jīng)向中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞信號[10-11]，因此胃腸道也被稱為生物體的“第二大腦”。腦腸軸中分布在大腦和胃腸道中的肽類物質(zhì)叫腦腸肽，包括胃腸激素、胃腸神經(jīng)肽、神經(jīng)肽3類，其具有神經(jīng)遞質(zhì)和內(nèi)分泌激素雙重身份，不僅參與大腦對睡眠的調(diào)控，還參與胃腸道的運動、分泌、吸收功能調(diào)節(jié)[12]。

1.2腸道菌群 腸道菌群組成結(jié)構(gòu)復(fù)雜，主要包括硬壁菌門和擬桿菌門，占整個菌群的95%以上，此外還包括變形菌門、放線菌門、疣微菌門和梭桿菌門[13]。腸道菌群在腸道中參與食物的消化分解，并產(chǎn)生短鏈脂肪酸(SCFA)為宿主提供能量和穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，也產(chǎn)生各種氨、胺、硫醇、苯酚和吲哚等代謝產(chǎn)物[3]。正常情況下，腸道菌群之間保持著平衡，對腸黏膜免疫功能起著重要作用。當菌群平衡受到破壞，有害菌增多，腸道屏障功能和通透性增加，導致機體免疫功能受損，更易發(fā)生疾病。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可以通過腦腸軸的神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)的雙向調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)來調(diào)節(jié)大腦的行為和認知，腸道菌群失調(diào)可能是導致抑郁癥、阿爾茲海默癥等精神疾病的原因[14-16]。

2 睡眠障礙對腸道菌群的影響

睡眠障礙是由于人體的睡眠-覺醒周期與晝夜節(jié)律失調(diào)所致的一類睡眠疾病，主要包括失眠和嗜睡。睡眠有明顯的晝夜節(jié)律特點，有研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群也具有晝夜節(jié)律[17]，睡眠障礙對腸道菌群的影響主要是影響其晝夜節(jié)律，破壞腸道微生物穩(wěn)態(tài)，使菌群失調(diào)，從而改變腸道菌群的豐富程度[18]。在一項對輪班工人的研究中，也發(fā)現(xiàn)了睡眠和晝夜節(jié)律紊亂會改變腸道菌群的多樣性[19]。在動物研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)長期的睡眠中斷會導致小鼠腸道微生物群的選擇性改變[20]。另一項研究則發(fā)現(xiàn)，短期的睡眠限制使大鼠體內(nèi)腸道菌群的豐富程度減少，而大多數(shù)微生物種群未改變，但在人類的微生物群落中，睡眠限制導致的豐富性和成分無明顯變化[21]。此外，不同中醫(yī)證型的失眠癥患者中，腸道菌群的優(yōu)勢菌屬也存在差異，這種差異可能影響著不同中醫(yī)證候的發(fā)生、發(fā)展及結(jié)局[22]。這些研究均表明，睡眠-覺醒周期和晝夜節(jié)律失調(diào)可影響腸道菌群的構(gòu)成及其多樣性。

3 睡眠障礙與腦、腸的相關(guān)研究

腦腸軸是聯(lián)系腦與腸的重要中介，睡眠障礙與胃腸道疾病可相互影響，其機制可能與腦腸軸有關(guān)。失眠是最常見的睡眠障礙，研究發(fā)現(xiàn)失眠患者中伴隨胃腸道功能異常的比例最大，且胃腸道疾病的患者比健康人更容易發(fā)生失眠，如功能性消化不良、胃食管反流病和腸易激綜合征等[23-24]，相反，失眠也會增加胃腸道疾病發(fā)生的風險[25]。失眠對人體消化系統(tǒng)的影響主要是刺激體內(nèi)自主神經(jīng)系統(tǒng)，影響相關(guān)激素分泌，從而影響胃腸道功能的正常運轉(zhuǎn)，且胃腸道功能與失眠癥之間也可以相互影響，消化道疾病癥狀往往加重睡眠質(zhì)量損害。影像學研究中，失眠患者的覺醒系統(tǒng)、情緒調(diào)控系統(tǒng)及認知系統(tǒng)等出現(xiàn)了異常信號，包括下丘腦、海馬、前扣帶皮層等區(qū)域[26]。在睡眠中樞學說中，下丘腦視交叉上核(SCN)作為主生物鐘通過調(diào)控生物鐘基因(包括Clock、Per和Cry基因)引起SCN細胞內(nèi)相應(yīng)蛋白的周期性改變，SCN內(nèi)神經(jīng)元讀取這種改變后將周期性節(jié)律信號分別傳入相關(guān)睡眠、覺醒核團從而調(diào)控睡眠[27-29]。

睡眠是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)發(fā)生的一個主動過程，與腦組織神經(jīng)肽類物質(zhì)的動態(tài)變化有關(guān)，諸多神經(jīng)遞質(zhì)如γ-氨基丁酸(GABA)、5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)、谷氨酸、乙酰膽堿(Ach)、褪黑素等，某些細胞因子如白細胞介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等，以及HPA軸、邊緣-皮質(zhì)系統(tǒng)、遺傳等多種因素均發(fā)現(xiàn)與睡眠有關(guān)[30-31]。此外，抑郁癥、情緒低落、肥胖和吸煙也能影響睡眠結(jié)構(gòu)[32]。其中，GABA、5-HT、NE等神經(jīng)遞質(zhì)在胃腸道也有表達，屬于腦腸肽范疇，不僅參與了腦腸軸的各個環(huán)節(jié)，還參與了睡眠-覺醒機制的調(diào)節(jié)。這些研究均表明了腦腸軸在睡眠調(diào)節(jié)機制中發(fā)揮了重要作用。

4 腸道菌群通過腦腸軸參與調(diào)節(jié)睡眠的相關(guān)性研究

腸道菌群是胃腸道的重要組成部分，也是腦腸軸中的重要參與者，腸道菌群與失眠癥可通過腦腸軸的多種途徑互相影響[33-37]，涉及神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫、代謝等多方面的相互作用[27]。

4.1有關(guān)神經(jīng)內(nèi)分泌通路的研究

4.1.1調(diào)節(jié)腦腸肽 腦腸肽作為腦腸軸各環(huán)節(jié)中重要的因子，近年來研究已經(jīng)證實失眠癥與部分腦腸肽有關(guān)[30]。有研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可產(chǎn)生某些激素和神經(jīng)遞質(zhì)，如乳酸菌和雙歧桿菌可生成GABA，大腸埃希菌、芽孢桿菌、酵母菌屬產(chǎn)生NE，假絲酵母菌、鏈球菌、大腸桿菌和腸球菌產(chǎn)生5-HT，芽孢桿菌產(chǎn)生DA，乳酸菌產(chǎn)生Ach[38]，且通過迷走神經(jīng)途徑傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對相應(yīng)的神經(jīng)元產(chǎn)生抑制或興奮作用，促進睡眠-覺醒的轉(zhuǎn)換[39]，也可經(jīng)過腸上皮屏障，部分腦腸肽甚至可以透過血腦屏障作用于大腦，從而影響睡眠結(jié)構(gòu)[40]。

4.1.2調(diào)節(jié)內(nèi)分泌細胞 腸道菌群可調(diào)節(jié)腸道內(nèi)分泌細胞的分泌功能，通過分泌相關(guān)激素直接或間接作用于中樞[29,41]，實現(xiàn)大腦和胃腸道之間的信息交流。如5-HT是與睡眠密切相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)，人體95%的5-HT都分布于腸道，由腸嗜鉻細胞分泌，有研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群可通過調(diào)節(jié)嗜鉻細胞釋放5-HT，進而調(diào)節(jié)大腦的活動[42],影響睡眠。

4.1.3調(diào)節(jié)HPA軸 睡眠的改變會導致HPA軸相關(guān)激素水平的失調(diào)，HPA軸的激活是引起睡眠障礙的一個重要因素。HPA軸是產(chǎn)生皮質(zhì)醇的主要生理應(yīng)激系統(tǒng)，也是內(nèi)分泌系統(tǒng)的中樞結(jié)構(gòu)，應(yīng)激反應(yīng)通過影響胃腸道動力、腸黏膜通透性和相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)和激素的釋放，從而改變腸道菌群的分布及結(jié)構(gòu)，出現(xiàn)菌群失調(diào)[43]。近年來發(fā)現(xiàn)HPA軸的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和糖皮質(zhì)激素(GC)等都與睡眠調(diào)節(jié)有關(guān)。ACTH是一類單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，可以提高大腦皮質(zhì)應(yīng)激性，皮質(zhì)酮(CORT)是應(yīng)激反應(yīng)中的經(jīng)典指標。研究發(fā)現(xiàn)，失眠狀態(tài)下，ACTH、CORT水平較正常增多，HPA軸激活可促進ACTH、CORT的合成和分泌，提高大腦皮層應(yīng)激性，增加覺醒，是引起失眠的一個重要環(huán)節(jié)[44]。腸道菌群可通過調(diào)節(jié)內(nèi)分泌細胞，激活HPA軸，促進CRH和GC的分泌，增加機體對外源性應(yīng)激因子的易感性，同時激活腦部杏仁核區(qū)的GC受體，促進下丘腦室旁核，增加CRH的分泌與釋放，從而增加覺醒，減少慢波睡眠[31,45]。

4.2有關(guān)免疫通路的研究 腸道微生物菌群可以直接對免疫系統(tǒng)造成影響，該途徑的實現(xiàn)依靠于迷走神經(jīng)、短鏈脂肪酸(SCFA)和一些可溶性介質(zhì)在腸道與大腦之間提供的雙向通信通路[46]。腸道菌群可通過增強促炎因子的能力促進睡眠[47]，如IL-1、TNF-α等。IL-1是最早就被發(fā)現(xiàn)的可促進睡眠的細胞因子[48]，在一項動物實驗中，IL-1受體拮抗劑可調(diào)節(jié)小鼠腸道微生物群的組成并保持其多樣性，IL-1受體拮抗劑缺乏則會降低腸道微生物的多樣性和豐富性，并引起螺桿菌增多，以及瘤胃球菌和普雷沃菌的減少。TNF-α主要為淋巴細胞和巨噬細胞分泌，具有調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌的功能，促進腦組織5-HT的分泌，增加慢波睡眠[49-50]。

4.3有關(guān)代謝通路的研究 在生理條件下的正常睡眠可能受到腸道微生物的影響，而微生物群也會因為晝夜節(jié)律、壓力、飲食和鍛煉等因素而發(fā)生變化。有研究發(fā)現(xiàn)，晝夜節(jié)律失調(diào)可增加腸上皮屏障的滲透性[51]，這種滲透性主要是由于循環(huán)的脂多糖(LPS)和細菌易位的增加造成的，可能是導致低水平慢性炎癥的一個因素，而慢性炎癥正是代謝功能障礙的一個特征。除此之外，睡眠不足可能導致生理應(yīng)激，其會擾亂腸道微生物群，引發(fā)一系列慢性炎癥過程，導致代謝功能紊亂[19,52]。動物實驗中發(fā)現(xiàn)，小鼠腸道菌群會受到宿主生物鐘的影響，晝夜節(jié)律變化的基因可參與小鼠的核酸、氨基酸代謝及胃黏液降解等過程[53]。慢性失眠不僅會導致小鼠腸道微生物群的選擇性改變，還會增加腸道通透性，同時伴隨著胰島素抵抗和脂肪組織的炎癥變化[20]。

5 總結(jié)與展望

腸道菌群作為人體的“微生物器官”，參與了機體的各種生理病理過程，通過神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫和代謝等途徑參與了睡眠覺醒機制的調(diào)節(jié)，既往研究發(fā)現(xiàn)睡眠障礙患者的腸道菌群發(fā)生改變，而腸道菌群改變也會影響睡眠，從腦腸軸探索腸道菌群與睡眠調(diào)節(jié)之間的關(guān)系是目前研究的主要方向，多數(shù)研究認為腸道菌群對睡眠的調(diào)節(jié)是通過腦腸軸內(nèi)多種途徑的綜合作用結(jié)果。盡管這些研究揭示了失眠與腸道菌群可互相影響，但目前為止，由于腸道菌群與睡眠障礙的相關(guān)研究處于起步階段，還缺乏大規(guī)模針對失眠與腸道菌群的臨床實驗研究，失眠是如何影響腸道菌群的具體機制還停留在動物實驗階段，未來的研究方向可能會針對腦腸軸中的某一條途徑進行深入研究。

對于目前研究存在的問題，可從以下幾方面完善：(1)腦腸軸是聯(lián)系大腦與腸道菌群的重要通路，綜合利用功能核磁成像、磁共振波譜技術(shù)和微生物組高通量測序等新型技術(shù)，認識微生物與宿主之間的復(fù)雜機制，有助于了解腦腸軸在睡眠障礙發(fā)病中的具體機制。(2)目前對睡眠障礙的治療方法包括藥物治療、心理治療和中醫(yī)療法等，對于菌群失調(diào)的治療尚未重視。針對菌群失調(diào)，目前有一種新興療法叫“微生態(tài)療法”，即通過增加益生菌來達到抑制腸道中有害菌的目的，從而增加腸道黏膜免疫功能、通透性，調(diào)整腸道菌群的結(jié)構(gòu)，使失調(diào)的腸道菌群恢復(fù)穩(wěn)態(tài)，因此，開展微生態(tài)療法可能為睡眠障礙的治療提供新思路。(3)某些腸道菌群可以產(chǎn)生調(diào)節(jié)睡眠的神經(jīng)遞質(zhì)，但相關(guān)研究尚未完善，若多開展此類研究，掌握腸道菌群分泌的神經(jīng)遞質(zhì)圖譜，可針對患者進行個性化治療，不僅對睡眠障礙的緩解有指導作用，還對神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)疾病治療具有指導意義。