高密度脂蛋白對內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量、功能的影響及其分子作用機(jī)制

郭琪 盛云龍 陳淑芳 段爽 宋智敏 楊娜娜

高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）在膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)（reverse cholesterol transport，RCT）中發(fā)揮重要作用，低于正常水平的高密度脂蛋白是動脈粥樣硬化的重要危險因素。內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells，EPCs）在血管內(nèi)皮的損傷修復(fù)中發(fā)揮重要作用，低于正常水平的內(nèi)皮祖細(xì)胞也是動脈粥樣發(fā)生發(fā)展的危險因素。內(nèi)皮祖細(xì)胞水平與高密度脂蛋白水平同步變化，兩者之間可能存在直接的相互作用。內(nèi)皮血管損傷被認(rèn)為是動脈粥樣硬化的使動因素，高密度脂蛋白水平、內(nèi)皮祖細(xì)胞水平各自與動脈粥樣硬化存在明顯的負(fù)相關(guān)關(guān)系，提示兩者在疾病發(fā)展中的重要作用。研究表明，高密度脂蛋白能夠提高內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量及功能，促進(jìn)其分化，抑制衰老和凋亡，從而增強(qiáng)內(nèi)皮祖細(xì)胞介導(dǎo)的血管內(nèi)皮修復(fù)作用。提高高密度脂蛋白或其有效成分的水平能夠發(fā)揮上述作用，遏制或延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。

為了闡明高密度脂蛋白與內(nèi)皮祖細(xì)胞之間的作用及作用機(jī)制，筆者以“高密度脂蛋白，內(nèi)皮祖細(xì)胞”為檢索詞檢索中文期刊數(shù)據(jù)庫，以“HDL，EPCs”“high density lipoprotein，endothelial progenitor cells”為檢索詞檢索PubMed 數(shù)據(jù)庫，對搜索到的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選整理。隨后對篩選出的43 篇相關(guān)性較強(qiáng)的文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)闡述。內(nèi)容如下。

1 內(nèi)皮祖細(xì)胞與動脈粥樣硬化

1.1 內(nèi)皮祖細(xì)胞的特征與確定 內(nèi)皮祖細(xì)胞是一種造血干細(xì)胞，在體內(nèi)分布廣泛，可從骨髓、外周血、臍帶血甚至脂肪組織中獲得，具有分化生成內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的潛能。缺氧環(huán)境能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮祖細(xì)胞生成新生血管，增強(qiáng)缺血缺氧組織的血供，這種細(xì)胞數(shù)量減少也被考慮為臨床前動脈粥樣硬化的危險因素。內(nèi)皮祖細(xì)胞能夠吞噬乙?；兔芏戎鞍祝╝cety-lated low density lipoprotein，ac-LDL），也能夠結(jié)合荊豆凝集素-1（ulex europaeus agglutinin-1，UEA-1），實(shí)驗(yàn)中常用Dil-ac-LDL 和FITC-UEA-1 標(biāo)記內(nèi)皮祖細(xì)胞。

根據(jù)內(nèi)皮祖細(xì)胞發(fā)育的階段和特征可以把內(nèi)皮祖細(xì)胞分為早期內(nèi)皮祖細(xì)胞和晚期內(nèi)皮祖細(xì)胞。早期內(nèi)皮祖細(xì)胞又稱為髓內(nèi)皮祖細(xì)胞（myeloid EPCs）；晚期內(nèi)皮祖細(xì)胞又稱為內(nèi)皮集落形成細(xì)胞（endothelial colony forming cells，ECFCs）。晚期內(nèi)皮祖細(xì)胞成血管能力更強(qiáng)，具有部分內(nèi)皮細(xì)胞的特征和功能，能夠表達(dá)內(nèi)皮型一氧化氮合酶。

1.2 內(nèi)皮祖細(xì)胞的功能及其在動脈粥樣硬化過程中的作用 動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制尚未得到完全闡明，多種學(xué)說從不同角度對動脈粥樣硬化進(jìn)行了闡述。動脈粥樣硬化的危險因素有高脂血癥、代謝綜合征以及繼發(fā)高脂血癥的其他疾病，硬化斑塊中還可發(fā)現(xiàn)大量的膽固醇結(jié)晶及壞死物質(zhì)，提示發(fā)病過程中存在大量血漿脂質(zhì)向血管內(nèi)皮以下浸潤。炎癥等因素可以加重內(nèi)皮細(xì)胞損傷，破壞內(nèi)皮損傷-修復(fù)平衡，使血管內(nèi)膜通透性升高，加速脂質(zhì)沉積從而導(dǎo)致動脈粥樣硬化[1]。

促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)是防治動脈粥樣硬化的靶點(diǎn)。血管內(nèi)皮細(xì)胞具有分裂增殖能力，參與血管內(nèi)皮修復(fù)。但成熟內(nèi)皮細(xì)胞能力有限，對于較大規(guī)模的內(nèi)皮損傷無能為力。較大的血管內(nèi)膜損傷修復(fù)可由內(nèi)皮祖細(xì)胞完成。在內(nèi)皮（血管）修復(fù)過程中，內(nèi)皮祖細(xì)胞能夠?qū)ρ軆?nèi)皮損傷做出反應(yīng)，從骨髓中動員增殖分化，遷移至內(nèi)皮損傷位點(diǎn)發(fā)育為成熟內(nèi)皮細(xì)胞。內(nèi)皮細(xì)胞損傷壞死脫落釋放的內(nèi)皮細(xì)胞源微?？赡苁莾?nèi)皮（血管）修復(fù)過程的誘發(fā)因素[2]。

內(nèi)皮祖細(xì)胞還能夠發(fā)育成血管平滑肌細(xì)胞。血管平滑肌細(xì)胞自身是粥樣硬化斑塊纖維帽的重要成分，也是纖維帽基質(zhì)成分的主要生產(chǎn)者。血管平滑肌細(xì)胞及胞外基質(zhì)組成的纖維帽保護(hù)作用遠(yuǎn)弱于血管內(nèi)皮，不能防止血漿內(nèi)脂質(zhì)在血管壁內(nèi)沉積。血管平滑肌細(xì)胞自身的增殖和分泌功能反倒會使硬化斑塊擴(kuò)大，加劇動脈狹窄，不利于動脈粥樣硬化的治療和預(yù)后。調(diào)控內(nèi)皮祖細(xì)胞的定向分化也可視作動脈粥樣硬化預(yù)防治療的靶點(diǎn)。

內(nèi)皮祖細(xì)胞能夠出芽生成新生毛細(xì)血管，這一過程可由缺血缺氧組織誘導(dǎo)。內(nèi)皮祖細(xì)胞沿動脈供血毛細(xì)血管進(jìn)入動脈血管壁，在相對缺氧的粥樣硬化斑塊內(nèi)部形成毛細(xì)血管。增強(qiáng)血供，加強(qiáng)斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)，降低斑塊的穩(wěn)定性。硬化斑塊中存在有大量促血栓物質(zhì)，斑塊內(nèi)新生毛細(xì)血管網(wǎng)使斑塊內(nèi)的促血栓物質(zhì)與血液交通，造成血液高凝狀態(tài)，促進(jìn)血栓形成并加劇動脈狹窄。

2 高密度脂蛋白與動脈粥樣硬化

高密度脂蛋白由脂質(zhì)和蛋白質(zhì)組成。脂質(zhì)包括膽固醇和膽固醇酯，蛋白質(zhì)包括載脂蛋白A1（apolipoprotein A1）、載脂蛋白A2（apolipoprotein A2）和少量的載脂蛋白E。高密度脂蛋白參與膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞代謝，具有抗炎作用[3]，具有重要的抗動脈粥樣硬化作用，是抗動脈粥樣硬化過程中的重要成分。

動脈粥樣硬化斑塊中存在泡沫細(xì)胞，內(nèi)含有大量膽固醇及膽固醇酯，是膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)過程的主要來源。高密度脂蛋白與泡沫細(xì)胞表面的ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1（ATP binding cassette A1，ABCA1）分子結(jié)合，攝取細(xì)胞內(nèi)的膽固醇及膽固醇酯，并改變外形，從餅狀變成球狀，這也是成熟的過程。成熟高密度脂蛋白回流入肝，與肝細(xì)胞表面的清道夫B1 受體（scavenger receptor class B type 1，SR-B1）結(jié)合，被肝細(xì)胞胞吞吸收，這一過程由高密度脂蛋白中的Apo A1 分子介導(dǎo)。

高密度脂蛋白能夠調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞代謝。高密度脂蛋白能夠與內(nèi)皮細(xì)胞表面的SR-B1 結(jié)合，升高內(nèi)皮細(xì)胞eNOS 的表達(dá)水平[4]，并通過溶血磷脂受體S1P3 加強(qiáng)內(nèi)皮依賴的血管舒張過程[5]。這一升高eNOS 水平的過程能被抗Apo A1 抗體或抗SR-B1 抗體阻斷。

高密度脂蛋白具有抗炎作用，能從多個途徑抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是硬化斑塊炎癥反應(yīng)中重要的細(xì)胞因子，能夠上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞CPP-32 樣蛋白酶，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。高密度脂蛋白能遏制TNF-α 誘導(dǎo)升高的CPP-32 蛋白酶，抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。高密度脂蛋白能夠維持內(nèi)皮細(xì)胞線粒體膜電位，減少內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)活性氧的生成，抑制內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激，減少細(xì)胞色素C 的釋放，抑制線粒體途徑的細(xì)胞凋亡[6]。

高密度脂蛋白的質(zhì)量及來源對生理效應(yīng)有重要影響。從2 型糖尿病患者體內(nèi)提取的高密度脂蛋白與內(nèi)皮細(xì)胞的親和力明顯下降，不能促進(jìn)內(nèi)皮依賴的血管舒張功能。這種高密度脂蛋白的脂質(zhì)過氧化水平顯著高于正常人體內(nèi)的高密度脂蛋白，可能是功能喪失的重要原因[7]。

載脂蛋白A1 是高密度脂蛋白的標(biāo)志蛋白質(zhì)，載脂蛋白A1 抗體能夠阻斷高密度脂蛋白的細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)作用。單純使用Apo A1 也能發(fā)揮高密度脂蛋白的部分作用。純化的載脂蛋白A1 沒有明顯表現(xiàn)出HDL 的全面活性，因此常用開發(fā)的載脂蛋白A1 模擬肽（apolipoprotein A1 mimetic peptide）發(fā)揮類似的作用。載脂蛋白A1 模擬肽D-4-F 已經(jīng)具備了部分高密度脂蛋白的作用及抗動脈粥樣硬化潛能，能夠抑制病毒感染繼發(fā)的炎癥反應(yīng)。載脂蛋白A1 模擬肽又被稱為高密度脂蛋白模擬肽。

3 高密度脂蛋白與內(nèi)皮祖細(xì)胞

高密度脂蛋白含量、總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇比值、甘油三酯/高密度脂蛋白膽固醇比值也與患者的心血管風(fēng)險密切相關(guān)。內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)目與高密度脂蛋白濃度直接相關(guān)，但是與低密度脂蛋白含量無關(guān)[8]。高密度脂蛋白與內(nèi)皮祖細(xì)胞之間獨(dú)立存在的相關(guān)關(guān)系提示高密度脂蛋白對內(nèi)皮祖細(xì)胞的直接作用及對心血管風(fēng)險的影響。

3.1 高密度脂蛋白對內(nèi)皮祖細(xì)胞生長特性的影響

3.1.1 高密度脂蛋白促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖 實(shí)驗(yàn)顯示，健康人體內(nèi)提取的高密度脂蛋白能夠促進(jìn)臍帶血源的內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖，在一定范圍內(nèi)，這種促增殖作用具有時間依賴性和濃度依賴性[9]。隨著濃度的升高，高密度脂蛋白對內(nèi)皮祖細(xì)胞的促增殖作用越來越強(qiáng)，當(dāng)升高到一定程度時，高密度脂蛋白對內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖表現(xiàn)出兩重性，在250 μg/mL 以下促進(jìn)增殖，250 μg/mL 以上抑制增殖。人體內(nèi)幾乎不可能達(dá)到這一濃度，因此抑制作用可忽略不計。臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，高密度脂蛋白膽固醇確能夠升高人體內(nèi)的循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞水平[10]。重組高密度脂蛋白也能發(fā)揮相似的作用。

高密度脂蛋白通過縮短細(xì)胞增殖周期，促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖。細(xì)胞增殖指數(shù)能反映細(xì)胞周期，具體計算方式為（S+G2）/（G1+S+G2）。實(shí)驗(yàn)顯示，經(jīng)過HDL 刺激的內(nèi)皮祖細(xì)胞細(xì)胞增殖指數(shù)為21.4%，而未經(jīng)刺激的對照組細(xì)胞增殖指數(shù)僅為15.3%，提高了40%。細(xì)胞增殖指數(shù)提高可以反映細(xì)胞分離周期縮短[11]。

3.1.2 高密度脂蛋白促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞分化及抗原表達(dá) 高密度脂蛋白能夠促進(jìn)人外周血單個核細(xì)胞（mononuclear cells，MNC）分化成為內(nèi)皮祖細(xì)胞。高密度脂蛋白孵化的MNCs 的DiLDL/lectin 陽性率比空白對照組高出37 個百分點(diǎn)，MNCs 中的eNOS的mRNA 和蛋白質(zhì)分子含量也得到了顯著升高[12]。DiLDL/lectin 陽性和較高的eNOS 水平是內(nèi)皮祖細(xì)胞的重要特性。這些證據(jù)提示高密度脂蛋白加速了人外周血單個核細(xì)胞向內(nèi)皮祖細(xì)胞的轉(zhuǎn)化過程。

3.1.3 高密度脂蛋白促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞的成血管作用和遷移能力 制取大鼠血管損傷動物模型，再將hEPCs 或者rEPCs 注入模型的血管損傷部位做短暫停留，發(fā)現(xiàn)損傷部位內(nèi)皮細(xì)胞的增生及血管修復(fù)能力明顯增強(qiáng)，且后者的促進(jìn)作用要強(qiáng)于前者。E1E2E3 缺失的腺病毒LDL 受體載體（AdLDLr）能夠降低C57BL/6 LDL 受體缺乏小鼠（LDLr-/-）的總體血脂水平，而E1E2E3 缺失的腺病毒人Apo-1 載體（AdA-1）能升高HDL 水平，這些小鼠體內(nèi)分離出的EPCs 的遷移能力均有明顯增強(qiáng)。NOS 抑制劑（L-NMA）能夠抑制上述作用，提示HDL 發(fā)揮促進(jìn)EPC 遷移的能力可能依賴于NO 合酶的活性，雖然目前尚無證據(jù)證明在降低血脂和使用HDL 基因轉(zhuǎn)移子后NOS 的活性增強(qiáng)[13]。

3.1.4 氧化高密度脂蛋白對內(nèi)皮祖細(xì)胞的反作用 除極高濃度，常規(guī)高密度脂蛋白對內(nèi)皮祖細(xì)胞表現(xiàn)為促進(jìn)作用，從糖尿病患者體內(nèi)提取的高密度脂蛋白會降低人體體循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞的水平，提示經(jīng)過不同來源的高密度脂蛋白具有異質(zhì)性，人工氧化修飾的高密度脂蛋白具有與之相似的效應(yīng)。氧化高密度脂蛋白能夠提高內(nèi)皮祖細(xì)胞內(nèi)ROS 水平，促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞凋亡，抑制成血管能力和遷移能力[14]。

3.1.5 內(nèi)皮祖細(xì)胞內(nèi)化吸收高密度脂蛋白 高密度脂蛋白能通過細(xì)胞表面途徑刺激內(nèi)皮祖細(xì)胞，內(nèi)皮祖細(xì)胞也能夠通過胞吞作用消化高密度脂蛋白，后一作用可能涉及內(nèi)皮祖細(xì)胞對營養(yǎng)成分的攝取，即通過吸收高密度脂蛋白上的物質(zhì)組建細(xì)胞自身結(jié)構(gòu)。

內(nèi)皮祖細(xì)胞通過胞吞作用攝取高密度脂蛋白，并進(jìn)行胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。進(jìn)入內(nèi)皮祖細(xì)胞的高密度脂蛋白首先存在于與內(nèi)體同源的內(nèi)吞囊泡和多囊小體中，隨后發(fā)展成溶酶體。含有高密度脂蛋白的溶酶體排列成行，相互之間連續(xù)不斷，形成珍珠串樣排列。多囊小體小體內(nèi)及小體膜上的局限性強(qiáng)染色區(qū)域提示高密度脂蛋白在多囊小體中分布并不均勻。多囊小體中還存在有連接多個小囊的復(fù)合膜結(jié)構(gòu)。

高爾基體數(shù)量增多并移動至細(xì)胞核周圍，標(biāo)記物并未出現(xiàn)在高爾基體內(nèi)，但高爾基體內(nèi)反應(yīng)產(chǎn)物數(shù)目升高。內(nèi)皮祖細(xì)胞能夠胞吞高密度脂蛋白，形成早期內(nèi)體后以囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)的方式在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。高密度脂蛋白在溶酶體中降解，降解產(chǎn)生的膽固醇和膽固醇油鹽酸進(jìn)入高爾基體，參與組成細(xì)胞膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體及線粒體的膜結(jié)構(gòu)，或以脂滴的形式貯存于細(xì)胞內(nèi)[15]。

3.2 高密度脂蛋白對內(nèi)皮祖細(xì)胞的作用通路

3.2.1 高密度脂蛋白通過SR-B1 受體作用于內(nèi)皮祖細(xì)胞 SR-B1 是清道夫受體超家族的重要成員，該受體高度表達(dá)于成熟內(nèi)皮細(xì)胞表面，能夠接受高密度脂蛋白激動，上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞eNOS 水平，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞依賴的血管舒張過程，在預(yù)防動脈粥樣硬化中發(fā)揮重要作用。SR-B1 受體不僅表達(dá)于成熟內(nèi)皮細(xì)胞表面，也表達(dá)于成熟內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞—內(nèi)皮祖細(xì)胞表面。高密度脂蛋白與內(nèi)皮祖細(xì)胞表面的SR-B1 結(jié)合形成復(fù)合體，激動下游信號分子，調(diào)節(jié)內(nèi)皮祖細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能。SR-B1 受體是內(nèi)皮祖細(xì)胞接受高密度脂蛋白分子刺激的重要受體，是高密度脂蛋白調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮活性的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。

3.2.2 高密度脂蛋白調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇-3 激酶（phosphoinostide 3-kinase，PI3K）/Akt 通 路 rHDL促進(jìn)單個核細(xì)胞迅速分化成EPCs，細(xì)胞中的PI3K和Akt 水平也顯著升高[16]。PI3K/Akt 通路抑制劑（LY29400210）降低PI3K/Akt 通路活性，抑制促分化作用。提示HDL 是通過此途徑參與調(diào)節(jié)內(nèi)皮祖細(xì)胞的分化過程。PI3K 具有磷脂酰肌醇激酶的活性和絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，是細(xì)胞重要的信號調(diào)節(jié)分子。Akt（蛋白激酶B）是PI3K 的下游分子，與PI3K 聯(lián)合構(gòu)成PI3K/Akt 通路。

3.2.3 高密度脂蛋白升高cyclin D1 水平 HDL 可以促進(jìn)Akt 的磷酸化過程和cycling D1 的表達(dá)，并且在一定范圍內(nèi)呈時間依賴性和劑量依賴性。在應(yīng)用了PI3K/Akt 通路抑制劑（LY29400210 10 umol/L）處理后，cyclin D1 蛋白水平開始下降。cyclin D1 是PI3K/Akt 通路的下游分子，可能是高密度脂蛋白促增殖作用的中間產(chǎn)品。

3.2.4 高密度脂蛋白調(diào)節(jié)pro-MMP-9 水平 骨髓溶解產(chǎn)生的基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（SDF-1）能夠上調(diào)MMP-9 的 表 達(dá)。MMP-9（matrix metallopeptidase-9）又稱金屬基質(zhì)蛋白酶，能夠促進(jìn)基質(zhì)細(xì)胞釋放可溶性的Kit-ligand（sKitL），促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和造血干細(xì)胞（HSCs）從靜息狀態(tài)轉(zhuǎn)向增殖狀態(tài)。sKitL 的釋放可以使骨髓再填充細(xì)胞轉(zhuǎn)移到任意的血管龕內(nèi)，幫助干細(xì)胞或者祖細(xì)胞的分化與重建。MMP-9 在骨髓源內(nèi)皮祖細(xì)胞召集動員入血過程中發(fā)揮重要作用[17]。HDL 能夠降低人外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞內(nèi)pro-MMP-9 表達(dá)水平。pro-MMP-9 是MMP-9 的前體蛋白，經(jīng)過活化之后發(fā)揮蛋白酶作用。提示HDL 能夠促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)原有的pro-MMP-9 向MMP-9 轉(zhuǎn)化，促進(jìn)血管新生。HDL 降低pro-MMP-9 水平還可理解成限制細(xì)胞溶解細(xì)胞外基質(zhì)的能力，通過這一途徑促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞黏附及成血管，提高新生血管的穩(wěn)定性。

3.2.5 高密度脂蛋白上調(diào)整合素水平 高密度脂蛋白通過上調(diào)β2 和α4 整合素水平發(fā)揮作用，提高內(nèi)皮祖細(xì)胞的黏附能力。整合素是細(xì)胞間的整聯(lián)蛋白，在細(xì)胞間的黏附、固定及形態(tài)維持中發(fā)揮重要作用。激肽釋放酶能夠通過上調(diào)整合素αvβ3 水平提高內(nèi)皮祖細(xì)胞黏附能力，提示其與高密度脂蛋白具有協(xié)同作用[18]。

3.2.6 高密度脂蛋白升高eNOS 水平 eNOS 是內(nèi)皮一氧化氮合酶，主要分布于內(nèi)皮細(xì)胞中，利用L-精氨酸和氧生成NO 和L-瓜氨酸。一氧化氮對內(nèi)皮祖細(xì)胞有重要的促進(jìn)作用，NO 及NO 產(chǎn)生既在促進(jìn)缺氧組織血管生成過程中、在包括內(nèi)皮祖細(xì)胞在內(nèi)的干細(xì)胞的動員遷移過程中發(fā)揮重要作用[19]，eNOS 水平升高可能是內(nèi)皮祖細(xì)胞介導(dǎo)內(nèi)皮修復(fù)的重要環(huán)節(jié)。高密度脂蛋白能夠提高內(nèi)皮祖細(xì)胞eNOS 表達(dá)水平，提高NO 的合成水平，從而促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖、遷移、分化和成血管。敲除NOS 基因上述功能消失。

3.2.7 高密度脂蛋白降低Caspase-3 水平 高密度脂蛋白能夠降低細(xì)胞Caspase-3 水平，從而抑制細(xì)胞凋亡。Caspase-3 是Caspace 家族的重要成員，在細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮重要作用。Caspase（半胱天冬酶/cysteinyl aspartate specific proteinase）活性位點(diǎn)含有半胱氨酸殘基，作用位點(diǎn)為其他蛋白質(zhì)的天冬氨酸殘基，是細(xì)胞內(nèi)重要的蛋白水解酶家族。

3.2.8 氧化高密度脂蛋白調(diào)節(jié)CD36/p38 MAPK/NF-κB 通路 內(nèi)皮祖細(xì)胞內(nèi)存在CD36/p38 MAPK/NF-κB 通路，對氧化高密度脂蛋白激活該通路促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抑制作用。氧化高密度脂蛋白能夠上調(diào)內(nèi)皮祖細(xì)胞CD36 水平，抗CD36 抗體降低氧化高密度脂蛋白對于內(nèi)皮祖細(xì)胞的抑制作用。氧化高密度脂蛋白能升高p38 MAPK 蛋白的磷酸化水平。氧化高密度脂蛋白能夠升高NF-κB 水平。CD36 抗體能降低p38 MAPK 磷酸化水平，還能降低NF-κB 表達(dá)水平[20]。CD36 又稱為清道夫受 體B3（scavenger receptor class B member 3，SRB3），是清道夫受體家族的重要成員。清道夫受體家族在人體脂質(zhì)代謝中發(fā)揮重要作用。MAPK 全稱為絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK），包括4 個家族，p38 是其中之一。MAPK 家族通過磷酸化發(fā)揮信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，是細(xì)胞內(nèi)重要的信號分子。NF-κB 使細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄的重要調(diào)節(jié)分子，它的升高預(yù)示著細(xì)胞凋亡水平的升高。

高密度脂蛋白及內(nèi)皮祖細(xì)胞在數(shù)量上同步變化，在動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸中均發(fā)揮重要作用。高密度脂蛋白能夠增加內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量、增強(qiáng)功能，兩者之間存在直接的相互作用。研究高密度脂蛋白相互作用內(nèi)皮祖細(xì)胞的分子機(jī)制可以為預(yù)防和治療動脈粥樣硬化提供新的研究方向。