糖尿病足慢性潰瘍的治療方法新進展

湯 洋 綜述，簡華剛 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院急診外科 400010)

糖尿病是一種慢性疾病，在世界范圍內(nèi)發(fā)病率呈逐年增長趨勢。與神經(jīng)病變和阻塞性外周血管疾病密切相關(guān)的足部并發(fā)癥即為糖尿病足，糖尿病足每年在全球范圍內(nèi)造成超過100萬例截肢。糖尿病足潰瘍是典型的慢性傷口，是一種難以治愈的疾病。其內(nèi)在原因為糖尿病患者的一系列致病異常，包括缺血和血管生成的內(nèi)在缺陷，以及對感染的免疫力下降[1]。糖尿病足被定義為與下肢神經(jīng)異常和各種程度的外周血管疾病相關(guān)的深部組織感染，因其經(jīng)常導致患者截肢，故其為糖尿病最嚴重的并發(fā)癥之一[2]。

因為糖尿病足慢性潰瘍發(fā)病率不斷上升，并有較為不良的預后，該疾病近年成為了臨床疾病研究的重點，各種不同的治療方法紛紛涌現(xiàn)出來。本文主要對于糖尿病足慢性潰瘍的一些治療的新方法進行簡要綜述，為今后的臨床治療糖尿病足慢性潰瘍提供相應的參考。

1 糖尿病足慢性潰瘍的治療方法

1.1清創(chuàng)法(Debridement) 從外科的角度來看，不論糖尿病足的潰瘍處于皮層、肌層或者更深的層次，影響其愈合的主要因素應當是各種感染，深部感染是糖尿病患者截肢的主要原因;由于深部感染的攻擊性，必須被認為是絕對的手術(shù)緊急情況。嚴重的、受感染的潰瘍常與深層局部膿腫、子筋膜膿腫、敗血性關(guān)節(jié)炎、骨髓炎，以及足部或腿部的壞死性筋膜炎有關(guān)。在深部感染的情況下，往往是多種微生物感染，這就導致了抗生素對于這類局部感染幾乎無法起效。所以對于受感染的表面潰瘍進行手術(shù)治療是非常必要的，其目的是對病變的破壞和治療，直到痊愈。潰瘍的清除包括清除所有壞死或不重要的組織，并暴露在一個健康和流血的傷口床上[3-6]。首選的方法是尖銳的清創(chuàng)術(shù)，包括基于臨床的清創(chuàng)術(shù)和基于手術(shù)的切除手術(shù)?；谂R床的清創(chuàng)術(shù)包括使用手術(shù)刀、剪刀和小杯。由于疼痛和無法控制過多的出血導致無法積極地破壞組織。經(jīng)常需要進行局部麻醉，具有手術(shù)并發(fā)癥的風險，如出血和深層結(jié)構(gòu)損傷等缺點，所以基于臨床的清創(chuàng)術(shù)受到了一定的限制[7-9]。

1.2傷口敷料 在糖尿病足慢性潰瘍的治療過程中，較為理想的傷口敷料應提供濕潤的傷口環(huán)境，使得創(chuàng)面免受繼發(fā)感染，有效吸收傷口滲出物并促進組織再生。然而，現(xiàn)有的敷料不能滿足治療相關(guān)的所有要求，并且敷料的正確選擇取決于傷口類型和階段、患者的狀況和所涉及的組織[10]。一般而言，根據(jù)糖尿病足主要類型和特征，最常用于促進糖尿病傷口愈合的傷口敷料可以分類如下。

1.2.1水凝膠系列敷料 水凝膠是濕潤的傷口敷料，通常包括背襯材料(例如半透膜、泡沫或非織造聚酯纖維)和具有親水/膠體顆粒的層，其可包含由蛋白質(zhì)制成的生物相容性凝膠(例如膠原、明膠)。當與傷口滲出液接觸時，這些敷料會吸收傷口液，從而形成潮濕的環(huán)境。它們還具有半透水和氧氣的能力。然而，水凝膠敷料在重度感染傷口中的應用受到質(zhì)疑，因為缺氧和過度潮濕的環(huán)境可能加劇壞死組織的自溶，從而增加傷口部位感染的風險。水凝膠通常用于造粒和上皮形成傷口，因此它們也可用于壞死傷口以促進傷口清創(chuàng)。這些材料可以在糖尿病足慢性潰瘍創(chuàng)面上維護1周以上。然而，在比較淺表且感染相對較輕的糖尿病足傷口的情況中，水凝膠敷料似乎并不適用于此類情況[11-12]。

1.2.2泡沫系列敷料 泡沫類的敷料被開發(fā)為水凝膠敷料的替代品，用于滲出物較多的糖尿病足慢性潰瘍創(chuàng)面。它們吸收傷口液的能力通常取決于所用的特定聚合物材料和泡沫厚度。這些敷料具有高吸水性、緩沖性、保護性和適應體表的功能。此外，它們易于操作，并且可以裁剪成各種形狀以適應所需的傷口大小，而這種裁剪基本不影響其性能。由于它們的吸收性和保護特性，泡沫型敷料最多可停留在糖尿病足慢性潰瘍創(chuàng)面上1周?；谝陨系膬?yōu)點，泡沫型敷料也成為糖尿病足慢性潰瘍創(chuàng)面的首選敷料之一[13]。

1.2.3薄膜系列敷料 薄膜類的傷口敷料通常是透明的、耐用的、適形的、易于操作的、黏合的、可以半透氧氣和水蒸氣，并且通常不透液體和細菌污染。薄膜型敷料的主要缺點是只能用于幾乎沒有滲出物的傷口，即作為淺表壓力傷口的保護性敷料。在糖尿病足慢性潰瘍創(chuàng)面的治療中，該類敷料主要是與其他類型的敷料聯(lián)合使用，以便更好地固定創(chuàng)面中的敷料和作為整個創(chuàng)面的流體屏障[14]。

1.2.4新型合成敷料 目前在各項研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了各種不同的合成材料，以及它們的混合物，這些材料通過不同加工方法制作成敷料。其中一些材料已經(jīng)商業(yè)化并在臨床上使用。這類敷料主要包括(1)包含甲殼素、殼聚糖、透明質(zhì)酸、彈力蛋白等各種天然存在的有助于傷口修復物質(zhì)的敷料。(2)包含聚氨酯、聚乙烯醇等由人工合成的有助于傷口修復物質(zhì)的敷料。不過新型敷料普遍存在的問題為投入使用的時間較短，所獲得的臨床相關(guān)資料不齊全，目前暫未發(fā)現(xiàn)有力的臨床數(shù)據(jù)支持其對于糖尿病足慢性潰瘍創(chuàng)面的愈合作用優(yōu)于傳統(tǒng)的敷料類型[15]。

1.3負壓傷口治療(NPWT) NPWT也是一種應用于糖尿病足慢性潰瘍創(chuàng)面的主要臨床治療方法。其方法為首先對糖尿病足慢性潰瘍創(chuàng)面進行全面清創(chuàng)，切除所有壞死和受感染的組織，直到創(chuàng)面完全見到健康的、血供良好的組織。在清創(chuàng)后，傷口被徹底清洗，之后使用真空輔助閉合(VAC)裝置系統(tǒng)，包括真空泵，具有連接管的罐，開孔泡沫和敷料[16]。開放性的創(chuàng)面選擇合適的傷口敷料覆蓋，一組吸管連接到傷口敷料上。在敷料和周圍皮膚上附著黏附的塑料膜以密封傷口床。標準的負壓-125 mm Hg被應用于創(chuàng)面，持續(xù)性地進行負壓吸引。當患者感到疼痛或有過多的出血，使用的負壓約為-75～100 mm Hg。為了避免感染，經(jīng)常更換敷料，以便進行更常規(guī)的傷口檢查和清洗。對于慢性糖尿病足部潰瘍，在病房中每48～76小時，由訓練有素的醫(yī)療人員或護士在病房中進行更換。一旦決定停止使用負壓吸引術(shù)，則意味著創(chuàng)面達到了能夠通過手術(shù)方式閉合的程度，立即進行相應的手術(shù)(例如清創(chuàng)縫合、局部的清創(chuàng)后植皮術(shù)等)[17]。包括隨機對照試驗在內(nèi)的許多研究表明，NPWT是有效的，這可能是由于傷口水腫的減少，傷口細菌清除率的提高，局部血液灌注的增加及傷口肉芽的刺激[18]。然而，促進NPWT傷口愈合反應的機制仍未完全被闡明，需要更多的實驗數(shù)據(jù)支持該方法在臨床上的應用。并且由于該治療系統(tǒng)需要在住院條件下進行，不適用于門診患者，對于其推廣也造成了一定的阻礙。

1.4高壓氧療(HBOT) HBOT被認為是可以促進糖尿病足慢性創(chuàng)面愈合的一種重要的輔助治療方法。最近的一項研究提供了證據(jù)，證明在糖尿病足慢性潰瘍患者中，與未進行HBOT的對照組相比，患有糖尿病潰瘍的患者減少了截肢的整體風險，尤其是截肢手術(shù)(13.63%vs.30.07%)[19]。據(jù)報道，HBOT的好處包括通過生產(chǎn)氧自由基和增強白細胞活性控制細菌的產(chǎn)生[20]。在治療過程中，通常會有超過1 000 mm Hg的動脈氧緊張，導致血漿中生長因子的調(diào)節(jié)，以及炎性細胞分裂的調(diào)節(jié)，增加了纖維細胞激活，促進周圍血管生成，抗菌效果和抗生素作用增強。

HBOT的治療過程要求患者被限制在一個密閉的容器內(nèi)，并給予百分之百的氧氣供呼吸。通常每天進行45～120 min,治療慢性傷口的典型療程需要20～30次。盡管在體外和許多動物模型中都有很好的實驗數(shù)據(jù)，但是HBOT在治療慢性傷口上的有效性臨床證據(jù)卻很少，而且很難解釋其有效的結(jié)果是否是HBOT單獨作用形成的。另外一項重要的阻礙該療法推廣的原因是其治療費用較為昂貴，且治療周期相對較長，并且其對于Wagner 3級和4級的糖尿病足慢性潰瘍的療效存在爭議[21]。

1.5自體富含血小板凝膠(APG) APG作為一種新興的生物制劑自1986年證明其可以促進慢性難治性潰瘍的愈合后，便開始逐步應用于臨床[22]。APG主要是通過患者自身靜脈血經(jīng)梯度離心分層后提取的血小板，通過氯化鈣及凝血酶激活后形成凝膠，并用于促進局部創(chuàng)面的愈合。據(jù)報道，幾種血小板衍生產(chǎn)品已經(jīng)作為輔助治療，應用于整形外科、口腔頜面外科、整形外科、眼科等領(lǐng)域的組織再生。在糖尿病足慢性潰瘍治療的領(lǐng)域，其作為一種輔助手段較為廣泛的應用于臨床中。APG聯(lián)合清創(chuàng)抗感染的局部治療應用被證實對于糖尿病足慢性潰瘍創(chuàng)面愈合具有一定的優(yōu)勢，與單純的清創(chuàng)與抗感染治療相比，它可以改善傷口愈合等級，縮短愈合時間并加快愈合速度，且不會引起不良反應。其缺點主要為應用的時間須在糖尿病足慢性創(chuàng)面的感染已經(jīng)得到控制的基礎之上進行，這導致了患者治療周期較長。其治療過程中費用較為昂貴，遠期療效評價證據(jù)不足。

1.6表皮生長因子(EGF) 最近的研究顯示，糖尿病患者的組織中生長因子水平將會降低，特別是EGF。這會導致糖尿病足創(chuàng)面的不愈合，從而導致慢性非愈合創(chuàng)面，在創(chuàng)面底部和四壁上注射EGF，可以促進肉芽組織生長和傷口閉合[23]。在進一步的研究中，單一或重復的EGF系統(tǒng)或局部注射產(chǎn)生了明確的細胞保護和增殖反應，表明EGF在超生理濃度上的內(nèi)在能力，以觸發(fā)組織修復所必需的生物事件。經(jīng)典的研究表明，生長因子能有效地促進創(chuàng)面愈合。但在注射前，需要通過尖銳的清創(chuàng)和感染消除做好適當?shù)膭?chuàng)面準備。雖然一部分實驗及臨床研究結(jié)果表明，EGF在糖尿病足慢性創(chuàng)面注射能夠促進愈合。但仍有相當多的研究表明，EGF注射在糖尿病足慢性創(chuàng)面治療中的療效尚無特別肯定的結(jié)論，并且在相關(guān)臨床研究中，該技術(shù)對于Wagner 3級或4級的糖尿病足慢性潰瘍的治療作用很小[24]。

1.7光動力療法(PDT) PDT目前正在被開發(fā)為一種新型的抗微生物治療。其原理為其使用光敏藥物和可見光的組合，在光活化后，在體外殺死廣譜細菌。這種新技術(shù)具有多種潛在的臨床應用[16]。許多研究在體外已經(jīng)證實對細菌、真菌和病毒的細胞殺死的功效。幾乎所有光敏劑都顯示出對抗革蘭陽性細菌的光動力學活性[24]。許多抗微生物PDT的實驗研究在小型嚙齒動物中的軟組織進行，通過治療證實該方法對動物體感染有效[25]。也有一些體外證據(jù)表明，該方法可以在不出現(xiàn)抗微生物效果的情況下，刺激生長因子以促進愈合[26]。PDT作為新開發(fā)的一種療法，目前為止尚未在臨床廣泛應用，其相關(guān)的臨床療效的研究證據(jù)也較少[27-30]。

1.8其他的一些治療手段 包括體外沖擊波治療(ESWT)、血管介入治療、脫水羊膜移植(DAMA)及非接觸式低頻超聲(NCLF-US)，這些治療方法則因為臨床相關(guān)研究資料的不充分，療效的評價不確切、成本昂貴、預后不佳，以及涉及倫理學等問題，目前尚處在小范圍的科學研究和理論完善階段，需要更多科研及臨床證據(jù)支持該方法的有效性。

2 展 望

綜上所述，糖尿病足慢性潰瘍是一種臨床常見的難治性的糖尿病并發(fā)癥。隨著目前我國糖尿病患者的不斷增加，糖尿病足慢性潰瘍患者的數(shù)目也隨之上升，這對于整個醫(yī)療系統(tǒng)而言是巨大的挑戰(zhàn)。

糖尿病足慢性潰瘍的治療基礎包括定期清創(chuàng)、感染治療和良好的傷口護理，但這種基礎治療仍不能滿足部分難治性糖尿病足慢性潰瘍患者的治療需求。目前越來越多的研究及臨床實踐仍在探尋治療難治性糖尿病足慢性潰瘍的新方法。這些新方法各有所長，并且可以相互補充，在合理的時機可以供臨床醫(yī)師選擇，對糖尿病足創(chuàng)面進行干預。但目前各類新方法均存在臨床研究樣本不足、研究質(zhì)量不高、遠期療效難以評價等問題。這些問題需要進一步研究及探討，以盡快形成臨床上對糖尿病足慢性潰瘍治療的指導性意見。