腸道菌群與疾病關系的研究進展

石 冀 綜述,高倩萍 審校

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心內科，哈爾濱 150000)

人體內定植的微生物中尤以腸道菌群最為穩(wěn)定[1]，隨著DNA測序、代謝組學、蛋白質組學和計算機技術的不斷發(fā)展，人們對微生物菌群的研究也越來越深入，微生物菌群的神秘面紗漸漸被揭開。腸道菌群多樣性變化與腫瘤、消化道疾病、糖尿病及心血管疾病等諸多疾病間存在密切聯(lián)系。腸道菌群代謝產(chǎn)物氧化三甲胺，被證明可作為獨立預測心血管疾病不良預后發(fā)生率的新型生物標志物[2]。近年來腸道菌群中還發(fā)現(xiàn)一種嚴格厭氧菌，名叫艾克曼菌[3]，它具有改善機體肥胖及糖尿病健康代謝[4]、促進組織重塑和抑制細胞凋亡等作用[5]。更令人振奮的是，它在增加癌癥免疫治療效果上有非常顯著的作用[6]。還有報道證明，腸道菌群可以改善絕經(jīng)期婦女對激素敏感性，降低激素替代治療導致的高腫瘤患病概率的風險[7]。本文主要從腸道菌群與疾病的相關性、腸道菌群對于各類疾病的臨床治療意義及腸道菌群影響機體健康狀態(tài)的相關機制進行闡述。

1 腸道菌群與疾病

腸道菌群的組成與數(shù)量雖然會因宿主及環(huán)境不同而有所區(qū)別，就個體而言，其腸道菌群是有一定微生物彈性的，它可以在一定范圍內保持著相對穩(wěn)定，是人體除染色體外的第二套基因組信息[8]。整體來說，腸道菌群的組成及分布既受到不同疾病及機體外環(huán)境的影響，也可以反過來通過調節(jié)宿主的免疫系統(tǒng)，直接作用于個體靶器官及組織或通過產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物等途徑來影響機體的病理生理狀態(tài)[9-10]。以下將從消化道疾病、糖尿病及心血管疾病方面進行重點闡述。

1.1 消化道疾病 人體的微生物菌群多數(shù)定植于腸道，腸道菌群的平衡與失調和消化系統(tǒng)疾病的關系是顯而易見的。以克羅恩病為例，通過斑點印跡法與克羅恩病活動期、緩解期及健康患者樣品進行特異性探針雜交，比較三者特定的16s rRNA在總的16s rRNA中的比例，即rRNA指數(shù)，發(fā)現(xiàn)擬桿菌(P=0.013)、球形梭菌(P=0.034)、腸桿菌(P=0.0001)在不同組患者中差異有統(tǒng)計學意義，進一步利用16s rDNA的時間溫度梯度凝膠電泳(TTGE)對評價優(yōu)勢菌群多樣性，對比克羅恩病活動期、緩解期及健康患者的腸道菌群多樣性程度。研究發(fā)現(xiàn)，克羅恩病患者腸道菌群多樣性較高，腸道菌群在克羅恩病中的富集程度明顯高于健康人群[11]。另一項對克羅恩病行回腸結腸切除術患者的研究進一步表明，術后病灶復發(fā)與硬腸球菌富集有關，而緩解期患者腸梭菌和擬桿菌的比例增加[12]。腸道菌群多樣性改變與克羅恩病預后之間密切關系的不僅局限于成年人當中，美國一項多中心前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，瘤胃球菌與兒童克羅恩病發(fā)生狹窄并發(fā)癥有關，韋氏桿菌則與其發(fā)生穿透并發(fā)癥有關[13]?？梢娔c道菌群的研究在克羅恩病的預防、治療及預后方面有著重要意義。除此之外，腸道菌群與肝硬化[14]、潰瘍性結腸炎[15]等消化道疾病之間也存在著相關性。

1.2 糖尿病 粗纖維飲食可促進腸道菌群改善2型糖尿病[16]。這一目的的實現(xiàn)主要是通過腸道普雷沃菌促進肝糖原儲存，從而改善糖代謝[17]。江美玲等[18]通過實時熒光定量 PCR方法對2型糖尿病患者與健康志愿者的糞便16s rRNA進行檢測分析，發(fā)現(xiàn)二者總細菌量相似，但糖尿病組柔嫩梭菌、雙歧桿菌、腸球菌數(shù)量顯著高于對照組(P<0.05)，擬桿菌數(shù)量顯著低于對照組(P=0.007)，進一步研究各細菌菌屬與空腹血糖水平的相關性發(fā)現(xiàn)，擬桿菌屬/球形梭菌占總細菌比例(r=-0.202，P=0.033)，擬桿菌屬數(shù)量(r=-0.246，P=0.009)與空腹血糖呈負相關，腸球菌屬數(shù)量(r=0.221，P=0.019) 、腸球菌屬占總細菌比例(r=0.213，P=0.013) 與空腹血糖間呈正相關。提示腸道菌群在糖尿病患者的病理生理中存在一定的作用，不過鑒于空腹血糖只反映出短暫時期的血糖狀態(tài)，各菌屬與糖尿病患者長期血糖水平的相關性還有待研究。有人以糖尿病血液透析患者作為研究對象，在原有治療方案基礎上補充益生菌12周，發(fā)現(xiàn)補充益生菌對于血糖穩(wěn)態(tài)參數(shù)、局部炎癥和氧化應激生物標志物均可產(chǎn)生有益影響[19]。在糖尿病患者中(n=23)，接受二甲雙胍治療的患者比未接受二甲雙胍治療的患者腸道桿菌數(shù)量更高 (12周P=0.038,28周P=0.001)[20]。提示二甲雙胍可通過影響腸道微生物，從而發(fā)揮抗2型糖尿病的作用[19]。

1.3 心血管疾病 腸道菌群與心血管疾病間的關系早在二十世紀九十年代就已經(jīng)被人們所發(fā)現(xiàn)，是近十年時間內眾多研究者青睞的研究方向之一。關于腸道菌群與心血管疾病的報道層出不窮。王玲等[21]通過實時熒光定量PCR法發(fā)現(xiàn)冠心病患者腸道菌群失衡，其中大腸埃希菌、幽門螺桿菌、鏈球菌均明顯增加，而雙歧桿菌、乳桿菌明顯減少。腸道菌群代謝產(chǎn)物氧化三甲氨(TMAO)與心臟左室舒張功能障礙指標及左房容積指數(shù)之間存在正相關關系，并且TMAO對心衰患者5年內發(fā)生不良臨床事件(死亡/移植)風險具有預測價值[22]。高血壓方面，SANTISTEBAN等[23]通過對自發(fā)性高血壓大鼠的研究，認為腸道菌群可通過交感神經(jīng)-腸道軸促進腸道病理變化、菌群失調及腸道炎癥的發(fā)生，從而在高血壓中發(fā)揮著重要作用。YU等[24]還發(fā)現(xiàn)了腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與房顫之間的關系，他認為TMAO可能通過激活p65 核因子κB(NF-κB)信號通路，增加自主神經(jīng)活性，使正常犬心房電生理的不穩(wěn)定性增加，加重房顫模型的急性電重構。

2 腸道菌群影響機體病理變化的機制

2.1 免疫調節(jié) 微生物菌群對機體先天性免疫和適應性免疫均產(chǎn)生影響[9]。例如：梭菌屬介導短鏈脂肪酸(SCFAs)的產(chǎn)生，有助于調節(jié)性T細胞擴增、免疫抑制和整體腸內穩(wěn)態(tài)的維持。多形擬桿菌誘導轉錄低氧誘導因子(HIF-1α)，從而激活抗微生物肽-37(LL-37)，反過來可抑制白色念珠菌定植。多種微生物均可通過激活腸上皮細胞中的核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白6(NLRP6)炎性體，并導致上皮IL-18和下游抗微生物肽(AMP)的產(chǎn)生，從而抑制腸道炎癥等[25]。THAISS等[26]對腸道菌群與先天免疫系統(tǒng)之間的相互作用作了詳細的闡述，他認為腸道菌群導致疾病的發(fā)生原因如下：(1)腸道菌群代謝產(chǎn)物可能刺激形成慢性免疫反應，導致非溶解性炎癥的發(fā)生；(2)菌群失調后將不能誘導先天免疫系統(tǒng)成熟過程中的免疫耐受，導致機體以后自身免疫性疾病的加重；(3)腸道菌群通過控制組織特異性免疫影響機體病理生理改變。適應性免疫包括T細胞參與的細胞免疫和B細胞參與的體液免疫，HONDA等[27]認為腸道菌群可影響機體適應性免疫，并受到黏膜IgA、Th17細胞及調節(jié)性T細胞(Treg)的調控。

2.2 代謝產(chǎn)物 腸道菌群代謝產(chǎn)物氧化三甲胺、短鏈脂肪酸等可通過影響腸道屏障功能、自主神經(jīng)活性、慢性炎性反應、葡萄糖代謝及脂質代謝等來影響機體功能[28]。

2.2.1 TMAO TMAO的產(chǎn)生主要依賴腸道菌群特有的TMAO裂解酶對含有膽堿或三甲胺結構食物的分解[29]。需注意的是，這只在雜食主義者中成立，而對長期(> 1年)素食主義者和素食者中，補充紅肉營養(yǎng)素L-肉堿后體內幾乎沒有TMAO形成，這可能與慢性口服L-肉堿中間代謝產(chǎn)物γ-丁基甜菜堿(γBB)有關[30]，提示腸道菌群的調節(jié)是一個慢性過程。TMAO可促進動脈粥樣硬化[31]、增強血小板反應性和血栓形成的發(fā)展[32]、導致腎功能和纖維化的損害[33]及不良心室重塑和心力衰竭[34]。TMAO可用于預測心血管事件發(fā)生概率，高水平的TMAO濃度被認為與主要心臟不良事件的風險獨立相關[2]且成比例關系：TMAO每增加10 μmol/L，就會導致全因死亡風險增加7.6%[35]。

2.2.2 SCFAs SCFAs來源于纖維膳食，是結腸黏膜細胞的主要能量來源，維持腸道黏膜屏障穩(wěn)定[36]。通過G蛋白耦聯(lián)受體(GPR43)，可促進腸道IgA反應，維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)[37]。還通過影響DNA甲基化調控表觀遺傳來糾正肥胖患者脂聯(lián)素和抵抗素的異常表達，從而影響脂代謝過程[38]。

2.3 其他 腸道微生物群還具有防止有害病原體的過度生長、通過膽汁酸代謝吸收脂肪及合成多種維生素等作用[22]。

3 總結及展望

腸道菌群是一個龐大而又神秘的領域，它維持機體基本生命活動的機制是復雜的，還需要更多且更深入的研究，這些可為臨床治療手段提供方向，例如腸道菌群移植、補充益生菌及使用抗生素及改變膳食結構等。不過有人認為菌群移植可減低病毒的微生物豐度，但其對疾病緩解的意義似乎并不明顯[39]。關于腸道菌群移植的治療效果還有待更多的臨床證據(jù)支持。腸道菌群受飲食、環(huán)境、機體健康狀態(tài)等多方面因素影響，隨著DNA測序技術的不斷成熟、腸道宏基因組計劃的實施及代謝組學的不斷發(fā)展，基因水平的研究為進一步發(fā)現(xiàn)腸道菌群是如何影響人體的提供了新的參考。未來的研究方向或許應該是常見藥物是通過何種機制改變人體腸道菌群的構成和分布及其存在的潛在藥物靶點。