核苷(酸)類似物對乙型肝炎肝硬化患者食管靜脈曲張的影響

朱艷萍，胡欣欣，袁 靈，曾白梅 綜述，林世德 審校

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，貴州遵義 563000)

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是肝硬化最常見的病因，HBV復(fù)制是導(dǎo)致肝硬化患者病情進展的主要因素。食管靜脈曲張是肝硬化失代償?shù)谋憩F(xiàn)，曲張的靜脈破裂后常導(dǎo)致致命性的上消化道出血，嚴重影響肝硬化患者的預(yù)后。核苷(酸)類似物抗病毒治療通過抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，減輕門靜脈高壓，預(yù)防食管靜脈曲張的發(fā)生，降低消化道出血的發(fā)生率。既往關(guān)于乙型肝炎肝硬化食管靜脈曲張出血的防治指南也著重強調(diào)了病因治療[1]，因此本文就核苷(酸)類似物抗病毒治療對乙型肝炎肝硬化患者食管靜脈曲張的影響作一綜述。

1 食管靜脈曲張(esophageal varices，EV)形成的機制

EV是在肝硬化門靜脈高壓的基礎(chǔ)上發(fā)生的，過去十多年對產(chǎn)生和維持門靜脈高壓的病理生理過程的研究結(jié)論主要有兩方面，一是門靜脈流出道梗阻，側(cè)支循環(huán)形成；二是內(nèi)臟血管擴張，高動力循環(huán)狀態(tài)形成。前者為門靜脈高壓的首發(fā)因素，而后者則是維持和加劇門靜脈高壓的主要因素。一氧化氮(NO)是強有力的血管舒張因子，在門靜脈高壓高動力循環(huán)中起關(guān)鍵作用。一氧化氮合成酶(NOS)是NO合成的關(guān)鍵酶，肝硬化門靜脈高壓時內(nèi)臟血管內(nèi)皮細胞NOS表達增加，產(chǎn)生高濃度的NO，引起內(nèi)臟血管明顯擴張，外周阻力降低，心輸出量增加，水鈉潴留，造成高動力循環(huán)；而脾動脈、腸系膜動脈擴張充血，門靜脈回流增加，維持并加重了門靜脈高壓。門靜脈壓力升高后血液經(jīng)過胃左和胃短靜脈流入腔靜脈系統(tǒng)，使側(cè)支循環(huán)開放，導(dǎo)致食管靜脈曲張。

2 預(yù)防EV破裂出血

據(jù)統(tǒng)計，30%的食管靜脈曲張的肝硬化患者會發(fā)生上消化道出血，未經(jīng)控制的出血6周內(nèi)死亡率為20%[2]。HBV相關(guān)性失代償期肝硬化患者的自然病史受HBV DNA復(fù)制的影響，疾病進展的風(fēng)險與HBV DNA水平有關(guān)，合并并發(fā)癥患者的HBV DNA水平高于無并發(fā)癥患者[3]。早期肝纖維化患者一般不發(fā)生靜脈曲張，而晚期肝硬化患者靜脈曲張發(fā)生率高達85%[4]。研究顯示隨著抗病毒治療時間的延長，肝硬變程度減輕，食管靜脈曲張的程度也隨之降低[5-6]?？共《局委熓鞘彻莒o脈破裂出血的獨立因素[7]。汪保勝[8]回顧性分析了50例乙型肝炎肝硬化患者的臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)恩替卡韋治療半年后代償組患者上消化道出血發(fā)生率為3.3%，顯著低于失代償組的30.0%。洪軍波等[9]研究早期再出血率與Child-Pugh評分的關(guān)系發(fā)現(xiàn)早期再出血組Child-Pugh評分為(9.42±2.16)分，非早期再出血組為(5.56±1.64)分，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。由此可見抗病毒治療時肝功能的儲備狀態(tài)對于出血的影響尤為重要。同時羅東鳳等[10]比較了恩替卡韋治療代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化96周的療效發(fā)現(xiàn)，代償組患者HBV DNA等肝臟各項指標(biāo)治療前后均優(yōu)于失代償組患者(P<0.05)，108例患者最終有10例發(fā)生上消化道出血，其中代償組2例，失代償組8例，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。代償期肝硬化為肝病的早期階段，此階段給予有效的抗病毒治療將會減低降低HBV復(fù)制的速度，減輕病情的進一步發(fā)展，阻止其發(fā)展成為更為難治的失代償肝硬化。

研究證實，抗病毒2年可以有效減少早期再出血及遲發(fā)性再出血[11]，LI等[7]對抗病毒治療超過5年的乙型肝炎肝硬化患者的臨床資料進行分析，結(jié)果顯示5年后恩替卡韋組和阿德福韋酯組的出血率分別為17.2%、28.6%，顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但拉米夫定組出血率為53.3%，與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，且拉米夫定治療組發(fā)生病毒反彈的3例患者均出現(xiàn)上消化道出血，這可能與拉米夫定長期治療后乙型肝炎病毒的YMDD基因突變有關(guān)。因此如果條件允許，開始治療時宜選用抗病毒作用強、耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物。肖紹樹等[12]觀察內(nèi)鏡下套扎聯(lián)合抗病毒治療的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗病毒組食管靜脈曲張復(fù)發(fā)率、再出血率分別為12.5%、6.25%，顯著低于非抗病毒組的30.0%、20.0%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。說明內(nèi)鏡下套扎只能暫時降低靜脈曲張出血風(fēng)險，長期抑制病毒復(fù)制才是預(yù)防靜脈曲張的發(fā)生及出血的根本。上述研究提示有效的抗病毒治療對于代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化患者均具有重要價值，可以降低HBV DNA病毒載量，改善肝功能，降低食管靜脈曲張及出血的發(fā)生。

3 逆轉(zhuǎn)食管靜脈曲張

HBV病毒持續(xù)復(fù)制是乙型肝炎肝硬化患者病情進展的主要原因[13]，合理有效地進行核苷(酸)類似物抗病毒治療可以逆轉(zhuǎn)肝硬化[14]。有幾項研究報道顯示抗病毒治療HBsAg轉(zhuǎn)陰后，食管靜脈曲張也自行消退[15]，說明HBV感染及持續(xù)復(fù)制是引起食管靜脈曲張的主要原因。對此國內(nèi)學(xué)者做出一系列研究，曾阿娟等[16]的一項前瞻性研究顯示：經(jīng)過1年恩替卡韋抗病毒治療，食管靜脈曲張消失率達到26.6%，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯組為25.0%，但兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明恩替卡韋單藥治療同拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療效果相當(dāng)，兩種治療方案均可用于合并食管靜脈曲張的肝硬化患者。錢云松[17]觀察了拉米夫定對食管靜脈曲張的影響，隨訪時間長達3年，最終19.8%的患者曲張靜脈消退。KOGA等[18]回顧性分析了拉米夫定治療后食管靜脈曲張的形態(tài)學(xué)變化，治療結(jié)束時有6例患者食管靜脈曲張消失或減輕，3例患者食管曲張程度加重，3例曲張程度無變化，但未治療組食管靜脈曲張均惡化，與治療組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。李長政等[19]也發(fā)現(xiàn)乙型肝炎肝硬化患者在恩替卡韋治療6個月后食管靜脈曲張便消失，且3年內(nèi)未再發(fā)生上消化道出血，說明恩替卡韋抗病毒作用強，短期內(nèi)即可達到抑制病毒復(fù)制，預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生的作用。JWA等[20]的一項病例報告顯示，1例48歲男性乙型肝炎肝硬化患者在恩替卡韋(0.5 mg/d)治療后2年復(fù)查胃鏡顯示食管靜脈曲張程度已明顯緩解,4年后已完全消退，LAMPERTICO等[21]也得出類似的研究結(jié)果。

4 總 結(jié)

綜上所述，核苷(酸)類似物抗病毒可以預(yù)防乙型肝炎肝硬化患者食管靜脈曲張的發(fā)生，減輕曲張程度，甚至可以逆轉(zhuǎn)食管靜脈曲張，從而達到降低上消化道出血率的目的。臨床效果明顯由于單獨保肝及內(nèi)鏡下手術(shù)治療，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)大多為回顧性分析研究結(jié)果，存在諸多不可控因素，故需要大量前瞻性隊列研究進一步證實。