膿毒癥患兒凝血功能障礙的評判及預(yù)后的回顧性研究

葛令清，諸澎偉，陸 濤，吉山寶，何 勇

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫兒童醫(yī)院PICU，江蘇 無錫 214023)

在 2016年膿毒癥國際會議上將膿毒癥(sepsis-3)定義為機體對感染的反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙，強調(diào)了器官功能障礙是診斷基本條件，并選擇了續(xù)貫器官功能衰竭評估(sequential organ failure assessment score，SOFA)作為量化器官功能障礙的評分系統(tǒng)，有利于重癥監(jiān)護(hù)室對膿毒癥患者病情的準(zhǔn)確判斷和高效集中的重點管理[1]。研究表明，凝血障礙在膿毒癥的器官功能障礙的發(fā)展中起重要作用。一旦患者發(fā)展為彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)，病死率將顯著增加。因此，盡早發(fā)現(xiàn)DIC在膿毒癥的救治中至關(guān)重要。

本研究對近5年來本院兒科重癥監(jiān)護(hù)病房(PICU)的膿毒癥患兒進(jìn)行了回顧性分析研究，由于目前SOFA仍然是成人病患的標(biāo)準(zhǔn)，于是采用國際上較為廣泛使用的兒童續(xù)貫器官功能衰竭評估[2-4](pediatric sequential organ failure assessment score，pSOFA)的方法進(jìn)行評估，并用中國彌散性血管內(nèi)凝血診斷積分系統(tǒng)[5](Chinese DIC scoring system，CDSS)、膿毒癥相關(guān)凝血功能障礙[6](sepsis-induced coagulopathy，SIC)兩種凝血功能評分方法進(jìn)行評判，對影響預(yù)后的凝血相關(guān)因素進(jìn)行了回歸分析。

1 資料與方法

1.1研究對象 回顧性分析2015年7月1日至 2020年6月30日本院PICU收治的147例膿毒癥患兒。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡29 d至16歲；均符合膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)：感染+pSOFA評分≥2分；膿毒癥休克：膿毒癥患者經(jīng)充分液體復(fù)蘇后仍存在組織低灌注，需血管活性藥物以維持平均動脈壓(MAP)，且血漿乳酸>2 mmol/L。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 惡性腫瘤、先天性凝血功能異常、原發(fā)肝臟疾病的患兒，使用抗凝藥物患者、入院后24 h內(nèi)死亡均不納入研究。臨床資料不完整、病史不詳盡的患者。

1.4方法

1.4.1設(shè)計表格與資料收集 147 例膿毒癥患者均按照《拯救膿毒癥運動指南》實施治療，收集相關(guān)臨床資料：患兒姓名、住院號、性別、年齡、感染原因與部位；收集患兒本次入住PICU前的血常規(guī)資料，其中白細(xì)胞(WBC)、血紅蛋白(Hb)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血小板(PLT)分別為病初WBC、病初Hb、病初CRP、病初PLT。收集患兒入住PICU后病情危重期的實驗室數(shù)據(jù)：Hb、CRP、PLT、總膽紅素(TB)、血肌酐(Cr)、氧合指數(shù)(OI)、血乳酸(LAC)、凝血酶原時間(PT)、凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(PT-INR)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、纖維蛋白原(Fib)、D二聚體(D-D)、抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)。在危重期的WBC、Hb、CRP、PLT分別是高峰WBC、高峰Hb、高峰CRP、高峰PLT，并分別與病初值計算出差值。

1.4.2評估與分組 采用CDSS和SIC兩種方法分別對所有患兒進(jìn)行評分。當(dāng)患兒CDSS評分≥7分，則為CDSS-DIC組[5]；當(dāng)患兒SIC評分≥4分，則為SIC異常組，見表1。并根據(jù)患者預(yù)后情況將患者分為死亡組和存活組，其中死亡是指患者院內(nèi)死亡或不可避免死亡而放棄搶救自動出院，存活是指患者病情穩(wěn)定出院或轉(zhuǎn)普通病房。

表1 SIC評分標(biāo)準(zhǔn)

1.4.3檢測方法 (1)所有患兒入住PICU 后采集外周靜脈血，測定血常規(guī)、血生化、血凝系列、血乳酸、血Cr、血TB，同時采集股動脈血進(jìn)行血氣分析。(2)病情及凝血系統(tǒng)評分監(jiān)測：收集所有患兒入住PICU后第一個24 h的兒童危重癥病例評分(pediatric critical illness score，PCIS)、Glasgow、pSOFA、CDSS、SIC評分。

2 結(jié) 果

2.1各組患兒人口學(xué)資料分析 膿毒癥患兒 147例，男88例，女59例；年齡1～155個月；存活組136例，死亡組11例，病死率為7.5%。存活組與死亡組的性別、月齡、月齡分布各階段的比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 各組患兒人口學(xué)資料對比分析

2.2存活組與死亡組患兒的臨床實驗室指標(biāo)對比分析 存活組與死亡組相比較，病初WBC、Hb差值、高峰PLT、PLT差值、LAC、Cr、PT、PT-INR、APTT、Fib、 AT病死率、D-D差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。而兩組在高峰WBC、WBC差值、病初Hb、高峰Hb、病初PLT、病初CRP、高峰CRP、CRP差值、TB、OI的比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 存活組與死亡組患兒的臨床實驗室指標(biāo)比較分析

組別n高峰PLT(×109/L)PLT差值(×109/L)病初CRP(mg/L)高峰CRP(mg/L)CRP差值(mg/L)LAC(mmol/L)存活組136336.04±194.06133.91±63.1053.45±38.6259.90±49.8553.65±38.313.02±2.33死亡組11149.45±108.4194.00±101.4167.09±47.0156.60±37.7448.88±36.455.22±3.45t-3.13 2.25 1.02 0.63 0.39 2.81 P-0 0.03 0.28 0.53 0.69 0

組別nTB(μmol/L)血Cr(μmol/L)OIPT(s)PT-INR存活組13614.34±7.5930.01±17.56398.82±171.9814.34±4.781.23±0.39死亡組1112.46±8.1870.5±43.93421.18±184.4123.04±6.512.02±0.66t-0.74 5.40 0.41 -5.63 -3.85 P-0.46 0 0.68 0 0

2.3存活組與死亡組的臨床評估指標(biāo)的對比分析 存活組與死亡組分別在Glasgow、PCIS、pSOFA的比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，見表4。

表4 各組患兒的臨床評估指標(biāo)比較分析分)

2.4CDSS、SIC兩種評估方法的對比 通過CDSS、SIC兩種方法對膿毒癥患兒的病情進(jìn)行評估，CDSS-DIC組有13例，SIC異常組有32例，總體死亡人數(shù)11例，病死率7.5%，其中CDSS-DIC組有6例(4.1%)，SIC異常組有11例(7.5%)。CDSS-DIC組和SIC異常組在性別、月齡、pSOFA的對比分析見表5。以患兒的死亡為標(biāo)準(zhǔn)對CDSS、SIC兩種方法的進(jìn)行評估，分別計算兩種評分方法的查準(zhǔn)率[查準(zhǔn)率P=TP/(TP+FP)]、查全率[查全率R=TP/(TP+FN)]和準(zhǔn)確率[A= (TP+TN)/(TP+TN+FP+FN)]。TP:T是指標(biāo)記正確，P是指實際中的類別是P類,TP：正確地標(biāo)記為正。FP:錯誤地標(biāo)記為正。FN:錯誤地標(biāo)記為負(fù)。TN:正確地標(biāo)記為負(fù)。CDSS的查準(zhǔn)率、查全率和準(zhǔn)確率分別是46.2%、54.5%、85.3%，SIC的查準(zhǔn)率、查全率和準(zhǔn)確率分別是34.4%、100.0%、85.7%。

表5 CDSS-DIC組和SIC異常組的臨床資料對比分析

2.5預(yù)后影響因素的二元 logistic回歸分析 以預(yù)后為因變量，將單因素分析中差異具有統(tǒng)計學(xué)意義的實驗室指標(biāo)變量(初期WBC、Hb差值、高峰PLT、PLT差值、LAC、Cr、PT、PT-INR、APTT、Fib、ATⅢ、D-D)納入二元 logistic回歸分析，結(jié)果顯示，Hb差值、PLT差值、PT、Cr是影響患兒預(yù)后的獨立相關(guān)因素，隨Hb差值、PLT差值、PT增大，死亡風(fēng)險隨其增加(均P<0.05)。危險因素回歸模型預(yù)測概率公式：P=1/〔1+ e-(4.436+0.079×Hb差值+0.012×PLT差值+0.699×PT+0.054×Cr)〕。見表6。

表6 膿毒癥患兒死亡危險因素的二元 logistic 回歸分析

2.6危險因素對預(yù)后的預(yù)測價值 對回歸分析中有價值的變量分別進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果顯示，PT、Cr 可預(yù)測膿毒癥患兒預(yù)后，ROC曲線下的面積均大于0.7(均P<0.05)。而Hb差值、PLT差值的AUC均小于0.5(均P<0.05)。Hb差值、PLT差值的截斷值：依據(jù)ROC曲線，尋找Hb差值的約登指數(shù)對應(yīng)的其敏感度為54.5%，特異度83.0%，截斷值為36.88，PLT差值的截斷值為67.8×109/L,敏感度32.9%，特異度87.4%，見圖1、表7。

表7 ROC曲線下的面積分析

圖1 ROC曲線分析

3 討 論

國際血栓形成和止血協(xié)會(ISTH)將DIC定義[1]為一種獲得性綜合征，其特征是血管內(nèi)凝血激活并由于不同原因引起局部喪失。DIC可能起源于微血管，并對其造成損害，如果足夠嚴(yán)重，會導(dǎo)致器官功能障礙。最新的研究支持以下觀點：DIC不僅應(yīng)被視為凝血障礙或止血失敗，還應(yīng)被視為由內(nèi)皮功能障礙引起的新出現(xiàn)的全身性血管炎癥的延遲癥狀，破壞的內(nèi)皮細(xì)胞成為凝血的支架，促使DIC的發(fā)生[7-8]。國外目前使用4 種 DIC 診斷評分系統(tǒng)，我國的專家共識方案是2017年中國彌散性血管內(nèi)凝血診斷積分系統(tǒng)(CDSS)。

然而，導(dǎo)致DIC的原發(fā)疾病有感染、腫瘤、手術(shù)、外傷等，膿毒癥中凝血激活被認(rèn)為是抵抗感染宿主過度的全身反應(yīng)，凝血/纖溶系統(tǒng)功能紊亂、免疫功能紊亂等多因素相互作用的結(jié)果。目前認(rèn)為，炎性反應(yīng)介質(zhì)超常釋放引起機體的過度炎性反應(yīng)與凝血功能障礙是決定膿毒癥病情與預(yù)后的關(guān)鍵[9]。最近的研究闡明了潛在疾病不同，DIC的特征有差異，例如：與膿毒癥相關(guān)的DIC通常并發(fā)器官功能障礙，實體瘤患者的DIC多合并血栓，血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者并發(fā)DIC多合并出血[10]。

于是，2017年ISTH科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化委員會的活躍成員提出了膿毒癥合并DIC，即SIC的概念，目前在國內(nèi)外已經(jīng)得到運用并逐漸認(rèn)可。ISTH的DIC成員檢查了敗血癥性凝血病患者的診斷率和病死率。結(jié)果，幾乎所有顯性DIC患者都患有SIC，并且在每種情況下SIC都較顯性DIC提前出現(xiàn)。公開DIC的病死率顯著高于SIC(32.5%vs.23.1%)[11]。YAMAKAWA等[12]比較了SIC與國際血栓形成和止血協(xié)會(ISTH)的DIC和日本急性醫(yī)學(xué)協(xié)會(JAAM)DIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為 SIC和JAAM DIC診斷出的凝血病發(fā)生率相似，SIC診斷標(biāo)準(zhǔn)可能對膿毒癥的抗凝治療具有重要價值，并且可以替代常規(guī)DIC評分系統(tǒng)。DING等[13]回顧研究分析了252例膿毒癥患者，認(rèn)為ISTH的改良DIC評分和SIC評分是ICU病死率的獨立危險因素。

而兒科疾病中以感染膿毒癥是產(chǎn)生DIC最多、最常見病因，于是用CDSS和SIC兩種凝血功能評分方法對膿毒癥患兒進(jìn)行評判，并對影響預(yù)后的凝血相關(guān)因素進(jìn)行了回歸分析。

根據(jù)存活組與死亡組的對比分析，兩組在性別、月齡及月齡分布比較均無統(tǒng)計學(xué)差異；而臨床實驗室指標(biāo)對比發(fā)現(xiàn)，死亡組的Hb差值、Cr、LAC、PT、PT-INR、APTT、D-D較存活組均有顯著升高(均P< 0.05)；病初WBC、高峰PLT、LAC、ATⅢ顯著下降，PLT差值顯著升高(均P<0.05)。提示死亡組患兒具有更加明顯的炎性反應(yīng)，LAC堆積，Hb、PLT消耗性下降，凝血因子大量消耗，腎功能受損，從而導(dǎo)致了難以糾正的多器官衰竭。本研究中，Glasgow、PCIS、pSOFA的比較存活組與死亡組差異也有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。將這些單因素分析有顯著差異的實驗室指標(biāo)變量納入預(yù)后的二元logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，Hb差值、PLT差值、PT、Cr是影響患兒預(yù)后的獨立相關(guān)因素，提示Hb差值、PLT差值越大，則凝血因子消耗越多，PT即升高明顯，死亡風(fēng)險隨其增加，提示Hb、PLT是保護(hù)性因素。同時當(dāng)腎功能出現(xiàn)受損時，死亡風(fēng)險也顯著增加。不過，對Hb差值、PLT差值、PT、Cr 4個變量分別進(jìn)行ROC曲線分析后發(fā)現(xiàn)：PT、Cr 的ROC曲線下的面積均大于0.7(均P<0.05)。而Hb差值、PLT差值的AUC均小于0.5(均P<0.05)，提示PT、Cr對于膿毒癥患兒預(yù)后的診斷價值高于Hb差值、PLT差值，推測其原因可能與Hb、PLT主要參與了膿毒癥并發(fā)凝血異常的早期過程有關(guān)，當(dāng)這種惡性循環(huán)發(fā)生時才出現(xiàn)凝血因子消耗、腎功能異常的變化，即預(yù)示預(yù)后不佳。本研究關(guān)注到了Hb、PLT在膿毒癥發(fā)生、發(fā)展過程中的急劇變化，認(rèn)為膿毒癥早期患兒出現(xiàn)Hb、PLT的急劇下降可能比Hb、PLT水平對預(yù)后預(yù)判中的意義更大。

同時，采用CDSS、SIC兩種方法對膿毒癥患兒進(jìn)行病情評估，發(fā)現(xiàn)CDSS、SIC判斷患兒病情的準(zhǔn)確率均達(dá)到85%以上，具有較高的準(zhǔn)確率；以患兒的死亡為標(biāo)準(zhǔn)來預(yù)判患兒的查準(zhǔn)率，CDSS優(yōu)于SIC(46.2%vs.34.4%)；但是，SIC在查全率上較CDSS提高近一倍(100.0%vs.54.5%)。本研究認(rèn)為，CDSS、SIC出現(xiàn)查準(zhǔn)率、查全率的差異，其主要原因有：(1)CDSS對凝血異常值的改變更嚴(yán)格，如PLT、D-D、Fib均在顯著變化時計分，兒童膿毒癥合并凝血異常時PLT、D-D、Fib水平相較于血液病、手術(shù)、外傷等其他疾患低；(2)SIC是結(jié)合了膿毒癥pSOFA與PLT、PT-INR的計分系統(tǒng)，較為強調(diào)膿毒癥的相關(guān)變化，而凝血異常值的改變要求相對較低。

王義等[14]回顧性分析了165例膿毒癥患兒，通過二元 logistic回歸分析、ROC曲線分析顯示，LAC、SCr均對膿毒癥患兒預(yù)后有預(yù)測價值，是影響膿毒癥患兒預(yù)后的獨立危險因素。褚曉瓊等[15]回顧性分析ICU的138例膿毒癥成人患者，logistic回歸分析提示，PT是膿毒癥患者死亡預(yù)后的獨立危險因素。

總結(jié)本次臨床回顧性分析，認(rèn)為(1)pSOFA作為為重癥兒童設(shè)計的膿毒癥的診斷評分標(biāo)準(zhǔn)，是完善兒童膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的一個有效方案，值得在臨床中使用并完善；(2)目前國內(nèi)外的DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)較多，我國以CDSS為準(zhǔn)，然這些診斷標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)計使用對象包括多種原因?qū)е碌腄IC，而針對膿毒癥導(dǎo)致的DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)目前只有SIC，本研究發(fā)現(xiàn)SIC雖然在查準(zhǔn)率上較CDSS低，而在查全率上較CDSS又明顯提高，提示在臨床工作中可以采用CDSS、SIC兩種方法更有利于提高膿毒癥的預(yù)警和處理；(3)通過本次回顧性分析研究認(rèn)為，Hb差值、PLT差值、PT、Cr是影響患兒預(yù)后的獨立相關(guān)因素，Hb、PLT是保護(hù)性因素。早期臨床上出現(xiàn)Hb或者PLT迅速下降，提示患兒感染導(dǎo)致的病情已經(jīng)急劇惡化，有DIC啟動的危險；同時病情變化中Cr迅速上升，更應(yīng)該高度警惕和重視。