甲狀腺功能亢進(jìn)癥的治療研究進(jìn)展*

王一帆 ，于海榮 ，呂博杰

（1.承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000；2.中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八一醫(yī)院）

甲狀腺功能亢進(jìn)癥，簡(jiǎn)稱(chēng)“甲亢”，是由于甲狀腺合成釋放過(guò)多的甲狀腺激素，造成機(jī)體代謝亢進(jìn)和交感神經(jīng)興奮，以心悸、多汗、乏力、消瘦等為主要表現(xiàn)的臨床綜合征[1]。甲亢病因包括彌漫性毒性甲狀腺腫（Graves病）、炎性甲亢、藥物致甲亢等，臨床上80%以上甲亢是Graves病引起的。甲亢常規(guī)的治療方法主要有藥物治療、131I治療和手術(shù)治療， 近年來(lái)，動(dòng)脈栓塞等治療方法也逐漸應(yīng)用于臨床?，F(xiàn)將甲亢的治療研究進(jìn)展綜述如下。

1 抗甲狀腺藥物治療

藥物治療是很多國(guó)家目前治療甲亢的主要方法，主要為硫脲類(lèi)，服用方式為口服，方便易行，患者容易堅(jiān)持，治療不會(huì)對(duì)甲狀腺組織引起不可逆的損傷，療程通常為1.5～2年，復(fù)發(fā)率較高，停藥后半年到一年復(fù)查一次。硫脲類(lèi)藥物主要包括硫氧嘧啶類(lèi)和咪唑類(lèi)，代表藥物分別為丙基硫氧嘧啶（PTU，又稱(chēng)丙嘧）和甲巰咪唑（MMI，又稱(chēng)他巴唑）。硫脲類(lèi)主要通過(guò)抑制甲狀腺激素的合成發(fā)揮作用的；此外，還有免疫抑制作用，有研究表明，硫脲類(lèi)可抑制甲狀腺細(xì)胞γ-干擾素的合成及組織相容性復(fù)合體classI類(lèi)分子和Ⅱ類(lèi)分子的表達(dá)[2]，而甲狀腺細(xì)胞組織相容性復(fù)合體classI類(lèi)分子和Ⅱ類(lèi)分子參與彌漫性毒性甲狀腺腫的發(fā)生發(fā)展。硫脲類(lèi)藥物對(duì)已合成的甲狀腺激素?zé)o作用，故用藥后需要等待循環(huán)系統(tǒng)中原有甲狀腺激素代謝后方可見(jiàn)效，一般需要3～4周［3］。

硫脲類(lèi)藥物可用于病情輕、甲狀腺較小的彌漫性甲狀腺腫甲亢患者；年齡?。?0歲以下）、孕婦、老年體弱或合并嚴(yán)重心臟、腎病等不宜手術(shù)者；甲狀腺危象的輔助治療及放射性同位素治療的輔助治療；并發(fā)甲狀腺炎的甲亢患者；手術(shù)治療后甲亢復(fù)發(fā)又不宜用放射性同位素治療者；甲亢手術(shù)術(shù)前準(zhǔn)備。有肝功能損害及粒細(xì)胞缺乏的甲亢患者是藥物治療的禁忌證。硫脲類(lèi)引起的不良反應(yīng)有：皮疹、白細(xì)胞減少、血管炎、關(guān)節(jié)疼痛、粒細(xì)胞缺乏癥和中毒性肝病等。其中嚴(yán)重的副作用為中毒性肝炎及粒細(xì)胞缺乏癥。關(guān)于丙基硫氧嘧啶與甲巰咪唑引發(fā)白細(xì)胞減少發(fā)病率的對(duì)比研究有不同報(bào)道。張英［4］研究認(rèn)為，甲巰咪唑較丙基硫氧嘧啶引起白細(xì)胞減少發(fā)病率顯著增高。吳昱［5］研究認(rèn)為，丙基硫氧嘧啶與甲巰咪唑引發(fā)的白細(xì)胞減少發(fā)病率無(wú)明顯差異。白細(xì)胞減少甚至粒細(xì)胞的減少易發(fā)生在治療應(yīng)用大劑量階段［6-7］，出現(xiàn)粒細(xì)胞減少癥時(shí)，立即停藥，并給激素、抗生素、粒細(xì)胞集落因子治療，預(yù)后良好［8］。在用藥前及用藥過(guò)程中，監(jiān)測(cè)肝功能是及早防止發(fā)生不良反應(yīng)的重要手段［9］。一旦發(fā)現(xiàn)肝功能異常，應(yīng)減量或停藥，并加保肝藥。抗甲狀腺藥物引起的肝損傷通常是可逆的，絕大多數(shù)患者在采取措施后一個(gè)月內(nèi)肝功能恢復(fù)正常。

給藥方案有多種，國(guó)內(nèi)治療過(guò)程常3個(gè)階段：初始、減量和維持階段[10-11]。主張丙基硫氧嘧啶初始劑量為300～450mg/d，待癥狀緩解后，每2～4周減藥1次，每次減少50～100mg/d，最終維持量為50mg/d；甲巰咪唑初始劑量為30～45mg/d，癥狀緩解后逐漸減量，每2～4周左右減藥1次，每次減少5～10mg/d，最終維持量為5mg/d。兩藥維持劑量用藥1～1.5年，總療程一般1.5～2年[11-12]。

2 131I治療

131I治療甲亢是利用131I被攝入甲狀腺組織后釋放β射線，破壞甲狀腺組織細(xì)胞，減少甲狀腺中能產(chǎn)生抗體的淋巴細(xì)胞達(dá)到治療效果的[13-14]。甲亢患者口服131I治療后，在3小時(shí)內(nèi)濃聚在甲狀腺濾泡細(xì)胞內(nèi)，在衰變過(guò)程中產(chǎn)生β離子，β離子射程僅2毫米左右，破壞射程內(nèi)甲狀腺細(xì)胞，并不會(huì)導(dǎo)致周?chē)M織的損傷，β離子的電離破壞作用僅在甲狀腺組織內(nèi)發(fā)生[14、15]。甲減是131I治療最主要的并發(fā)癥。

因131I的放射性元素進(jìn)入哺乳期或妊娠期的女性體內(nèi)，會(huì)對(duì)患者本身或患者體內(nèi)的胎兒造成一定的影響，甚至可造成嬰兒致畸等嚴(yán)重后果[14，16]，故禁用于妊娠、哺乳期婦女。131I治療可引起甲減，影響未成年人的生長(zhǎng)發(fā)育，所以，對(duì)于未成年人是否可以使用131I治療有不同看法，國(guó)外有人在青少年與兒童甲亢患者的治療中應(yīng)用131I，結(jié)果證明131I 用于兒童或青少年是安全的[11，17]。

影響131I治療效果的關(guān)鍵是劑量，高劑量131I對(duì)甲狀腺功能影響較大，易引發(fā)甲減，復(fù)發(fā)率低，而低劑量131I對(duì)甲狀腺功能影響小，不易引發(fā)甲減，但治療后復(fù)發(fā)率較高。目前，確定劑量的方法有固定劑量法和計(jì)算劑量法。固定計(jì)量法：國(guó)內(nèi)固定劑量法常用185～740MBq131I，該方法加減率偏高，治療有效率也較高。臨床常用計(jì)算劑量法，在應(yīng)用131I治療前2～4周內(nèi)，禁服含碘類(lèi)的食物及藥物，在測(cè)定患者游離甲狀腺激素、血清游離三碘甲狀腺原氨酸、促甲狀腺激素等水平后，計(jì)算甲狀腺吸碘率和質(zhì)量，一般每克甲狀腺組織的131I投入量為2.6～4.4MBq[14，18]。根據(jù)文獻(xiàn)記載，服用131I的量（MBq）＝計(jì)劃每克甲狀腺131I量（MBq）×甲狀腺質(zhì)量（g）/甲狀腺最高吸碘率（%）[14]。醫(yī)生據(jù)此計(jì)算每個(gè)患者需要的放射劑量，治療效果還會(huì)受到性別、年齡、病程等多因素影響。

在我國(guó)，131I治療甲亢未得到廣泛應(yīng)用，不同患者應(yīng)用131I治療甲亢的效果不同是其重要原因。甲狀腺大小決定甲狀腺質(zhì)量，甲狀腺質(zhì)量是確定131I用量的主要根據(jù)，可見(jiàn)131I的使用受甲狀腺的大小直接影響，而甲狀腺大小與治療甲亢的效果密切相關(guān)，甲狀腺越大，131I應(yīng)入量越大，治療的效果也越差，造成甲狀腺功能損傷而引發(fā)甲減的可能性則越低[14，19-20]。這可能是由于甲狀腺過(guò)大，腫大的甲狀腺體為非正常組織，尤其是甲狀腺的外周細(xì)胞層大都較厚，整個(gè)腺體吸收131I衰變時(shí)釋放的β射線不均勻，腺體中心吸收的量較多，外周組織接受β射線較少，從而影響療效。甲狀腺抗體也是影響131I治療甲亢的效重要因素，抗體主要包括甲狀腺激素受體抗體、甲狀腺過(guò)氧化酶抗體等。甲狀腺有炎癥時(shí)，抗體濃度偏高，部分甲狀腺細(xì)胞可能在β射線的電離輻射作用下引起損傷，從而導(dǎo)致甲狀腺激素受體抗體外溢，激活細(xì)胞毒效應(yīng)，破壞甲狀腺上皮細(xì)胞，影響甲狀腺功能，導(dǎo)致生甲減[14，21]。

3 甲亢的手術(shù)治療

手術(shù)是中、重度甲亢患者的主要有效治療手段，其特點(diǎn)是治愈率高，見(jiàn)效快。主要通過(guò)切除甲狀腺峽部及80%～90% 的雙側(cè)甲狀腺葉來(lái)達(dá)到治療目的［11，22］。有三種常用術(shù)式，一是雙側(cè)甲狀腺次全切除術(shù)，二是一側(cè)全切除加對(duì)側(cè)大部分切除，三是甲狀腺全切除術(shù)［11，23］。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，腔鏡正逐漸取代開(kāi)放性手術(shù)。腔鏡應(yīng)用早期，操作過(guò)程中出現(xiàn)較多問(wèn)題，腔鏡從頸部進(jìn)入，由于頸部空間小，增加了腔鏡的使用難度，限制了其應(yīng)用，術(shù)中轉(zhuǎn)開(kāi)放性手術(shù)的病例較多。21世紀(jì)初，日本學(xué)者采用經(jīng)乳暈、乳溝入路內(nèi)鏡下甲狀腺切除術(shù)，甲狀腺觀察和手術(shù)習(xí)慣與開(kāi)放手術(shù)基本相同，而且有較好的美容效果（頸部無(wú)瘢痕）[11］。在國(guó)內(nèi)，越來(lái)越多醫(yī)院開(kāi)展經(jīng)胸乳入路完全腔鏡或腔鏡輔助的頸外小切口甲狀腺手術(shù)［24-25］。手術(shù)指征也從最初的單發(fā)、小于3cm的結(jié)節(jié)，到目前多發(fā)結(jié)節(jié)、Ⅱ～Ⅲ度甲亢的雙側(cè)次全切除［25-26］。

甲亢手術(shù)治療的并發(fā)癥主要有頸部血腫、喉返神經(jīng)損傷、甲狀旁腺功能低下、永久性甲狀腺功能低下、呼吸困難、甲狀腺危象、窒息等［11，27］。手術(shù)治療適合那些甲狀腺腫大顯著，或高度懷疑甲狀腺惡性腫瘤，或甲狀腺腫大、有壓迫氣管引起呼吸困難者。手術(shù)前需要用藥物將甲狀腺功能控制在正常范圍，術(shù)前還需要口服復(fù)方碘溶液做術(shù)前準(zhǔn)備［28］。目前，部分學(xué)者嘗試采用地塞米松靜脈注射取代傳統(tǒng)的服用碘劑進(jìn)行術(shù)前準(zhǔn)備，縮短了術(shù)前準(zhǔn)備時(shí)間，而且提高了手術(shù)的安全性和有效性［11，29］。

4 甲亢的其它治療方法

甲狀腺動(dòng)脈栓塞是近年來(lái)應(yīng)用于臨床的新治療方法，可達(dá)到“化學(xué)切除”的目的。其優(yōu)點(diǎn)是不影響美觀，即使治療失敗，也可再行其它方法治療［11］。操作方法是在數(shù)字顯影x線的電視之下，經(jīng)股動(dòng)脈將導(dǎo)管送入甲狀腺上動(dòng)脈，緩漫注入與造影劑相混合的栓塞劑，至血流基本停止［30-31］。甲狀腺動(dòng)脈栓塞可用于受條件限制不能手術(shù)的患者，口服抗甲狀腺藥物副反應(yīng)大及131I治療受限的患者及不愿接受手術(shù)治療的患者［11］。而初發(fā)的甲亢、甲狀腺腫大不明顯、有出血傾向及有明顯的大血管硬化者應(yīng)為禁忌之列［30-31］。甲狀腺動(dòng)脈栓塞的研究還在進(jìn)行著不斷的探索，有學(xué)者償試添加營(yíng)養(yǎng)制劑，對(duì)改善患者的臨床癥狀具有積極的作用，同時(shí)還可防止骨骼脫鈣［11］。

傳統(tǒng)的針灸治療及中藥的應(yīng)用對(duì)一些甲亢也有一定的效果。由于醫(yī)家對(duì)病情認(rèn)識(shí)的辨證不同［30］，用藥不同，療效也不相同。中醫(yī)治療甲亢多以益氣、養(yǎng)陰、化痰、軟堅(jiān)、散結(jié)、活血等方法為主［32］。

甲亢治療方法多種多樣，要根據(jù)病人實(shí)際情況、診治要求選擇適當(dāng)?shù)闹委煼椒?。目前的治療方法均有局限性，相信隨著對(duì)甲亢研究的不斷深入，現(xiàn)有的各種方法得到改進(jìn)的同時(shí)，將會(huì)探索出新方法用于甲亢的防治。