四川東北地區(qū)多發(fā)性肌炎與皮肌炎患者的臨床及實驗室特征比較*

唐子猗，王 聃， 鄭建雄，周聞君，易 婷，周京國，青玉鳳△

1．川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院 風濕免疫科(南充 637000)；2.成都醫(yī)學院(成都 610500)

特發(fā)性炎癥性肌病(idiopathic inflammatory myositis，IIM)是一組以侵犯橫紋肌為主的彌漫性炎癥性肌病，其主要臨床表現為肌痛、對稱性四肢近端肌無力，并可出現皮膚、肺部、心臟、胃腸道等多個系統(tǒng)損害，臨床上以多發(fā)性肌炎(polymyositis，PM)和皮肌炎(dermatomyositis，DM)最為多見。PM和DM發(fā)病機制、臨床癥狀和實驗室指標表現各有不同。本研究回顧性分析近4年于川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院就診的119例DM與PM患者的臨床資料，對PM/DM的臨床及實驗室特征進行系統(tǒng)比較分析, 為臨床診斷、治療及預后判斷提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2014年1月1日至2018年6月30日于川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院就診的119例PM/DM患者為研究對象，納入標準：1)符合1975年Bohan等[1]建議的PM/DM診斷標準；2)資料完整。排除標準：1)神經源性、內分泌系統(tǒng)、感染性及藥物源性疾病等引起的肌炎； 2)肝病、心臟病、嚴重精神障礙患者； 3)其他原因導致的肺間質纖維化患者。按照疾病種類分為DM組(n=66)和PM組(n=53)。PM組男9例，女44例；年齡21～81(49.7±13.7)歲； 40～50歲發(fā)病人數最多；病程1～246個月，中位病程10個月。DM組男18例，女48例；年齡16～89(50.9±15.1)歲； 50～60歲發(fā)病人數最多；病程1～126個月，中位病程4個月。兩組患者性別、年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.183、0.670、0.164)，具有可比性。

1.2 研究方法

本研究為回顧性分析，使用Excel軟件設計病歷資料記錄表，建立數據庫記錄119例PM/DM患者年齡、性別、病程，合并其他結締組織病、腫瘤和誤診情況，臨床癥狀、實驗室指標(肌酶、炎癥指標、免疫抗體等)、肺部高分辨率CT(HRCT)、治療與預后等資料，對PM、DM進行分組比較。生化指標均采用全自動生化分析儀(Beck Man Coulter Unicel DxC 800)按照儀器及試劑操作規(guī)程檢測；血常規(guī)采用美國Beckman公司生產的LH750血細胞分析儀檢測；結締組織抗體定性檢測采用德國歐蒙公司生產的間接免疫熒光法、免疫印跡法試劑盒檢測；HRCT采用西門子Definishion AS 64排螺旋CT檢測。以上數據均來自川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院病歷數據庫。

1.3 治療方法及療效評定標準

診斷DM/PM后患者均接受糖皮質激素治療，治療過程中根據患者病情需要聯合應用一種或多種免疫抑制劑，包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、羥氯喹、沙利度胺、環(huán)磷酰胺、靜脈注射免疫球蛋白等，其他合并癥或可能出現的并發(fā)癥予以對癥治療。治療4周后或出院前復查，定義肌酸激酶(CK)降至正?；蛳陆?/2以上、肌力上升1級為好轉；CK未下降1/2以上和肌力上升低于1級為無明顯改善。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行數據處理。連續(xù)變量符合正態(tài)分布者采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布數據用Mann-Whitney檢驗；分類變量用2檢驗，當n≥40且1≤T<5，用連續(xù)性矯正的2檢驗；當n<40或T<1時，用Fisher精確檢驗。檢驗水準α除特別說明外均設定為0.05。

2 結果

2.1 兩組臨床癥狀比較

PM組主要臨床癥狀為肌無力和肌痛,當同時出現特征的皮膚損害(上眼瞼或眶周對稱性水腫性紫紅斑、Gottron征、頸胸部V型皮疹等)稱DM。本研究結果顯示PM與DM的肌無力癥狀表現相似，可累及四肢近端肌肉、頸肌、咽喉肌、食管上段橫紋肌。66例DM患者均有皮膚損害表現, 以上眼瞼或眶周對稱性水腫性紫紅斑多見，占63.6%(42/66)；其次為Gottron征占60.6%(40/66)；前額、耳后、前胸Ⅴ型區(qū)、背部、四肢彌漫性或散在對稱性紅斑占45.5%(30/66)，口腔潰瘍占16.7%(11/66)、甲周紅斑占12.1%(8/66)。首發(fā)癥狀比較中，PM組肌無力最多見，為66.0%(35/53)，其次為關節(jié)炎15.1%(8/53)；DM組首發(fā)癥狀皮疹最多見，為40.9%(27/66)，其次為肌無力30.3%(20/66)、關節(jié)炎7.6%(5/66)。兩組患者首發(fā)癥狀在肌無力表現上比較，差異有統(tǒng)計學意義(2=15.101，P<0.05)。病程中PM組下肢近端肌無力、雷諾現象、干咳發(fā)生率較DM組高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組其他臨床癥狀比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表1)。

表1 兩組臨床癥狀比較[n(%)]

2.2 兩組實驗室指標比較

PM/DM均有不同程度的肌酶、炎癥指標、結締組織抗體等實驗指標異常， PM組乳酸脫氫酶(LDH)、羥丁酸脫氫酶(HBDH)、CK、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、白細胞(WBC)、超敏C反應蛋白(hsCRP)升高水平，抗ANA抗體、抗Jo-1抗體陽性率均高于DM組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；其他實驗室指標如紅細胞沉降率(ESR)、中性粒細胞百分比(GR1)、中性粒細胞(GR)、淋巴細胞(LY)、單核細胞(MO)、嗜酸性粒細胞(ESO)、嗜堿性粒細胞(BASO)、血小板(PLT)、白蛋白(ALB)、免疫球蛋白(GLOB)結果比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表2～3)。

表2 兩組實驗室指標比較[中位數，

表3 97例PM/DM結締組織抗體比較[n(%)]

注：本組資料僅97例有完整的結締組織抗體檢查結果

2.3 兩組伴發(fā)肺間質疾病發(fā)生率及肺部HRCT比較

PM/DM易合并肺間質疾病(interstitial lung disease,ILD)，肺部HRCT具有早期診斷、評定病情與指導治療方案制定的作用。本研究PM相關ILD發(fā)病率為54.7%(29/53)，DM相關ILD發(fā)病率為47.0%(31/66)，差異無統(tǒng)計學意義(2=0.706，P=0.401)；PM-ILD組肺部HRCT下網格狀影發(fā)生率較DM-ILD組高，差異有統(tǒng)計學意義(2=6.607，P=0.010)；其他影像學表現率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表4)。

表4 60例PM/DM-ILD患者肺部HRCT表現比較[n(%)]

注：本組資料有60例合并ILD

2.4 兩組初診誤診情況比較

部分PM/DM患者臨床癥狀欠典型，易誤診。本組研究結果顯示18.5%(22/119)患者因誤診自其他科室轉入。PM組誤診率18.9%(10/53)，心內科轉入4例，消化科2例，神經內科/呼吸科/感染科/老年科各1例；DM組誤診率18.2%(12/66),神經內科轉入3例，心內科/皮膚科/內分泌各2例、呼吸科/感染科/中醫(yī)科各1例。但兩組患者誤診率比較，差異無統(tǒng)計學意義(2=0.009，P=0.924)。

2.5 兩組合并其他結締組織病情況比較

當PM/DM合并其他結締組織疾病時，稱為重疊肌炎。本組數據中共16例重疊肌炎(占總肌炎的 13.45%)，其中PM重疊其他結締組織病10例 (占PM全部病例的 18.87%), 包括干燥綜合征(SS)4例，系統(tǒng)性硬化癥(SSc)3例, 類風濕關節(jié)炎(RA)3例,系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)2例，其中2例PM患者在合并SS同時分別合并RA與SSc；DM重疊其他結締組織病 6例 (占DM全部病例的9.1%)，包括SS 2例, SLE 2例, RA 1例，SSc 1例。兩組合并其他結締組織病發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(2=2.414，P=0.120)。

2.6 兩組合并惡性腫瘤情況比較

PM/DM易合并惡性腫瘤，本研究數據中惡性腫瘤伴發(fā)率為12.6%(15/119)，其中PM組合并惡性腫瘤7.5%(4/53)，分別為肺癌、卵巢癌、癌癥相關肌炎待排、胸腺瘤各1例；DM組16.7%(11/66),分別為鼻咽癌2例，肺癌、癌癥相關肌炎待排、食管癌、賁門癌、乳腺癌、子宮內膜癌、生殖腺腫瘤待排、轉移性肝癌、甲狀腺癌各1例。兩組惡性腫瘤發(fā)病率比較，差異無統(tǒng)計學意義(2=2.219，P=0.136)。

2.7 兩組治療與預后比較

治療后PM組86.8%(46/53)患者好轉、11.3%(6/53)無明顯改善、1.9%(1/53)死亡，死亡原因為心源性呼吸、心跳驟停；DM組81.8%(54/66)好轉、12.1%(8/66)無明顯改善、6.1%(4/66)死亡，1例死于賁門癌并發(fā)癥，3例死亡原因均為嚴重肺部感染合并呼吸衰竭(3人均合并ILD)。兩組患者治療效果比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.462，0.893及0.380)。

3 討論

IIM作為一組累及全身多系統(tǒng)的異質性疾病，較其他結締組織疾病如類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)少見。自1975年B/P標準引入以來，分類已有很大進展，現包括DM、PM、包涵體肌炎(IBM)、壞死性自身免疫性肌病(NAM)、非特異性肌炎(NSM)、抗合成酶抗體綜合征(ASS)等[2]。PM與DM是IIM臨床最常見的兩大分類，通過分析二者臨床及實驗室特征有助于提高醫(yī)生臨床診斷、治療及預后判斷能力。

PM/DM發(fā)病機制尚不清楚，目前認為二者發(fā)病情況存在差異，其中補體介導的微血管炎是DM主要發(fā)病機制，其浸潤的淋巴細胞主要為CD4+T細胞和B細胞，分布在血管周圍或肌束間質，形成束周萎縮[3]，PM主要是通過自身抗原驅動T細胞介導的細胞毒作用引起肌細胞損傷，CD8+T細胞分布在肌細胞的肌內膜處，肌細胞表達MHC-I 類分子[3]。關于二者的流行病學特征我國還缺乏大規(guī)模研究數據，既往研究[4]報道稱二者均常見于中年女性，多亞急性起病，易合并惡性腫瘤，DM惡性腫瘤患病率高于PM[5]，可高達健康人群的10倍[6]。各地報道的PM/DM合并腫瘤發(fā)生率不一 (4%～42%)。目前研究[7]認為, 男性PM/DM患者肺癌、鼻咽癌發(fā)生率高, 女性PM/DM患者乳腺癌、卵巢癌發(fā)生率較高。本研究兩組患者發(fā)病年齡、起病緩急、惡性腫瘤發(fā)病率及分類與上述文獻報道均一致。本研究中DM惡性腫瘤發(fā)病率雖明顯高于PM組，但差異無統(tǒng)計學意義，推測其可能與樣本量小，種族、地區(qū)差異有關。

與既往國內研究[8-9]結果相同，本研究中PM臨床癥狀多以肌無力為首發(fā)，DM多以皮疹首發(fā)。其中大部分DM患者出現典型的皮疹(眶周皮疹、Gottron征、頸胸部Ⅴ型皮疹)，具有診斷價值。兩組患者均可累及肌肉，本研究發(fā)現PM組在臨床表現中具有更高的雙下肢近端肌肉受累率，差異有統(tǒng)計學意義，但目前尚未發(fā)現類似文獻報道，推測其可能與PM組肌肉受累范圍更廣有關。其次，PM組有更高的雷諾現象、干咳癥狀發(fā)生率，差異有統(tǒng)計學意義。研究[10- 11]證實雷諾現象、ILD是惡性腫瘤的保護因素，本研究PM惡性腫瘤發(fā)病率較DM低，PM組具有更高的ILD發(fā)生率可能是上述差異存在的原因之一，其相互關系有待更多臨床病例證實。

PM/DM出現不典型癥狀時易導致誤診。本研究顯示約18.5%患者因初診誤診后轉入風濕免疫科。兩組誤診情況比較，差異雖無統(tǒng)計學意義，但DM組誤診為皮炎、低鉀周期性癱瘓和神經系統(tǒng)疾病較PM組多見，PM組誤診為消化系統(tǒng)疾病多見。27.3%誤診患者自心內科轉入，占誤診率首位。本研究分析發(fā)現，該類患者均有不同程度心電圖異常與心血管癥狀，雖兩組心血管癥狀誤診率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.405)。目前也無研究報道兩組心臟受累存在差別，但本研究PM組心血管癥狀所致誤診率較DM組更高，且是PM組唯一死亡患者主要死因。研究表明PM/DM與心臟癥狀具有明顯相關性，且成為繼感染和腫瘤后PM/DM患者最常見的死亡危險因素。2010年我國中華風濕病學會發(fā)布的《多發(fā)性肌炎和皮肌炎診斷及治療指南》提到[4]，有6%～75% PM/DM可有心臟受累，但臨床明顯癥狀罕見，多表現為一些亞臨床表現。報道較多的癥狀為心電圖提示如傳導異常、心律失常，其次為心肌缺血癥狀、心包積液和心包炎、心力衰竭、瓣膜損害、肺動脈高壓等[12]。

血清肌酶測定是評估肌炎病情的一項重要生化指標，對IIM早期診斷具有指導作用，并能研究評估IIM治療效果，其升高程度在不同IIM類型中不同[13]。目前多數研究認為PM出現肌酶升高水平較DM明顯，但不同報道的肌酶升高結果存在差異，Fujisawa等[14]研究發(fā)現PM較DM的CK水平升高更明顯，陳瑞林等[15]報道CK-MB、LDH、HBDH均值以PM組高。本研究與上述研究結果相似，再次提示PM較DM可能具有更嚴重的肌肉組織損傷。

結締組織抗體在IIM的診斷中具有重要價值，研究[16-17]報道，抗ANA抗體可見于絕大部分IIM患者，抗Jo-1抗體是IIM特異性較強的自身抗體，陽性率在PM/DM中為10%～30%，90%～100%陽性的IIM患者會發(fā)生ILD。本研究中55.7%患者抗ANA陽性，17.6%患者抗Jo-1抗體陽性且合并ILD，與上述研究結果相符。本研究還發(fā)現該兩種抗體均在PM組多見，差異有統(tǒng)計學意義，其中抗Jo-1抗體陽性率在PM組更高，與王信等[8]報道一致。本研究中PM組具有更高重疊肌炎患病率可能與抗ANA陽性率更高有關。

近年來，積極使用糖皮質激素、免疫抑制劑在降低PM/DM患者疾病活動死亡率的同時也增加了感染等并發(fā)癥發(fā)生風險，PM/DM合并感染死亡率高，已成為PM/DM患者主要死因，感染患者應減少激素使用與PM/DM治療截然相反。早期發(fā)現感染并給予積極治療，對降低PM/DM死亡率尤為重要。國內一項關于多種炎性指標在IIM合并感染中的臨床意義研究[18]發(fā)現，降鈣素原、CRP、ESR、WBC和GR1均有助于鑒別IIM患者是否合并細菌感染，其中以CRP診斷價值最高。研究[9]發(fā)現DM組hsCRP組升高概率高于PM組。本研究hsCRP、WBC、GR、LY、MO、BASO、PLT水平均高于DM組，但除hsCRP外，其余指標平均值均在正常范圍內，且兩組GR1比較，差異無統(tǒng)計學意義，提示兩組指標上述差異與細菌感染關系不大，可能存在其他病原微生物感染，或組間致病機制不同，亦或與患者院外自行使用激素類藥物有關。

PM/DM易合并ILD，本研究中其發(fā)病率為50.4%，與研究[19]報道35%～65%發(fā)病率相符。PM/DM-ILD在肺部HRCT上以磨玻璃樣、網格影、蜂窩狀影等表現為主，具有診斷意義。張昊澤等[20]發(fā)現在肺部HRCT檢查中，PM-ILD 組更易出現磨玻璃影，DM-ILD 組更易出現斑片影，且大部分研究[8-9, 20]報道DM較PM具有更高的ILD發(fā)病率。本研究發(fā)現PM組合并ILD發(fā)病率更高，但差異并無統(tǒng)計學意義，且PM-ILD組較DM-ILD組具有較高的網格影發(fā)生率，與上述研究結果不符，可能與地域差異、研究樣本量不足及本地區(qū)風濕科醫(yī)生對影像資料認識存在欠缺有關。

本研究患者均使用糖皮質激素和(或)聯合免疫抑制劑治療，84%患者癥狀和(或)實驗室指標好轉，病程越短、并發(fā)癥越少的患者治療效果越好，PM組較DM組治療效果相似。但DM-ILD發(fā)病率更低，死亡率明顯高于PM-ILD(死亡3例原因均為嚴重的肺部感染伴呼吸衰竭)，提示DM-ILD患者預后比PM-ILD患者差，與既往研究[14, 21]結果一致。且DM組合并惡性腫瘤者死亡1例，PM組合并惡性腫瘤患者無死亡病例。以上結果均提示DM較PM容易合并更多影響預后的危險因素，需早期警惕并干預強化治療。

綜上所述，PM/DM是一類常發(fā)于中年女性的彌漫性炎癥性肌病，多亞急性起病，因臨床癥狀多樣常被誤診，其中心臟癥狀發(fā)生隱匿且致死率高，與感染、惡性腫瘤、ILD成為影響PM/DM預后的主要因素。PM和DM在臨床癥狀、肌酶、hsCRP、WBC、抗Jo-1抗體、肺部HRCT表現上均有不同，二者使用激素聯合免疫抑制劑治療有效。由于本研究為回顧性分析，分組受臨床醫(yī)生診斷影響，研究時限短且受臨床檢驗的限制，入組患者未能進行近年新發(fā)現的某些自身抗體和其他血清學指標檢測，如抗黑素瘤分化相關基因5(MDA5)抗體、人Ⅱ型肺泡細胞表面抗原(krebs Von den Lungen-6,KL-6)等，有待今后完善上述檢測進一步行前瞻性隊列研究。