術(shù)后認知功能障礙的研究進展

都義日 綜述，米衛(wèi)東 審校

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院麻醉科，呼和浩特 010050；2.中國人民解放軍總醫(yī)院麻醉手術(shù)中心，北京 100853)

術(shù)后認知功能障礙(postoperative cognitive function，POCD)是一種記憶力、集中力和信息處理能力方面發(fā)生障礙及人格發(fā)生改變的神經(jīng)受損疾病[1]。POCD的癥狀從輕度記憶喪失到無法集中或處理大腦接收到的信息，從而嚴重影響患者(尤其是老年患者)的生活質(zhì)量[2]。手術(shù)能夠激活交感神經(jīng)，從而使突觸前神經(jīng)末梢腎上腺髓質(zhì)和去甲腎上腺素類兒茶酚胺分泌增加，引起心動過速及高血壓，對心血管系統(tǒng)造成一定的影響；另一方面，手術(shù)影響下丘腦-垂體-腎上腺軸激素分泌，使得碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪、鹽和水的平衡紊亂，這可能是導致POCD的潛在因素[3]。研究顯示，炎癥及相關(guān)信號通路與POCD之間具有一定的關(guān)聯(lián)[4]。麻醉劑能引起免疫學和血液學變化，包括細胞因子產(chǎn)生及急性期反應中嗜中性粒細胞白細胞增多和淋巴細胞增殖。細胞因子白細胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和IL-6，從活化的白細胞、成纖維細胞和內(nèi)皮細胞中釋放出來，激活如核因子κB(NF-κB)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)等信號通路，在免疫系統(tǒng)炎性反應中起重要作用[5]。筆者將對POCD相關(guān)信號通路與手術(shù)、麻醉及其他因素對POCD的影響進行綜述。

1 POCD相關(guān)信號通路

1.1腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信號通路 AMPK是由α、β及γ亞單位組成的，對于脂肪、肝臟葡萄糖、食物攝取及體質(zhì)量調(diào)節(jié)等機體能量平衡調(diào)節(jié)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用的三聚體復合物[6]。研究表明，當AMPK活性被抑制時，NAD+合成酶的活性降低，導致NF-κB的活性受到抑制，進而影響其與DNA結(jié)合，促進炎性反應發(fā)生，加速POCD的進程[7]。王彬等[8]通過電針預處理老齡大鼠POCD機制的研究發(fā)現(xiàn)，海馬AMPK信號通路的激活參與了電針預處理改善老齡大鼠POCD。

1.2轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)-Smad蛋白信號通路 TGF-β-Smad信號通路是細胞內(nèi)多種病理過程的共同信號通路，且其過度激活參與了腦部疾病如阿爾茨海默病的發(fā)生[9]。TIAN等[10]研究提示，實施肝左葉切除手術(shù)的大鼠導致POCD發(fā)生的同時，IL-17A水平增高，促進轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)-Smad信號通路激活及Aβ1～42表達增強。給予IL-17A拮抗劑則會逆轉(zhuǎn)這種現(xiàn)象，TGF-β-Smad信號通路參與手術(shù)致POCD進程。

1.3NF-κB信號通路 NF-κB作為早期轉(zhuǎn)錄因子，其激活不需要新翻譯出的蛋白進行調(diào)控。許多參與免疫反應的早期和炎性反應各階段的分子都受NF-κB的調(diào)控[11]。YU等[12]研究遠志皂苷對老年大鼠脾臟POCD的保護作用表明，老年大鼠脾切除術(shù)后可以激活兩條不同的炎癥信號通路：TLR4/MyD88/NF-κB和TLR4/TRIF/NF-κB，進而激活下游炎癥因子，導致海馬內(nèi)小膠質(zhì)細胞激活、炎癥因子水平增高，造成POCD，提示NF-κB信號通路參與手術(shù)致POCD進程。

1.4PI3Ks信號通路 PI3K/AKT/mTOR信號通路控制著眾多在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中至關(guān)重要的細胞生物學過程，包括細胞凋亡、轉(zhuǎn)錄、翻譯、代謝、血管新生及細胞周期的調(diào)控[13]。PI3K/AKT信號通路可促進NF-κB的轉(zhuǎn)錄。通常認為AKT是細胞存活和正常代謝的重要調(diào)節(jié)因素，但哺乳動物mTOR通路在阿爾茨海默病的認知障礙中具有重要意義[14]。

2 手術(shù)與POCD

手術(shù)本身可能是認知功能障礙的危險因素。FEINKOHL等[15]將麻醉后的大鼠進行脾切除術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)脾切除大鼠出現(xiàn)認知功能障礙，后續(xù)機制研究表明與海馬神經(jīng)膠質(zhì)細胞活化和炎癥的生物化學標記物相關(guān)。有研究對16個月的小鼠全身麻醉然后進行肝葉切除術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)手術(shù)組小鼠發(fā)生學習和記憶障礙，并且神經(jīng)膠質(zhì)增生、β淀粉樣蛋白積聚、tau蛋白磷酸化增加[16]。值得注意的是，只進行麻醉的大鼠沒有顯示炎癥標志物的變化，這些結(jié)果表明，手術(shù)導致的中樞神經(jīng)炎癥是影響POCD的一個主要因素。臨床研究中發(fā)現(xiàn)認知功能障礙是心臟手術(shù)常見的術(shù)后并發(fā)癥之一，有研究證實，心肺轉(zhuǎn)流是認知衰退和癡呆的危險因素。接受心臟手術(shù)的患者存在多種有關(guān)POCD發(fā)病的危險因素，包括灌注不足、腦栓塞、心房顫動、心肌缺血、全身炎性反應及預先存在的腦損傷或認知障礙，這些都可能造成患者認知障礙的易感性加劇[17]。

3 麻醉與POCD

由于全身麻醉劑的脂溶性較強，所以，進入腦中的全身麻醉劑易溶解于細胞膜，穿透細胞器，作用于多個受體、離子通道、第二信使系統(tǒng)和細胞骨架成分。越來越多的在體外培養(yǎng)細胞、嚙齒動物和非人靈長類動物進行的研究表明，全身麻醉劑對未成熟和老化的大腦可能具有神經(jīng)毒性[18]。老年人的術(shù)后認知衰退已經(jīng)成為主要的健康問題，有研究報道了有關(guān)麻醉在術(shù)后認知功能下降中的作用，麻醉劑種類、麻醉藥物劑量等與POCD發(fā)病和疾病進展之間的潛在關(guān)系越來越受到關(guān)注。

然而，麻醉與POCD的具體機制尚不清楚。有些研究認為，麻醉劑是POCD的主要誘因，包括直接毒性、鈣離子動態(tài)變化、全身炎癥效應、神經(jīng)干細胞功能受年齡敏感性抑制、內(nèi)源性神經(jīng)變性過程的加速及半胱天冬酶的活化等[19]。細胞培養(yǎng)研究表明，揮發(fā)性麻醉藥(異氟烷、七氟醚、地氟烷)能夠誘導凋亡并增加β淀粉樣蛋白的形成[20]。在動物模型中，DONG等[21]發(fā)現(xiàn)七氟烷能夠增加β淀粉樣蛋白，此外，隨著地氟烷劑量增加，β淀粉樣蛋白寡聚化程度也增強。另一項研究表明，異氟烷是促進β淀粉樣蛋白前體蛋白切割酶(BACE)活性和β淀粉樣蛋白沉積的藥物[22]。

Tau蛋白是穩(wěn)定軸突微管的微管相關(guān)蛋白，它主要存在于腦和脊髓。Tau蛋白的磷酸化與神經(jīng)元死亡相關(guān)，并在一定程度上參與神經(jīng)變性疾病的發(fā)生與發(fā)展[23]。研究人員發(fā)現(xiàn)，在發(fā)生術(shù)后認知功能衰退的患者中觀察到Tau蛋白濃度增加。此外，在非心臟手術(shù)患者中觀察到血清Tau蛋白增加與腦梗死之間存在相關(guān)性[24]。由于Tau高磷酸化是阿爾茨海默病腦神經(jīng)病理學標志物之一，所以，推測Tau過磷酸化可能是POCD或阿爾茨海默病的發(fā)病機制[25]。盡管麻醉和Tau蛋白變化有聯(lián)系，但Tau蛋白磷酸化并不是麻醉本身引起的，而是麻醉中低溫抑制了磷酸酶活性并繼發(fā)Tau蛋白過度磷酸化，這也許與POCD發(fā)生相關(guān)[26]。因此，麻醉期間的體溫控制(適度降低體溫)可以完全逆轉(zhuǎn)Tau過度磷酸化，并且它可以僅提供對認知障礙的部分保護。這種現(xiàn)象有兩種可能的解釋：一個是麻醉誘導的Tau過度磷酸化是POCD的關(guān)鍵因素；另一種可能性是，如果體溫在麻醉期間保持在正常水平，則通過反轉(zhuǎn)Tau過度磷酸化對腦神經(jīng)發(fā)揮潛在的保護作用[27]。大部分研究表明，在低溫條件下，許多麻醉劑可以促進微管相關(guān)蛋白Tau過度磷酸化，正常體溫條件則不然[28]。然而，也有研究結(jié)果顯示，丙泊酚即使在正常體溫下也能夠增加Tau磷酸化[29]。

4 其他因素與POCD

POCD常見于老年患者麻醉后，但病理生理機制大部分未被探索。SKREDE等[30]發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，術(shù)后早期發(fā)生譫妄的患者單核細胞趨化蛋白-1濃度顯著較高。動物實驗還表明，大鼠POCD的發(fā)展與神經(jīng)膠質(zhì)激活及海馬區(qū)內(nèi)促炎細胞因子的表達有關(guān)[31]。此外，還有研究討論了遺傳因素在神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機制中的作用，即發(fā)現(xiàn)載脂蛋白ε4(APO-ε4)等位基因和阿爾茨海默病之間有關(guān)聯(lián)。因此，APO-ε4基因可以作為POCD的預測因子[32]。

自噬與神經(jīng)元的生存和死亡調(diào)節(jié)有關(guān)，并且與許多神經(jīng)變性疾病有關(guān)。七氟烷麻醉老年大鼠中也發(fā)現(xiàn)了類似的作用，它通過誘導海馬神經(jīng)元凋亡而導致記憶障礙[33]。然而，雷帕霉素(一種自噬誘導藥物)通過促進自噬改善了認知能力[34]，而自噬抑制劑(氯喹)給藥能夠抑制自噬促進的神經(jīng)元凋亡，但卻導致了記憶障礙[35]。

5 展 望

鑒于POCD病因如此復雜，筆者建議臨床醫(yī)生需將麻醉方案的復雜性降至最低，并根據(jù)患者的個體需要、手術(shù)刺激程度的不同和術(shù)后止痛要求，使用最低合理的有效劑量和麻醉劑濃度。此外，相關(guān)科研人員需要精心設計隨機試驗及觀察性研究來評估麻醉劑暴露與POCD的影響。由于手術(shù)本身可能是POCD的一個促成因素，因此，在沒有手術(shù)的情況下評估麻醉暴露的研究將更有說服力。近期研究已經(jīng)對吸入性麻醉劑的淀粉樣變性能力及細胞毒性進行了排序，即異氟醚比七氟烷或地氟烷具有更大的效力，從而導致鈣從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放并誘導細胞損傷[36]，但在POCD的發(fā)生率方面無顯著差異。因此，何種吸入麻醉劑更有利于降低POCD的發(fā)病率，還需要進一步研究證實。