羥乙基淀粉預(yù)防卵巢過度刺激綜合征的應(yīng)用進(jìn)展

王曉寧 綜述，刁紅錄，張昌軍 審校

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心/湖北省胚胎干細(xì)胞重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北十堰 442000)

隨著“二孩生育政策”的到來，輔助生殖技術(shù)的應(yīng)用也越來越廣泛，伴隨著超促排卵技術(shù)的應(yīng)用，卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)等并發(fā)癥的發(fā)生率也會(huì)隨之增加。

OHSS是人類輔助生殖技術(shù)促排卵過程中常見的一種醫(yī)源性自限性疾病，雖然輕度的OHSS臨床意義不大，但是重度OHSS可表現(xiàn)為毛細(xì)血管通透性增加，體液大量外滲至機(jī)體第三間隙，比如胸腔積液、腹水、彌漫性水腫和血液濃縮、低血容量，繼發(fā)腎臟灌流量減少，腎臟近曲小管對鹽和水分重吸收增加，導(dǎo)致尿量減少，甚至無尿，同時(shí)伴水電解質(zhì)紊亂、氮質(zhì)血癥、低血容量休克，也引起血黏稠度增加，凝血功能障礙甚至血栓形成，嚴(yán)重時(shí)可危及患者生命。OHSS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前普遍認(rèn)為毛細(xì)血管通透性增加是其重要發(fā)病機(jī)制之一[1]；由于缺乏針對性強(qiáng)的有效治療方法，預(yù)防遠(yuǎn)遠(yuǎn)較治療更為重要；現(xiàn)有的預(yù)防措施主要有Coasting療法、輸注膠體液、清蛋白、終止周期等。近年來，有越來越多的文獻(xiàn)報(bào)道羥乙基淀粉對預(yù)防OHSS有顯著的作用，本文就近年羥乙基淀粉溶液預(yù)防OHSS的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 羥乙基淀粉預(yù)防OHSS的有效性

1.1羥乙基淀粉預(yù)防OHSS的機(jī)制 OHSS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今還沒有完全闡明，主要病理特征是全身毛細(xì)血管通透性增加，從而導(dǎo)致血管內(nèi)液體流向組織間隙，引起血液濃縮、水電解質(zhì)平衡失調(diào)。卵巢腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、白細(xì)胞介素(IL)-1、血管內(nèi)皮生長因子等多個(gè)因素都可能參與了OHSS的發(fā)病過程。研究發(fā)現(xiàn)OHSS患者的腹水和血清中IL-8、IL-6、IL-2 等炎性因子水平明顯升高。上述因子因有黏附和趨化中性粒細(xì)胞的作用，所以參與血管的生成，增加血管的通透性[2-3]。ABRAMOV等[4]研究發(fā)現(xiàn)重度OHSS(參照Golan提出的3度6級分級標(biāo)準(zhǔn))往往伴隨著大量的清蛋白、IgG、IgA等滲漏到腹腔，其相對分子質(zhì)量為69×103、150×103、180×103，而相對分子質(zhì)量大的IgM(×103)則幾乎沒有漏出，所以推測相對分子質(zhì)量是限制OHSS中血清蛋白滲漏至血管外的主要因素。OHSS的病理表現(xiàn)主要為毛細(xì)血管通透性增加，體液大量外滲至機(jī)體第三間隙，有效循環(huán)血容量降低，血液高凝濃縮，嚴(yán)重者可發(fā)生血栓性疾病，甚至危及生命[5]。鑒于以上觀點(diǎn)，OHSS發(fā)病機(jī)制與毛細(xì)血管滲漏綜合征極為相似[6]，均為毛細(xì)血管通透性增加后，體液外滲導(dǎo)致的一系列并發(fā)癥。

羥乙基淀粉溶液是一種類似糖原的多聚體，從支鏈淀粉中提取出來，是第三代羥乙基淀粉制劑，按相對分子質(zhì)量可將羥乙基淀粉劃為3類：高分子量羥乙基淀粉、中分子量羥乙基淀粉、低分子量羥乙基淀粉，相對分子質(zhì)量分別為大于300×103、100×103～300×103、小于100×103。其中低分子量羥乙基淀粉及高分子量羥乙基淀粉在臨床應(yīng)用均不理想，低分子量羥乙基淀粉在體內(nèi)代謝的速度相對快，作用時(shí)間短，故效果差，高分子量羥乙基淀粉在體內(nèi)代謝的速度慢，停留時(shí)間相對長，容易在體內(nèi)堆積從而損害凝血功能。所以臨床常用的是中分子量羥乙基淀粉，與清蛋白相比較，其相對分子質(zhì)量大，不容易從血管漏出，靜脈注射后停留在血管內(nèi)時(shí)間長短合適，可以使血管內(nèi)膠體滲透壓增加，恢復(fù)血容量，改善微循環(huán)，血液高凝狀態(tài)也能夠逆轉(zhuǎn)，還能夠使紅細(xì)胞聚集降低。羥乙基淀粉溶液降低OHSS發(fā)生率的作用機(jī)制除了借助于其分子量相對大，能夠形成形狀及大小合適的分子篩堵漏之外，羥乙基淀粉本身可以抑制機(jī)體表達(dá)炎癥介質(zhì)，減少炎癥介質(zhì)的釋放，防止中性粒細(xì)胞黏附[7]。此外，羥乙基淀粉可以通過結(jié)合血管活性因子從而使其失活，改善毛細(xì)血管滲漏性，改善微循環(huán)，減輕炎性反應(yīng)，從而糾正血流動(dòng)力學(xué)失衡[8]。

針對OHSS的預(yù)防方法，RIZK等[9]提出二級預(yù)防策略，其主要作用機(jī)制是通過調(diào)節(jié)血漿膠體滲透壓的增加，達(dá)到減少液體從血管內(nèi)向血管外滲漏的目的，恢復(fù)正常的血流動(dòng)力學(xué)，還可以通過結(jié)合血管活性因子并使其失活達(dá)到預(yù)防OHSS發(fā)生的目的。其中主要方法包括靜脈注射膠體如羥乙基淀粉、清蛋白等，但是考慮到清蛋白資源有限珍貴，價(jià)格比較高，而且作為生物制劑類藥物他還可能誘發(fā)過敏、免疫排斥及病毒感染等風(fēng)險(xiǎn)；除此之外，作為小分子量的物質(zhì)(清蛋白相對分子質(zhì)量僅為69×103)，容易滲漏至血管外，清蛋白漏出血管后在局部形成高滲透壓狀態(tài)，從而使水分從血管內(nèi)流出到組織間隙，病情加重，故清蛋白不能完全阻止腹水形成。而賀斯作為中分子量羥乙基淀粉的代表，因其分子量大，很少從血管漏出至組織間隙，同時(shí)靜脈注射后因其半衰期及分子量大可以使藥物長時(shí)間保留在血管之中，血漿膠體滲透壓升高后，水分從組織間隙流向血管內(nèi)，補(bǔ)充血管內(nèi)血容量，血液黏滯度下降，血液高凝狀態(tài)得到改善。除了羥乙基自身分子量大小可以起到分子篩的作用外，YOUSSEF等[10]發(fā)現(xiàn)羥乙基淀粉溶液在重度OHSS患者中應(yīng)用能夠結(jié)合血管活性因子，并使血管活性因子失活，改善毛細(xì)血管滲漏性，增加血漿膠體滲透壓，防止血液從血管內(nèi)滲漏至血管外，從而達(dá)到糾正血流動(dòng)力學(xué)失衡的目的。而且根據(jù)目前文獻(xiàn)報(bào)道，羥乙基淀粉副反應(yīng)(如蕁麻疹等)發(fā)生輕微且發(fā)生率低。王佩玉等[11]認(rèn)為羥乙基淀粉其具有合適大小及形狀的分子篩，有效防堵毛細(xì)血管漏，改善毛細(xì)血管滲漏綜合征，同時(shí)可抑制炎癥介質(zhì)的表達(dá)及減少白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，改善微循環(huán)，減少內(nèi)皮激活，降低內(nèi)皮損傷，對重度OHSS發(fā)生有一定的預(yù)防作用。

1.2羥乙基淀粉預(yù)防OHSS的臨床效果 1998年KONIG等[12]結(jié)果表明，賀斯干預(yù)組中重度OHSS發(fā)生率明顯低于對照組(2.0%vs. 14.0%，P=0.031)。MATORRAS等[13]在2013年對羥乙基淀粉、羥乙基淀粉聯(lián)合卡麥角林預(yù)防重度OHSS發(fā)生進(jìn)行對照研究中發(fā)現(xiàn)，兩組在預(yù)防重度OHSS發(fā)生的作用是接近的，且妊娠率無差異。由此推斷，羥乙基淀粉聯(lián)合卡麥角林并沒有更多的降低重度OHSS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，在臨床應(yīng)用中可以單用羥乙基淀粉同樣可以達(dá)到預(yù)防OHSS發(fā)生的目的。2001年ABRAMOV等[14]發(fā)現(xiàn)，清蛋白降低重度OHSS發(fā)病率的效果較羥乙基淀粉差，但其僅納入16例患者，結(jié)果有待商榷。KIESEWETTER等[15]研究發(fā)現(xiàn)，賀斯紅細(xì)胞“泥塞現(xiàn)象”有減輕的效果，可以使低血液黏度降低，羥乙基淀粉通過改善血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)，從而達(dá)到改善微循環(huán)的目的。YOUSSEF等[16]在2016年對1 867例接受輔助生殖技術(shù)助孕的婦女進(jìn)行OHSS發(fā)生的相關(guān)研究中證實(shí)，清蛋白、羥乙基淀粉、甘露醇在預(yù)防中重度OHSS均有一定效果，當(dāng)未治療組OHSS發(fā)生率為12%時(shí)，接受清蛋白治療組OHSS發(fā)生率為9%；當(dāng)未治療組發(fā)生率為16%時(shí)，接受羥乙基淀粉治療組OHSS發(fā)生率為5%時(shí)；當(dāng)未治療組OHSS發(fā)生率為52%時(shí)，接受甘露醇治療組OHSS發(fā)生率為29%。在2016年的一項(xiàng)Meta分析[17]中通過對阿司匹林、清蛋白、羥乙基淀粉、卡麥角林[18]、二甲雙胍、鈣劑[19]、VEGF受體拮抗劑[20]等的對比中發(fā)現(xiàn)，羥乙基淀粉是所有預(yù)防重度OHSS用藥中效果最好的，價(jià)格便宜且用藥安全性高，可能作為預(yù)防OHSS的優(yōu)選藥物?？傊壳暗难芯坎⒉徽J(rèn)為清蛋白在預(yù)防重度OHSS發(fā)生有積極作用，但部分研究認(rèn)為羥乙基淀粉有預(yù)防重度OHSS發(fā)生的效果[21-22]。盡管很多研究證實(shí)羥乙基淀粉在預(yù)防中重度OHSS的效果是明確的，但是2016年TANG等[23]在對14篇RCT報(bào)道的分析研究中發(fā)現(xiàn)，與其他藥物(如多巴胺)比較，羥乙基淀粉在預(yù)防中重度OHSS發(fā)生中并無明顯優(yōu)勢。目前，對于羥乙基淀粉在預(yù)防OHSS發(fā)生中的療效方面，可以明確其能夠起到預(yù)防作用，但是相對于其他藥物，羥乙基淀粉的預(yù)防作用是否是最好的，仍需要大樣本的數(shù)據(jù)研究來證實(shí)其有效性。當(dāng)然，也有研究者[24-26]的研究結(jié)果不支持羥乙基淀粉溶液可有效降低重度OHSS發(fā)生率這一論點(diǎn)，造成研究結(jié)果不同的主要原因是OHSS的分級類型繁多和各研究采用的分級標(biāo)準(zhǔn)不同，從而導(dǎo)致研究結(jié)果發(fā)生偏倚。

2 羥乙基淀粉的臨床安全性

按照羥乙基淀粉藥物使用說明書，每日劑量及輸注速度應(yīng)根據(jù)患者失血量、血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)的維持或恢復(fù)及稀釋效果確定。 沒有心血管或肺功能危險(xiǎn)的患者使用膠體擴(kuò)容劑時(shí)，紅細(xì)胞壓積應(yīng)不低于30%。 每日最大劑量按體質(zhì)量50 mL/kg。 根據(jù)患者的需要，本品在數(shù)日內(nèi)可持續(xù)使用，治療持續(xù)時(shí)間取決于低血容量持續(xù)的時(shí)間和程度，以及血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)和稀釋效果。目前現(xiàn)有的研究中[15-17,21-22]羥乙基淀粉的使用劑量一般為250～1 000 mL，并沒有發(fā)現(xiàn)在使用羥乙基淀粉預(yù)防OHSS發(fā)生時(shí)出血不良反應(yīng)的情況，可能與羥乙基淀粉在預(yù)防OHSS發(fā)生時(shí)用量不大有關(guān)系。羥乙基可以通過改善血液流變學(xué)指標(biāo)改善微循環(huán)，改善孕婦胎盤供血，有利于孕期胎兒循環(huán)，改善胎兒氧供，故孕期用藥相對安全。羥乙基淀粉的分子結(jié)構(gòu)與糖原非常相似，故過敏反應(yīng)發(fā)生率低，與清蛋白比較，羥乙基淀粉溶液價(jià)格便宜，且不屬于生物制劑，可以減少或避免生物制劑類藥物引起的潛在的過敏、免疫排斥及病毒感染等風(fēng)險(xiǎn)；根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，羥乙基淀粉不良反應(yīng)輕微且發(fā)生率低，臨床使用相對安全。但中分子量的羥乙基淀粉溶液如果長期大量的使用，容易引起皮膚瘙癢(頑固性)等癥狀。中分子量羥乙基淀粉溶液不良反應(yīng)主要包括過敏及影響凝血、腎功能等。然而，相對于其他膠體中分子量羥乙基淀粉溶液引起的過敏反應(yīng)發(fā)生率較低,目前尚少見有發(fā)生致死性過敏反應(yīng)的報(bào)道[27]。然而除了在生殖助孕領(lǐng)域研究羥乙基淀粉之外，其他學(xué)科對于羥乙基淀粉使用的安全性方面也做了很多研究，對于其使用的安全性目前仍無定論。在2014年歐洲多名學(xué)者聯(lián)合發(fā)表聲明中提到，鑒于目前臨床報(bào)道的因休克等原因使用羥乙基淀粉有可能增加腎臟功能不全的遠(yuǎn)期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，強(qiáng)烈建議停止使用羥乙基淀粉[28]。2018年MARGRAF等[29]在研究小鼠全身炎性反應(yīng)中，羥乙基淀粉可以增加血管的穩(wěn)定性，對于羥乙基淀粉使用后繼發(fā)的腎功能不全并沒有確切的證據(jù)。OH等[30]在2018年進(jìn)行的對羥乙基淀粉的安全性研究中發(fā)現(xiàn)，盡管羥乙基淀粉組的腎損害的風(fēng)險(xiǎn)較對照組升高，但是沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，所以不能證明羥乙基淀粉使用后一定會(huì)造成腎臟損傷。

綜上所述，國內(nèi)外對羥乙基淀粉的研究已經(jīng)成熟，其可以降低OHSS發(fā)生率及嚴(yán)重性，且妊娠期間使用羥乙基淀粉對胎兒也是安全的。但是由于OHSS的分級類型繁多和各研究采用的分級標(biāo)準(zhǔn)不同，從而導(dǎo)致現(xiàn)有的研究結(jié)果并不完全一致，在后期的臨床研究中仍需按照規(guī)范的分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行大量的研究。