消化道早癌篩查技術的研究進展

夏佳薇 綜述，何 松 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院消化內科 400010)

我國是消化系統(tǒng)腫瘤高發(fā)地，胃癌、結直腸癌及食管癌位居我國惡性腫瘤發(fā)病率前5位。由于早期消化道腫瘤缺乏特異的臨床表現(xiàn)，大多數(shù)患者在就診時已處于晚期，預后較差。而對高危人群進行篩查和監(jiān)測以提高消化道早癌及癌前病變的檢出率，患者的5年生存率有顯著改善[1]。因此，對消化道腫瘤高危人群進行篩查診斷及監(jiān)測是一項非常有意義的工作。

消化道內鏡檢查是消化道早癌篩查、診斷最有效的方法。近年來，隨著內鏡技術的快速發(fā)展，在白光內鏡(WLE)的基礎上，出現(xiàn)了色素內鏡(CE)、電子染色內鏡、超聲內鏡(EUS)、顯微內鏡、光學相干斷層成像術(DCT)等技術，使得消化道早癌的檢出率得到了很大的提高。現(xiàn)對各種內鏡技術在消化道早癌篩查、診斷中的應用進行綜述，以幫助制定合適的消化道早癌篩查、診斷方案。

1 WLE

WLE被用作標準內鏡檢查，是目前消化道疾病最常用的內鏡檢查技術。常規(guī)WLE可以發(fā)現(xiàn)腫瘤病變的明顯形態(tài)學改變，但由于消化道早癌及癌前病變病灶通常比較微小，且表現(xiàn)不具有明顯的特征性，大多數(shù)情況下很難準確診斷，影響活檢的準確性，導致一些早癌及癌前病變的漏診。因此，在WLE的基礎上，常需結合CE、電子染色內鏡及其他精度較高的新型內鏡成像技術，來提高病變的檢出率。

2 CE

CE技術通過內鏡下在黏膜表面噴灑各種物質對其染色來增強內鏡對病變細節(jié)的識別能力，使病灶與正常消化道黏膜的分界顯示更為清晰，提高消化道早癌診斷的陽性率[2]。因其簡單、方便、便宜，已被臨床廣泛應用。目前臨床上使用的染色劑以盧戈氏碘、亞甲藍、醋酸、靛胭脂較為常見，可單一染色，也可聯(lián)合應用。

2.1盧戈氏碘 目前碘染色內鏡檢查在臨床中是食管早癌及癌前病變的主要檢查方式。食管黏膜碘染后，能將早癌及微小病灶的大小輪廓、邊界、分布范圍、數(shù)量清晰地顯示出來，以便于有針對性地取檢，提高了早癌的檢出率，并且可對手術范圍的劃定提供幫助。通過病灶的著色程度、粉紅色征標志，可初步預測組織學結果[3]。碘染色技術操作簡單、價格便宜，且診斷的靈敏度及特異度較高，是目前內鏡篩查早期食管癌可靠易行的方式。但需注意的是，碘溶液對黏膜有刺激性，在使用之后盡量對食道進行沖洗，且碘過敏、甲亢患者不能使用。2014年我國早期食管癌篩查及內鏡診治專家共識意見推薦：內鏡下食管黏膜碘染色加指示性活檢的組合操作技術是我國現(xiàn)階段最實用有效的篩查方法。

2.2亞甲藍 又稱美蘭，為吸收性染料，臨床上可用于食管、胃和腸道染色。亞甲藍可被腺上皮細胞吸收呈藍色，不被鱗狀上皮細胞吸收，從而檢出Barrett食管及食管腺癌。正常胃黏膜不吸收亞甲藍著色，而腸上皮化生(IM)、不典型增生和腫瘤病灶可吸收亞甲藍呈藍色，且腫瘤病變的著色程度深于IM和不典型增生。已有研究表明[4]，亞甲藍染色可以提高早期胃癌及癌前病變的檢出率，并指導內鏡下活檢。KOWALCZYK等[5]發(fā)現(xiàn)亞甲藍染色相比WLE更容易識別異常隱窩病灶(結直腸癌癌前病變早期識別病灶)，因此考慮亞甲藍能提高早期結直腸癌的檢出率。

2.3醋酸 醋酸染色內鏡(AAC)主要用于胃和食管黏膜染色，目前多用于胃黏膜染色，是評估黏膜病變的范圍和程度的一種實用且經濟的方法。噴灑醋酸后，通過輕微改變pH或通過可逆地改變上皮細胞的蛋白架構來改變上皮細胞的光學性質，突出了柱狀上皮細胞，使白光從黏膜表面反射。KYUNG等[6]研究表明，醋酸染色胃鏡的總體診斷準確率較高，當AAC代替WLE時，廣泛IM的檢出率明顯提高。另外，COLETTA等[7]實驗顯示，AAC在Barrett食管患者中檢測早癌具有較高的診斷準確率。AAC是明確胃黏膜癌前病變及其范圍的有效、和可重復的工具，對于胃癌高發(fā)國家，可以作為篩查胃癌高風險人群的實際方法。

2.4靛胭脂 靛胭脂染色可用于胃和腸道，最常用于胃部病變染色。靛胭脂是一種對比染色劑，使用靛胭脂溶液染色后，可將病變的范圍及表面形態(tài)清楚的顯示出來，根據黏膜著色情況、胃小區(qū)腺體開口形態(tài)、毛細血管網絡情況，來作出鏡下診斷。已有許多研究證明，內鏡下靛胭脂染色可提高早期胃癌及結直腸癌的檢出率，有助于病灶邊界和性質的判斷，并且靛胭脂費用便宜、安全性較高，因而可用于早期篩查、診斷[8]。

3 電子染色內鏡

隨著內鏡設備的不斷發(fā)展，出現(xiàn)了電子染色內鏡。電子染色內鏡比WLE更能清楚地顯示病變范圍、病變部位及病變表面結構，彌補了CE的染色劑不良反應及染色耗時長等不足，減少了操作時間和患者的痛苦。電子染色內鏡單獨使用或結合放大內鏡，對早期黏膜病變、消化道腫瘤表面微血管形態(tài)模式及炎癥性胃腸黏膜損傷等病灶的顯示有較好的評價效果[9-11]。近年來，電子染色技術結合放大內鏡越來越受到內鏡醫(yī)生的青睞，并逐步成為臨床診斷的有利工具。但電子染色內鏡操作相對較復雜，技術要求相對高。

3.1窄帶成像技術(NBI) NBI是目前臨床上常用的電子染色技術，其使用藍色和綠色窄帶光在表面黏膜中產生表面結構和血管結構的良好對比度，不僅能夠精確觀察黏膜上皮形態(tài)，還可以觀察上皮血管網的形態(tài)，有利于發(fā)現(xiàn)和診斷早癌及癌前病變。窄帶成像結合放大內鏡(ME-NBI)可使黏膜表面的微觀形態(tài)更加清晰，實現(xiàn)基于胃腸道癌癥的MS和MV模式的癌癥特異性改變的內鏡診斷，幫助內鏡醫(yī)生更加準確地判斷病變性質[12-14]。ME-NBI可通過觀察食管上皮乳頭內毛細血管袢(IPCL)和黏膜微細結構，更好地區(qū)分病變黏膜及正常黏膜，成為早期食管癌精查的重要手段。對于NBI和碘染色篩查早期食管癌的推薦說法不一。目前亞太地區(qū)經驗豐富的內鏡專家推薦NBI用于早期胃癌的檢測[15]。另外，NBI也是區(qū)分腫瘤性和非腫瘤性結直腸病變的便利工具。

3.2藍激光成像技術(BLI) BLI是電子染色技術中較新也較常用的圖像增強內鏡系統(tǒng)，其擁有白光、BLI、BLI-bright 3種模式。白光模式可用于觀察病變的外部結構；BLI模式用于觀察近端病變或放大病變的詳細血管形態(tài)；BLI-bright模式可以提供更亮的視野，適用于較遠病變的觀察及更精細的放大觀察。KANEKO等[16]對比了BLI、BLI-bright、NBI的亮度、對比度及觀察距離的區(qū)別，結果表明，只有BLI-bright模式在距離病變40 mm時可以保持足夠亮度，且有更遠的觀察距離，在上消化道病變的觀察與診斷中能夠發(fā)揮更好的作用。在下消化道，有研究顯示與WLE相比，BLI的系統(tǒng)改善了腺瘤病變的檢測[17]。另外，BLI結合光學放大鏡可以診斷病變的良惡性，并且?guī)椭袛嘟櫳疃取Ｒ虼?，BLI系統(tǒng)可以有效用于消化道病變的觀察與診斷，在消化道早癌診斷方面具有好的臨床應用前景。

3.3智能電子染色內鏡技術(i-Scan) i-Scan是一種新型內鏡技術，具有表面增強(SE)、對比增強(CE)和色調增強(TE)3種光學后處理功能，在觀察血管形態(tài)和細微組織、判斷病灶邊緣及腺管開口形態(tài)進行分類等方面的性能大為提高。i-Scan對于早期胃癌及其癌前病變的診斷價值明顯優(yōu)于WLE[18]，并且對于病灶邊界及性質的判斷更佳。使用i-Scan相比普通電子結腸鏡，可以檢測出更多的結直腸腫瘤，且預測最終組織學精確度很高。相比于目前臨床使用較多的NBI，i-Scan有針對食管、胃、腸的多種模式，有利于發(fā)現(xiàn)早癌。雖然i-Scan目前并未在臨床廣泛應用，但具有其獨特的優(yōu)勢。

3.4智能電子分光技術(FICE) FICE也是目前電子染色內鏡中一項較新的內鏡診斷工具，更側重于早癌的精查。FICE可在遠視的情況下具有較高的色彩對比度，對黏膜淺表血管或黏膜組織狀態(tài)進行構造強調，獲得不同黏膜病變的最佳圖像，從而發(fā)現(xiàn)白光下難以察覺的早期病變。FICE對消化道腫瘤性病變診斷的靈敏度、特異度均較高，且與病理組織學結果具有高度一致性[19]。研究顯示，F(xiàn)ICE在胃黏膜IM的內鏡檢查中具有良好的特異性[20]。FICE聯(lián)合放大內鏡診斷早期胃癌的準確率明顯優(yōu)于單純放大內鏡，與靛胭脂染色放大內鏡相近，但前者受胃黏液的影響較小，且無需噴灑化學染料。

4 超聲內鏡(EUS)

EUS可用于評估病變層次、浸潤深度及有無淋巴結轉移，是消化道腫瘤局部分期的精確方法，并幫助決定早癌患者的治療[21-22]。EUS常用以區(qū)分黏膜層和黏膜下層病灶。消化道早癌在EUS下主要表現(xiàn)為黏膜層增厚，黏膜層次紊亂、中斷及各層次分界消失，局限于黏膜層的低回聲病灶。EUS是目前能夠客觀顯示黏膜層次結構的主要檢查手段，對于判斷早癌的準確性較高。

5 顯微內鏡

顯微內鏡是一種短焦距超高倍放大內鏡，可在活體組織內實現(xiàn)微觀水平的實時細胞成像，是一項新興的內鏡成像技術。目前相關應用及相關報道很少。

5.1細胞內鏡 細胞內鏡能夠在胃腸道內將黏膜圖像連續(xù)光學快速放大數(shù)百倍至千倍，在使用染料(常使用亞甲藍和結晶紫)對胃腸道黏膜進行染色后，得到與HE染色后光鏡下相近的細胞圖像，從而判斷病變的良惡性。其最終目標是在內鏡檢查時，實時建立腫瘤的組織學診斷，最大限度地減少活檢誤差及活檢數(shù)量，減少活檢并發(fā)癥。KAISE等[23]研究表明了細胞內鏡在鑒別早期胃癌和非腫瘤病變中的有效性，對早期胃癌診斷的靈敏度較高，特異度甚至達到了100%。

5.2共聚焦激光顯微內鏡(CLE) CLE是對形態(tài)學和組織病理學同時診斷的技術，一般用于發(fā)現(xiàn)可疑病灶后的精細觀察，是消化道早癌內鏡精查技術的一次飛躍。目前有整合式共聚焦激光顯微內鏡(eCLE)和探頭式共聚焦激光顯微內鏡(pCLE)兩種類型。目前，pCLE是日本唯一的商用CLE系統(tǒng)。一項多中心隨機對照試驗顯示，與標準活組織檢查相比，實時pCLE提高了胃腸上皮化生、胃上皮內瘤變及早期胃癌的診斷率[24]，且僅需要前者約一半的活檢數(shù)量。pCLE對于診斷和鑒別早期食管鱗狀細胞腫瘤也具有高度特異性[25]。CLE是目前最有希望單純依靠內鏡檢查即可實時獲得病理學結果的技術。不過，該技術仍存在局限性，如在胃內使用顯微鏡觀察不夠穩(wěn)定、CLE診斷僅依賴于結構異型性等，目前尚不能成為替代常規(guī)活檢的可行方案。

6 OCT

OCT成像原理與超聲相似，不同之處在于將聲波轉換為光波，其軸向分辨率為超聲內鏡的10～25倍，雖掃描深度不及EUS，但成像范圍亦可覆蓋黏膜層及黏膜下層。OCT作為一種新型疾病診斷模式，相關研究報道較少，目前在消化系統(tǒng)內應用研究最多的是食管。OCT對Barrett食管和IM的診斷有較高的準確性，對癌前病變的診斷與監(jiān)測有較大的意義。與目前廣泛應用的EUS相比，具有高分辨率及準確度，在黏膜層病變的診斷上更有優(yōu)勢，可利用OCT來評估淺表食管鱗癌的浸潤深度。但是因組織結構、黏膜厚度及對組織施加的壓力不同，會使得穿透深度、成像效果受到影響，對胃的檢測存在較大困難，目前可作為常規(guī)內鏡的補充檢查手段，不適用于常規(guī)檢查。

7 總 結

目前消化內鏡是消化道早癌篩查的最主要手段，隨著對早癌重視程度的提高，內鏡技術水平取得了很大的進展。WLE仍是目前早癌篩查最常用的內鏡檢查技術，是其他內鏡技術的基礎。在WLE的基礎上，內鏡醫(yī)生可使用CE及電子染色內鏡來增強對病變細節(jié)的識別能力，進一步明確病變表面結構及病變范圍。對于病變深度的判斷，通常使用EUS，OCT對于病變浸潤深度的判斷也有一定的幫助。另外，作為新一代內鏡技術，顯微內鏡有望在不依賴組織活檢的情況下，實時獲取可靠的病理結果。作為內鏡醫(yī)生，應該全面地了解各項內鏡技術的特點及優(yōu)勢，有效、合理地使用這些技術來實現(xiàn)消化道早癌的篩查診斷。