子宮內(nèi)膜與卵巢原發(fā)雙癌的分子機(jī)制研究進(jìn)展

孫婷婷，王姝，郎景和

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730)

女性生殖道原發(fā)雙癌較少見，約占所有婦科腫瘤的1%～2%。其中最常見的是子宮內(nèi)膜與卵巢原發(fā)雙癌(Synchronous endometrial and ovarian cancer，SEOC)，約占所有生殖道原發(fā)雙癌的50%～70%[1]。SEOC約占所有卵巢癌(OC)的10%，約占所有子宮內(nèi)膜癌(EC)的5%。研究表明，單發(fā)EC/OC患者主要為50～60歲絕經(jīng)后婦女，而SEOC患者的中位年齡較其約小10歲，約30%的患者尚未生育[2]。相對于單發(fā)EC及OC患者，SEOC患者發(fā)病時腫瘤期別較早、病理分級較低，預(yù)后較好，因此，臨床上對于原發(fā)早期雙癌的治療原則也有別于單發(fā)的卵巢或子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)移癌。探討SEOC的臨床及分子生物學(xué)、分子遺傳學(xué)特點，對于深入理解這一特殊類型的婦科惡性腫瘤有重要價值，進(jìn)而可能為臨床診療提供更確切的理論依據(jù)。

一、SEOC的臨床特點

SEOC患者中位年齡為41～52歲，其中子宮內(nèi)膜樣腺癌患者的中位年齡較其它病理類型更小，約三分之二為絕經(jīng)前患者。最常見的癥狀為陰道不規(guī)則流血，其次為盆腔疼痛、盆腔腫物等[3]。SEOC的病理類型以子宮內(nèi)膜樣癌為多見，約占50%～70%，G1～G2約占70%。腫瘤分期以早期居多，I期約占82.1%[4]。

由于SEOC發(fā)病率較低，尚缺乏大樣本的臨床研究，目前國內(nèi)外并沒有明確的治療指南。目前手術(shù)治療已被廣泛認(rèn)可，但輔助治療依然存在爭議。SEOC患者的術(shù)后輔助治療應(yīng)根據(jù)OC及EC各自的復(fù)發(fā)風(fēng)險決定，包括OC的化療和EC的放療等。總體來說，SEOC預(yù)后良好。Jain等[3]報道SEOC患者5年無病生存率(DFS)為65.13%，5年總生存率(OS)為79.75%。目前研究顯示，年齡、OC分期、組織學(xué)類型、腫瘤級別及淋巴血管間隙浸潤(LVSI)是影響患者預(yù)后的獨立危險因素，子宮內(nèi)膜樣癌患者預(yù)后較好，G3及LVSI陽性患者預(yù)后較差[5-6]。

二、SEOC的傳統(tǒng)診斷標(biāo)準(zhǔn)

SEOC的診斷標(biāo)準(zhǔn)由Ulbright和Roth[7]于1985年第一次提出，后來Scully和Young[8]進(jìn)一步將其細(xì)化，提出同時發(fā)生的腫瘤的診斷是基于腫瘤組織學(xué)類型的不同而非級別不同，并除外混合性腫瘤的可能?，F(xiàn)歸納為以下八項：(1)兩癌病灶無直接聯(lián)系；(2)子宮肌層無或僅有淺肌層浸潤；(3)淋巴和血管一般無浸潤；(4)癌灶主要局限于卵巢和子宮內(nèi)膜內(nèi)部，無卵巢表面浸潤；(5)癌灶一般局限于原發(fā)灶，無轉(zhuǎn)移或僅伴微小轉(zhuǎn)移；(6)子宮內(nèi)膜常有不典型增生；(7)卵巢有時會伴有子宮內(nèi)膜異位癥；(8)兩個癌灶的組織學(xué)類型可以相同，也可以不同。其中前五項較為重要。

此組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)為臨床廣泛應(yīng)用并延續(xù)至今。目前SEOC的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍依賴于病理學(xué)診斷，受術(shù)中探查、取材、病理醫(yī)生的隨機(jī)或主觀因素影響較大。因此SEOC與轉(zhuǎn)移癌的鑒別診斷存在諸多爭議，缺乏統(tǒng)一、客觀、標(biāo)準(zhǔn)化的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

三、SEOC的分子機(jī)制研究現(xiàn)狀

1.SEOC的分子特性：大部分腫瘤可以通過組織學(xué)診斷準(zhǔn)確分類，并通過臨床結(jié)果證明。但仍有部分病例無法得到確定診斷，或因為廣泛轉(zhuǎn)移，或因為重疊、模糊的組織學(xué)特點。因此，關(guān)于各種分子診斷方法的研究層出不窮。大部分研究致力于發(fā)現(xiàn)可靠的分子診斷試驗，以對組織病理學(xué)進(jìn)行補(bǔ)充，在疑難病例中提供更精確的診斷。常用的輔助性分子診斷方法有：微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)、雜合性缺失(LOH)、基因特異性分析[如p53、k-ras、抑癌基因PTEN及β-catenin(CTNNB1)突變]、免疫組化及β-catenin表達(dá)等[9-11]。有研究發(fā)現(xiàn)，在子宮內(nèi)膜樣SEOC中，MSI出現(xiàn)率為單一腫瘤中的兩倍，PTEN及CTNNB1突變率也更高，提示SEOC的發(fā)病機(jī)制與單一原發(fā)腫瘤不同[12]。然而值得注意的是，不同的基因異常的發(fā)現(xiàn)可能反映了腫瘤異質(zhì)性，而并非獨立原發(fā)腫瘤的證據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜樣EC(EEC)與子宮內(nèi)膜樣OC(EOC)具有相似的分子改變[13]。且瘤內(nèi)存在遺傳異質(zhì)性[14-17]，原發(fā)性腫瘤及轉(zhuǎn)移性腫瘤的遺傳改變模式可能不同，這有可能對基于有限基因或標(biāo)志物的研究的解讀產(chǎn)生影響[18]。

還有少數(shù)研究致力于研究MSI，即遺傳性非息肉性結(jié)腸癌(Hereditary non-polypopsis colorectal cancer，HNPCC)與多發(fā)性腫瘤之間的聯(lián)系。一般來說，HNPCC被認(rèn)為是一種結(jié)直腸癌綜合征，但對于女性患者來說EC風(fēng)險高于結(jié)直腸癌風(fēng)險(終身風(fēng)險：結(jié)直腸癌50%，EC 40%～60%，OC 10%～12%)[19]。既往研究報道，HNPCC在SEOC中的比例約為3%～7%，因此在所有SEOC中進(jìn)行錯配修復(fù)(MMR)基因突變檢測是不必要的[20-21]。但近期有研究報道約40%的SEOC存在HNPCC典型的MSI及MMR基因突變，其認(rèn)為在SEOC中行HNPCC篩查是合理的[22]。

這些分子研究為SEOC與轉(zhuǎn)移性腫瘤的鑒別提供了重要輔助手段，但均未在臨床中開展，故其解讀可能有誤差或相互矛盾。目前無法判斷哪種方法是最準(zhǔn)確和快捷的，仍需進(jìn)一步研究。而且，分子診斷結(jié)果的解讀必須與臨床病理相聯(lián)系，最終診斷必須依靠臨床、組織病理學(xué)及分子生物學(xué)技術(shù)的結(jié)合。

2.SEOC可能是一種特殊類型的子宮內(nèi)膜癌：近期兩個獨立研究分別報道了通過基因測序發(fā)現(xiàn)SEOC中EEC與EOC之間的克隆聯(lián)系。Anglesio等[23]通過靶向深度基因測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)17/18組SEOC中存在克隆聯(lián)系，提示大部分SEOC非獨立形成而為轉(zhuǎn)移性腫瘤。Schultheis等[24]通過全外顯子測序檢測了5例SEOC，發(fā)現(xiàn)5組EEC與EOC均顯示出相似的體系突變模式及基因拷貝數(shù)變化，隨后通過大規(guī)模平行測序發(fā)現(xiàn)，17例SEOC中均發(fā)現(xiàn)克隆聯(lián)系。以上兩個研究應(yīng)用不同的分子檢測技術(shù)卻得到了相同的結(jié)論，即這些腫瘤是克隆相關(guān)的，提示腫瘤是從其中一處轉(zhuǎn)移至另一處。

既往觀點表示，SEOC的良好預(yù)后是基于兩處腫瘤為獨立早期的腫瘤，而預(yù)后良好也進(jìn)一步證明腫瘤為獨立發(fā)生的。因此，SEOC實質(zhì)為轉(zhuǎn)移性腫瘤的發(fā)現(xiàn)與其臨床特點相矛盾。Anglesio等[23]提出這些腫瘤可能具有“限制性”轉(zhuǎn)移潛能，即起源于子宮或卵巢的低級別腫瘤有可能未經(jīng)歷細(xì)胞凋亡即可從原發(fā)病灶分離，但其播散局限于另一部位，腫瘤僅發(fā)生于某種“限制性”微環(huán)境。他們將這種現(xiàn)象命名為“微環(huán)境限制性”，以描述SEOC這一顯著特性。因此這部分腫瘤可與其它原發(fā)性腫瘤及高級別腫瘤區(qū)別開來，后者易通過血管、淋巴及腹膜內(nèi)轉(zhuǎn)移等多種途徑廣泛播散。對于低級別SEOC患者來說，這種惰性的臨床特點非常重要，雖然腫瘤實質(zhì)為轉(zhuǎn)移來源，但并未改變其預(yù)后及治療。

上述兩項研究均表明SEOC為轉(zhuǎn)移性腫瘤，但未能明確轉(zhuǎn)移方向。2017年一項研究通過下一代測序?qū)?例SEOC進(jìn)行基因突變分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EEC及EOC表現(xiàn)出相同的突變譜，而共有的突變中EC具有更高的變異頻率，且實體腫瘤中EC腫瘤體積更大，提示OC可能為EC轉(zhuǎn)移而來，二者并非同時發(fā)生的獨立性腫瘤[25]。Kelemen等[26]發(fā)現(xiàn)PTEN蛋白的缺失與MMR缺失共存于約82%的SEOC中，而目前研究表明，二者的缺失在EEC中約占83%，在EOC中約占58%[27-29]，提示在分子水平SEOC與EC具有更大的相似性。有學(xué)者通過研究高級別漿液性癌的免疫表型發(fā)現(xiàn)，SEOC中Wilms腫瘤基因(WT1)的表達(dá)與僅累及子宮內(nèi)膜的腫瘤無明顯差別，但與僅累及卵巢的腫瘤表達(dá)明顯不同[30-31]。上述研究均支持子宮內(nèi)膜腫瘤為原發(fā)病灶、卵巢腫瘤為轉(zhuǎn)移病灶的觀點。

綜上所述，相對于單發(fā)EC及OC患者，SEOC患者發(fā)病時腫瘤期別較早、病理低級較低，預(yù)后較好，臨床上對于原發(fā)早期雙癌的治療原則也有別于單發(fā)的卵巢或子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)移癌。目前SEOC的診斷仍依賴組織病理學(xué)，缺乏客觀、統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)化、重復(fù)性高的標(biāo)準(zhǔn)。新近的腫瘤基因組學(xué)研究顯示，SEOC可能并非傳統(tǒng)意義上同時發(fā)生的卵巢及子宮內(nèi)膜的獨立性腫瘤，而是一種特殊的子宮內(nèi)膜癌，這類腫瘤的轉(zhuǎn)移具有“微環(huán)境限制性”，卵巢病灶為這種特殊內(nèi)膜癌的轉(zhuǎn)移瘤。從分子特征及微環(huán)境上定義這類腫瘤，可能成為其診斷及鑒別診斷的關(guān)鍵。未來針對SEOC的分子遺傳學(xué)研究，例如從共有差異基因、突變特征、克隆起源等特點尋找二者的相關(guān)性，可能為探索建立雙癌的分子診斷標(biāo)準(zhǔn)提供重要的理論依據(jù)。