結(jié)直腸癌PET/CT顯像的應(yīng)用與研究進(jìn)展

游金輝，黃霓

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，四川 南充 637000)

慢性炎癥和腫瘤進(jìn)展之間有很強的關(guān)聯(lián)性，淋巴細(xì)胞獲得性免疫的存在可能影響癌癥患者的生存率和臨床療效，而結(jié)直腸癌是西方國家癌癥相關(guān)死亡的主要疾病，也是該關(guān)聯(lián)性的典范[1]。結(jié)直腸癌在惡性腫瘤死亡率中位居第三，近20%的患者確診時即屬于晚期。手術(shù)是局限性結(jié)直腸癌患者(I-III期)首選的治療方式，對于直腸癌伴肝和/或肺轉(zhuǎn)移(IV期)患者，手術(shù)切除也許是唯一的治療選擇，但非梗阻性IV期結(jié)直腸癌患者對選擇性結(jié)腸切除術(shù)的適用度仍存在爭議。結(jié)直腸癌化療主要包括根治術(shù)前新輔助化療、根治術(shù)后輔助化療和晚期結(jié)直腸癌的姑息性化療。除此之外，結(jié)直腸癌治療方式還包括化療聯(lián)合放療、靶向治療及免疫治療等。即便治療方式多種多樣，25～30%的II-III期患者接受治療后5年內(nèi)仍會復(fù)發(fā)。正電子發(fā)射計算機斷層掃描儀(PET/CT)是臨床上常用于定量分析及觀察不同生物學(xué)過程的分子影像診斷設(shè)備。2-氟-2-脫氧-D-葡萄糖(18F-FDG)是一種能更多積聚于具有高代謝活性的實體瘤組織的葡萄糖類似物，是常用于腫瘤發(fā)現(xiàn)、分期及監(jiān)測的代謝性評估類放射性藥物[2]，也是目前結(jié)直腸癌PET/CT顯像的最常用顯像劑。合理應(yīng)用世界上最先進(jìn)的分子影像設(shè)備—PET/CT，是對進(jìn)展期/轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌做到真正意義上的系統(tǒng)治療的有效手段。本文就18F-FDG PET/CT在結(jié)直腸癌診治中的應(yīng)用與研究進(jìn)展情況作簡要介紹。

1 18F-FDG在結(jié)直腸癌診治中的應(yīng)用與研究

1.1 原發(fā)灶診斷

標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(standardized uptake value，SUV)是PET/CT檢查中最重要的半定量指標(biāo)，對于有便血、排便習(xí)慣改變、腹痛等典型消化道癥狀的患者，病灶部位往往相對明確，對應(yīng)SUV值常呈異常增高，因此有學(xué)者期待通過SUV來界定結(jié)直腸癌與非癌的分水嶺，以此推薦患者是否需要行結(jié)腸鏡檢查。Ihn等[3]對180例接受結(jié)腸鏡檢查的結(jié)直腸癌患者行PET/CT顯像發(fā)現(xiàn)，有140處PET/CT顯像陽性病灶與結(jié)腸鏡檢結(jié)果完全一致，建議對尋找原發(fā)灶的患者，當(dāng)CEA>3.4 ng/mL，SUVmax>8.0，并且有任何部位轉(zhuǎn)移時，推薦其行結(jié)腸鏡檢查。Kim等[4]的研究中，PET/CT假陽性病例的SUVmax平均值為5.18，而高級別異形性增生和浸潤性癌的SUVmax平均值分別是10.82 和12.6，數(shù)據(jù)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。而Soltau等[5]卻認(rèn)為SUVmax臨界值對于將良性病變從癌前病變或者惡性病變中區(qū)別出來的可信度很低，雖然18F-FDG PET/CT可以識別結(jié)直腸腫瘤，但是無法僅憑借SUVmax將惡性腫瘤從息肉或者腺瘤中區(qū)別開來。可見，由于不同研究的樣本數(shù)量差異、個體差異、疾病嚴(yán)重程度差異等原因，無法統(tǒng)一使用SUVmax值來判定結(jié)直腸腫瘤的良惡性以及是否推薦患者行結(jié)腸鏡檢。

對于無梗阻或不完全梗阻性結(jié)腸癌，傳統(tǒng)檢查技術(shù)就可以發(fā)現(xiàn)所有結(jié)腸癌病灶。而對于完全梗阻性結(jié)腸癌，由于結(jié)腸鏡無法通過病灶部位，使得PET/CT對近端浸潤性結(jié)腸癌或重復(fù)癌的評估顯得尤為重要，同時也是手術(shù)一次性切除結(jié)腸癌原發(fā)灶與近端浸潤灶或重復(fù)癌的依據(jù)，從而避免了二次手術(shù)。Kim等[4]認(rèn)為，對于PET/CT結(jié)果陰性的患者可以排除近端浸潤性結(jié)腸癌可能，而對于結(jié)果陽性的患者應(yīng)該結(jié)合病灶的SUVmax值、大小、形態(tài)及其他檢查結(jié)果綜合評估。腸道菌群是近幾年學(xué)術(shù)界研究的熱點。最近的研究表明，結(jié)腸生理性18F-FDG攝取可能反映活性菌群的組成和代謝狀況，而結(jié)腸腫瘤周圍常常伴隨腸道菌群改變；另有研究發(fā)現(xiàn)細(xì)菌生物被膜(bacterial biofilm，BF)有90%位于近端結(jié)腸。基于此，Boursi等[6]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，除病灶區(qū)域以外的近端結(jié)直腸18F-FDG攝取增加可作為判斷有無近端結(jié)直腸侵犯的獨立標(biāo)志，原因就是病灶周圍微生物代謝改變而影響顯像結(jié)果。這為18F-FDG早期診斷近端結(jié)腸腫瘤提出了新的支持依據(jù)。

在臨床實際工作中，部分患者僅表現(xiàn)為血清腫瘤標(biāo)志物水平升高而并無消化道癥狀，18F-FDG PET /CT 顯像作為惡性腫瘤陽性顯像技術(shù)，與CEA、CA199等腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合，在腫瘤定性方面具有互相印證、補充的價值。王志忠等[7]研究表明，結(jié)直腸癌患者18F-FDG PET /CT SUVmean及血清CEA水平都顯著高于癌前病變、良性病變及正常組，即血清CEA 表達(dá)水平越高，18F-FDG陽性率也越高，兩者結(jié)合應(yīng)用對偶然發(fā)現(xiàn)的結(jié)直腸高代謝病灶患者的早期診斷具有重要價值。此外，有研究表明，Cyclin E 、Ki67、SMAD4等均與結(jié)腸癌病程進(jìn)展緊密相關(guān)，但是與18F-FDG PET/CT顯像關(guān)系還有待研究[8-9]。

對于結(jié)直腸局灶性意外攝取FDG的患者，是否有必要推薦其行進(jìn)一步結(jié)腸鏡檢查目前仍存在爭議。Shmidt等[10]報道結(jié)直腸癌和癌前病變患者占所有局灶性攝取者的比例大于52%；Treglia等[11]報道的比例為64%～76%。另一項對18F-FDG PET/CT與結(jié)腸鏡檢查診斷結(jié)直腸癌吻合度的回顧性研究顯示，PET/CT陽性預(yù)測值為42%[12]?；诖?，大部分學(xué)者建議，18F-FDG PET/CT有結(jié)直腸局灶性意外攝取者均應(yīng)推薦行結(jié)腸鏡檢查。

1.2 術(shù)前評估與分期

精準(zhǔn)的術(shù)前評估與分期是決定結(jié)直腸癌治療方案的關(guān)鍵，關(guān)乎患者預(yù)后?；颊咴l(fā)病灶情況、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無盆腹腔轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是選擇保守治療或手術(shù)治療(包括手術(shù)方式等)的最有力依據(jù)。

Lee等[13]比較PET/CT與CT對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的檢出結(jié)果顯示，PET/CT對淋巴結(jié)檢出靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度分別為44%、84%、67%；CT分別為59%、65%、52%。提示適當(dāng)將傳統(tǒng)診斷技術(shù)與PET/CT聯(lián)合進(jìn)行術(shù)前分期是非常必要的。任浩棠等[14]運用18F-FDG PET/CT對73例結(jié)腸癌患者進(jìn)行術(shù)前淋巴結(jié)分期，結(jié)果準(zhǔn)確分期66例，準(zhǔn)確率達(dá)90.4%，且和病理分期相比無顯著差異。Mihailovic等[15]的研究結(jié)果中，18F-FDG PET/CT 對結(jié)直腸癌N0，N1和N2分期(淋巴結(jié)分期)的敏感性分別是73.7%，91.7%和80%，特異性分別是90.9%,86.2%和93.5%。趙升等[16]發(fā)現(xiàn)，PET/CT代謝參數(shù)和MRDWI ADC值對直腸癌術(shù)前區(qū)域淋巴結(jié)良惡性的評估具有指導(dǎo)意義,并且病灶總糖酵解量(total lesion glycolysis，TLG，TLG=腫瘤代謝總體積MTV×SUVmean)以2.5為界值可作為預(yù)測直腸癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要危險因素。但是，由于樣本個體、顯像及診斷技術(shù)等的差異，相關(guān)研究結(jié)果卻大相徑庭。如Lee等[17]研究顯示，PET/CT對138例III期結(jié)腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶檢出的準(zhǔn)確率僅為42%。

對于結(jié)腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者，18F-FDG PET/CT的診斷優(yōu)勢顯著。Lee等[13]研究結(jié)果中PET/CT對結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的檢出靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度分別為79%、94%、93%；CT分別為79%、87%、86%。Squillaci 等[18]分析比較了MRI與18F-FDG PET/CT對結(jié)腸癌患者的術(shù)前分期能力，結(jié)果顯示PET/CT(檢出7例肺轉(zhuǎn)移者25處病灶)優(yōu)于MRI(檢出5例肺轉(zhuǎn)移者19處病灶)。Lee等[17]的一項包含266例結(jié)腸癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，18F-FDG PET/CT優(yōu)化了6.5% 臨床判斷為結(jié)腸癌III期和 12.7% 臨床判斷為結(jié)腸癌IV期患者的診療計劃，原因就是其對患者究竟有無肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、腹腔種植等作出了準(zhǔn)確判斷，并依此建議結(jié)腸癌III/IV期患者初次術(shù)前分期應(yīng)推薦行18F-FDG PET/CT顯像。Jones等[19]對12篇文獻(xiàn)的系統(tǒng)評價顯示18F-FDG PET/CT優(yōu)化了41%結(jié)直腸癌患者的初始術(shù)前分期?？梢?，MRI、CT雖是檢查結(jié)腸癌患者的可行方法，但并不能掩蓋18F-FDG PET/CT對結(jié)腸癌術(shù)前精準(zhǔn)分期的獨特優(yōu)勢。此外，朱湘等[20]對232例結(jié)腸癌患者的病理資料分析發(fā)現(xiàn)，同時性重復(fù)癌患者占56例，其中53例18F-FDG PET/CT結(jié)果與病理診斷一致。因此，PET/CT可以有效彌補傳統(tǒng)診斷方法在結(jié)直腸癌患者分期中的不足，更全面地發(fā)現(xiàn)病灶，改善患者預(yù)后。

1.3 預(yù)后評估

與其他惡性腫瘤一樣，結(jié)直腸癌患者生存期長短無疑是醫(yī)患雙方關(guān)注的焦點，諸多學(xué)者也寄希望于術(shù)前能通過18F-FDG PET/CT的SUV值來評估患者的預(yù)后。Byun等[21]將SUVmax細(xì)分為原發(fā)灶SUVmax和區(qū)域淋巴結(jié)SUVnmax，發(fā)現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)SUVnmax(> 1.2)和有無靜脈浸潤與患者無病生存期長短緊密相關(guān)，是患者無病生存期顯著縮短的獨立因素。Shim等[22]對245例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，肝轉(zhuǎn)移灶SUVmax/周圍正常肝組織SUVmax >4.3提示患者預(yù)后極差。Dimitrova等[23]研究也顯示，SUVmax雖然無法預(yù)測結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的無進(jìn)展生存期，但是可有效預(yù)測總生存率，即SUVmax越高生存率越低。Ince等[24]通過比較良惡性病灶的SUVmax、TLG以及雙時相SUVmax的差異時發(fā)現(xiàn)，良惡性病灶的TLG在后期隨訪過程中的統(tǒng)計學(xué)差異最顯著，最有助于判斷患者預(yù)后。有研究表明，原發(fā)腫瘤的位置不僅是影響患者預(yù)后的獨立預(yù)測因子，并且在RAS野生型的晚期結(jié)直腸癌中，其預(yù)測作用與結(jié)直腸癌的分子學(xué)分型有一定關(guān)系，左半結(jié)腸癌與右半結(jié)腸癌相比的預(yù)后更好，因為右半結(jié)腸癌的RAS突變和微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)患者更多[25]。更有趣的是，Yoo等[26]發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者內(nèi)臟脂肪組織SUV值與原發(fā)灶FDG攝取程度顯著相關(guān)，而且可作為無復(fù)發(fā)生存期的獨立預(yù)測因子?？梢姡瑢ET/CT與不同疾病相關(guān)因素聯(lián)合，分析結(jié)直腸多發(fā)高代謝病灶的良惡性，從而有效協(xié)助指導(dǎo)臨床治療方向與判斷預(yù)后還有待進(jìn)一步研究、實踐。

1.4 療效監(jiān)測與評價

最近由美國國家癌癥綜合網(wǎng)頒布的指南表明，PET/CT在結(jié)腸癌初期及后續(xù)治療策略中扮演著十分重要的角色。此觀點也得到越來越多的文獻(xiàn)證實。最新的研究發(fā)現(xiàn)，SUV值是一種可高度重復(fù)檢測的成像生物標(biāo)志物(imaging biomarker)，非常適用于監(jiān)測腫瘤患者的治療反應(yīng)[27]。一項探究18F-FDG PET/CT對腫瘤肝轉(zhuǎn)移(92%病灶屬于結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移)經(jīng)皮消融術(shù)后一年內(nèi)療效監(jiān)測的分析顯示，其成功預(yù)測一年內(nèi)療效的準(zhǔn)確度高達(dá)92%，而增強CT僅為64%；當(dāng)肝臟病灶組織放射性濃度(ROI 1 TRCmax)與周圍正常組織放射性濃度(ROI 2 TRCmean)差異之比(TRC ratio = [(ROI 1 TRCmax- ROI 2 TRCmean)/ROI 2 TRCmean] × 100%)達(dá)28.3%時，PET/CT預(yù)測結(jié)腸癌肝臟轉(zhuǎn)移灶復(fù)發(fā)的準(zhǔn)確度達(dá)100%[28]。韓安勤[29]的研究中，檢測結(jié)腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的靈敏性和特異性18F-FDG PET/CT分別為96.30%和94.87%，增強CT分別為70.37%和87.1 8%；檢測術(shù)后轉(zhuǎn)移灶的靈敏性和特異性PET/CT分別為95.35%和82.61%，增強CT分別為61.90%和75.00%。Odalovic S等[30]對35例結(jié)直腸癌患者隨訪(24.4±1.5)個月的結(jié)果顯示，PET/CT檢測結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)的靈敏度與準(zhǔn)確度均高于MRI，其中靈敏度甚至高于CEA、CA199。雖然也有學(xué)者[31-32]的研究發(fā)現(xiàn)釓塞酸二鈉MRI增強掃描在術(shù)前預(yù)測結(jié)直腸癌患者肝轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確率較包括PET/CT在內(nèi)的其他影像學(xué)方法更高，但是該掃描方法成本高，難以廣泛應(yīng)用于臨床。

新輔助放化療已經(jīng)成為局部晚期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，由于患者接受術(shù)前放化療的療效個體差異較大，有學(xué)者試圖探討18F-FDG PET/CT的功能代謝參數(shù)能否作為直腸癌術(shù)前放化療療效的有效預(yù)測因子。胡西剛[33]研究發(fā)現(xiàn)，18F FDG-PET/CT可以作為直腸癌新輔助治療療效的預(yù)測工具，其代謝活性參數(shù)可以預(yù)測直腸癌術(shù)前放化療近期療效，新輔助放化療后SUV和反應(yīng)指數(shù)(response index，RI=ΔSUV/SUV1×100%(放化療前SUV1、放化療后SUV2，ΔSUV=SUV1-SUV2))可以預(yù)測腫瘤退縮分級TRG，RI=63%是最佳的術(shù)前放化療療效預(yù)測界值。Okuno等[34]研究結(jié)果顯示，局部晚期直腸癌患者術(shù)前放化療后的總糖酵解可能是術(shù)后復(fù)發(fā)和死亡的預(yù)測指標(biāo)。

最近的一篇包括11篇文獻(xiàn)、510例患者的Meta分析顯示，18F-FDG PET/CT應(yīng)用于CEA超過正常值上限的結(jié)直腸癌患者時，監(jiān)測結(jié)直腸癌腫瘤復(fù)發(fā)的靈敏度和特異度分別為90.3% 和 80.0%[35]。當(dāng)患者被懷疑腫瘤復(fù)發(fā)，CEA水平暫時正常或者高于正常值上線時，應(yīng)該推薦其進(jìn)行18F-FDG PET /CT檢查[36]。劉玉奇等[37]對79例結(jié)直腸癌患者進(jìn)行術(shù)后隨訪6+月發(fā)現(xiàn)，CA199升高水平與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶SUVmax值呈正相關(guān)，且對于同時伴有CEA水平升高者，PET/CT對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶的診斷準(zhǔn)確率可達(dá)96.43%。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是目前最主要的刺激血管生成因子，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，有學(xué)者對VEGF的表達(dá)與FDG攝取關(guān)系進(jìn)行了探討，結(jié)果顯示結(jié)直腸癌伴轉(zhuǎn)移的患者VEGF家族(A、C、D、E)以及VEGFR-3的表達(dá)均顯著高于結(jié)直腸癌無轉(zhuǎn)移的患者，且在預(yù)測結(jié)直腸癌是否轉(zhuǎn)移方面較原發(fā)灶SUVmax值具有更高的靈敏度和特異度[38-39]。可見，與CT、MRI相比，PET/CT監(jiān)測與評價結(jié)直腸癌預(yù)后優(yōu)勢顯著，將PET/CT與血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用，可能有助于更高效地監(jiān)測與評價患者的病情進(jìn)展情況。

2 結(jié)直腸癌PET/CT顯像影響因素及彌補方法

當(dāng)癌細(xì)胞含大量粘液成分時會造成其對18F-FDG攝取的減少，從而出現(xiàn)PET/CT顯像假陰性，而臨床上困擾醫(yī)生最多的是PET/CT的假陽性顯像。由于炎癥反應(yīng)、粘膜、微生物以及良性腫瘤的存在，很容易出現(xiàn)18F-FDG PET/CT假陽性。結(jié)腸不同部位對18F-FDG攝取能力不同，對于可疑PET/CT陽性病灶應(yīng)綜合考慮結(jié)腸不同部位生理性攝取對顯像的影響，而各方研究結(jié)果也不盡一致。Shmidt 等[10]通過對303例結(jié)腸局灶性攝取患者的研究發(fā)現(xiàn)乙狀結(jié)腸更容易攝取FDG，Treglia等[11]也是同樣的結(jié)論。然而大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，由于升結(jié)腸區(qū)域富含更多的淋巴細(xì)胞故而更易出現(xiàn)假陽性攝取，而乙狀結(jié)腸現(xiàn)象至今無法解釋，也許憩室性疾病可以解釋這一現(xiàn)象。此外，患者年齡大小、患者內(nèi)臟脂肪組織體積及代謝活性、病灶體積、淋巴結(jié)受累情況以及有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移也是18F-FDG PET/CT顯像的影響因素。有研究結(jié)果顯示以上因素與顯像濃聚程度呈正相關(guān)性[40]。

有學(xué)者報道胸腺嘧啶 (3′-dexoy-3′-fluorothymidine，F(xiàn)LT)在炎癥組織中無放射性濃聚，因而推斷與FDG相比，F(xiàn)LT可克服18F-FDG結(jié)直腸癌顯像較易出現(xiàn)假陽性的缺陷，在診斷結(jié)直腸癌方面有更高的特異性，在監(jiān)測腫瘤化療、抗增殖藥物及激酶抑制劑治療反應(yīng)方面優(yōu)于FDG[29]。18F-FLT是18F標(biāo)記的胸腺嘧啶類似物，被胸苷激酶-1磷酸化后進(jìn)入細(xì)胞，能將DNA合成速率提升10倍以上，因此，F(xiàn)LT的攝取被認(rèn)為是DNA體內(nèi)合成的標(biāo)志，是一種間接反映細(xì)胞增殖的示蹤劑[41]。類似地，當(dāng)抗腫瘤藥物中斷癌細(xì)胞增殖時，F(xiàn)LT的攝取也隨之減少[42]。在Xu等[43]的裸鼠實驗中，18F-FLT較18F-FDG對評估結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移潛能準(zhǔn)確率更高。但是由于目前對于18F-FLT缺乏大規(guī)模、多中心、前瞻性研究，18F-FLT尚未應(yīng)用于臨床實踐中，未來需要更多更實用的顯像劑服務(wù)于PET/CT。

3 問題與展望

最新的中國惡性腫瘤發(fā)病死亡數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌已經(jīng)成為我國居民發(fā)病和死亡的主要疾病之一，尤其以城市化水平高的區(qū)域更為顯著。精準(zhǔn)的結(jié)直腸癌臨床分期是結(jié)直腸癌規(guī)范化治療的前提，關(guān)系到患者合理治療方案的制定、預(yù)后精確的判斷以及個體化醫(yī)療的實現(xiàn)。18F-FDG PET/CT在結(jié)直腸癌診治中雖然也存在假陽性和假陰性的問題，但在結(jié)直腸癌初診分期與預(yù)后評估及療效監(jiān)測與評價等方面均顯示了獨特的優(yōu)勢。目前，關(guān)于18F-FDG PET/CT代謝顯像與結(jié)直腸臨床病理關(guān)系的研究較多，寄希望于PET/CT能為結(jié)直腸癌臨床分期及術(shù)后監(jiān)測等提供幫助；同時，越來越多的學(xué)者開始關(guān)注相關(guān)細(xì)胞因子或基因?qū)Y(jié)直腸癌18F-FDG PET/CT顯像影響的研究，有望為臨床提供更多諸如生物靶向治療等結(jié)腸癌治療策略的循證依據(jù)，為有效延長患者生存期創(chuàng)造更多的可能性。另外，18F-FDG PET/CT結(jié)直腸癌顯像受諸多因素影響，如何避免或者降低其受影響程度是核醫(yī)學(xué)面臨的挑戰(zhàn)，而作為目前世界上最先進(jìn)的大型分子影像設(shè)備的PET/CT，有信心克服困難，為臨床腫瘤診治創(chuàng)造更大的有利空間。