HIV相關神經認知功能障礙綜合征的MRI神經影像學研究進展

李瑞利，李宏軍

艾滋病是全球重大的社會公共衛(wèi)生問題。中國疾控中心發(fā)布的傳染病報告顯示[1]，截至2018年9月30日，全國報告現(xiàn)存活人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者/艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)患者849 602例，且尚有32.1%的HIV感染者未被發(fā)現(xiàn)。HIV具有嗜神經性，感染早期(8 d)，病毒即可感染巨噬細胞通過血腦屏障進入到神經中樞，造成常規(guī)磁共振成像不能識別的神經損傷。聯(lián)合高效的抗逆轉錄病毒治療(combination antiretroviral therapy，cART)已經將HIV從快速致命疾病轉變?yōu)榭煽刂频穆圆2]，年齡較大的HIV感染者的比例正在迅速增長[3]?，F(xiàn)在預期接受cART的HIV感染者幾乎可以與未感染HIV的健康人一樣長壽[4]。隨著患者生存期的延長，約50%的感染者仍會進一步發(fā)展為HIV相關的神經認知功能障礙綜合征(HIV-associated neurocognitive disorders，HAND)[5]。

HAND的演變規(guī)律是從臨床前期無癥狀的神經認知損傷(asymptomatic neurocognitive impairment，ANI)到輕度的神經認知障礙(mild neurocognitive disorder，MND)，最后是HIV相關性癡呆(HIV-associated dementia，HAD)3個階段[6]。ANI階段是指沒有臨床癥狀或很輕微，但已有HAND神經病理改變的最早階段，是HAND中最輕也最為常見的形式，約占HAND的70%[7]。HAD是HAND中最嚴重的形式，嚴重影響患者的日常生活和工作，給患者及其家屬帶來精神負擔和經濟負擔，常導致患者致殘和致死。聯(lián)合抗逆轉錄病毒治療后，HAD減少，但仍約40%的HIV感染者會發(fā)生ANI和MND[7]。且隨著生存期的延長，認知障礙逐漸加重。一項對HAND及非HAND的最新研究顯示，經過18個月的抗逆轉錄病毒治療后隨訪，10%的HAND患者認知進一步惡化，4%的非HAND患者進展為HAND[8]。中國HAND患者數(shù)也在逐年增加，截至2018年9月30日，我國HAND患者總數(shù)已達424 801人[1]。cART時代HAND持續(xù)存在可能是由于cART前不可逆轉的神經系統(tǒng)損害，cART后中樞神經系統(tǒng)中持久性的HIV病毒[9]，抗逆轉錄病毒藥物毒性[10]，和/或中樞神經系統(tǒng)持續(xù)性低水平炎癥[11]。

HAND的診斷需要一系列神經認知量表評估，耗時約3 h，且通常在特定的研究機構中進行，因此，常規(guī)門診患者中診斷HAND較困難[6]。MRI具有無創(chuàng)、無輻射、準確、患者依從性高等優(yōu)點，神經影像技術(3D T1WI)、擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)和功能MRI (functional MRI，fMRI)的發(fā)展使研究者可以無損地研究活體人腦的微觀結構、功能特征，且應用不同的序列掃描能從不同的角度獲知所需的信息。這些方法被越來越多地應用于研究人腦結構在發(fā)育、老化中的變化，以及應用于探索各種神經、精神疾病的腦結構、功能異常[12]，為理解神經、精神疾病的病理生理機制及輔助臨床診斷、治療提供了新的視角。近年來，越來越多的學者將上述神經影像技術用于HIV相關神經認知功能障礙綜合征的研究，但研究結果不盡相同，尚未形成共識。與其他神經退行性疾病(例如阿爾茨海默病)不同，神經影像學或腦脊液生物標志物尚未被用于HAND診斷。既容易執(zhí)行又具有臨床相關性的HAND生物標志物，尚需進一步研究。本文對HAND的MRI神經影像(3D T1WI、DTI、fMRI)研究進展進行文獻復習并綜述。

1 擴散張量成像對HIV感染者腦白質研究進展

DTI是一種描述大腦白質微觀結構的方法，其主要是依據(jù)水分子擴散的原理，用于顯示大腦半球白質纖維束的微觀的結構改變。DTI對白質微觀結構的完整性十分敏感，能夠提供常規(guī)的結構MRI無法探測的解剖細節(jié)及白質細微結構的變化情況，主要用于腦部特別是對白質微結構的觀察、追蹤，腦的發(fā)育和腦認知功能方面的研究以及腦部疾病的病理變化等。目前，DTI技術常用的處理方法有兩種，第一種是基于纖維束追蹤的空間統(tǒng)計方法(track-based spatial statistics，TBSS)，該方法能夠克服既往基于體素分析在校準和平滑方面存在的不足，達到更為精準的組間比較，配準也更為準確，對腦白質微觀結構改變異常腦區(qū)的定位更加準確，因此，不易出現(xiàn)假陽性的結果[13]。另一種常用的計算方法是纖維追蹤技術，構建白質結構網絡，利用該技術可以研究感興趣區(qū)之間的白質連接通路，獲取白質連接的結構、形態(tài)、強度等信息。

DTI通過TBSS處理后會有4個衍生參數(shù)，包括各向異性分數(shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、平均擴散系數(shù)(mean diffusivity，MD)、軸向擴散系數(shù)(axial diffusivity，AD)和徑向擴散系數(shù)(radial diffusivity，RD)。不同的參數(shù)代表著不同的臨床意義。AD值反映與軸索平行方向的擴散情況。AD值下降，提示軸索急性損傷；AD值升高，軸索增生，反映慢性損傷[14]。RD值反映與軸索垂直方向(2個平均方向)的擴散情況。RD值增加提示髓鞘完整性破壞，是脫髓鞘的表現(xiàn)[15]。把水分子想象成一個橢球體，F(xiàn)A為水分子擴散的方向，反映水分子的偏差運動，即橢球體的形狀[16]。MD只表示擴散的大小，而與擴散的方向無關。FA值降低、MD值升高提示神經元損傷[17]。FA和MD受AD值和RD值的影響。多個研究表明[13，18]，在HAND的無癥狀或輕度認知缺損階段，MD、AD、RD可能是DTI參數(shù)中較為敏感的指標，在HAND的中重度認知障礙階段，F(xiàn)A是DTI參數(shù)中較為敏感的指標[13]。研究多個DTI參數(shù)值更有助于理解HIV感染者神經損傷的病理生理機制，以及損傷的性質和程度。

多位學者運用DTI對HIV患者腦白質微觀結構的改變進行研究，發(fā)現(xiàn)大腦白質廣泛損傷，主要位于胼胝體、放射冠、半卵圓中心，不同的研究在白質位置上存在細微的差別[19-23]。作者前期研究發(fā)現(xiàn)，DTI能夠檢測常規(guī)MRI檢查正常的白質微細結構改變[20]；Tang等[21]基于套索回歸的多變量模式分析方法可以有效地識別出HIV感染導致的白質損傷，且發(fā)現(xiàn)胼胝體白質微結構更容易受HIV感染的免疫功能障礙和病毒復制影響。Li等[22]及Wang等[18]對無癥狀神經認知損傷的HIV感染者進行DTI研究發(fā)現(xiàn)，廣泛腦白質MD值升高和FA值減低，這兩項研究患者的神經心理學測試是根據(jù)Memorial Sloan-Kettering (MSK)分期系統(tǒng)，MSK主要用于對艾滋病相關癡呆(AIDS dementia complex，ADC)進行分期，ADC評分0或0.5被認為是無癥狀神經認知損傷，該評分系統(tǒng)對更輕微的神經認知損傷檢測不敏感。Zhu等[13]對成年人HIV感染者研究發(fā)現(xiàn)腦內腦白質結構的完整性遭到破壞，主要表現(xiàn)在胼胝體壓部、上縱束、前上放射冠、額葉、頂葉白質FA值減低，并且與視覺記憶、口頭記憶任務、運動喪失的速度、癡呆的嚴重程度相關，上述部位MD值增高，與運動喪失的速度相關。Li等[23]對青少年HIV感染者研究發(fā)現(xiàn)，額葉白質、扣帶回、放射冠FA值減低，MD值增高。

Ragin等[24]率先對15例感染HIV 100 d以內的患者及20例正常志愿者進行DTI研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，HIV感染組出現(xiàn)胼胝體白質損傷，尾狀核彌散改變。此研究結果提示在HIV感染急性期，DTI能夠敏感地檢測出腦損傷發(fā)生的改變，胼胝體是最先受累的部位。但研究的不足之處是樣本量較小，并且15例感染者中7例未接受抗病毒治療，8例接受抗病毒治療。cART藥物到達中樞神經系統(tǒng)能夠抑制免疫活化水平，降低腦脊液病毒載量的水平，抑制病毒的大量復制，但其本身亦具有毒性，會對腦結構產生一定的影響。Wright等[25]對62例HIV感染時間小于1年且未經治療的初期感染者及19例正常志愿者進行DTI研究發(fā)現(xiàn)，組間的MD值和FA值差異無顯著性，即初期感染者腦內未見明顯白質損傷，與對急性期HIV感染者[24]研究結果不一致，尚需進一步擴大樣本量進行驗證研究。

大部分的研究都是對HIV感染者和健康志愿者進行對照研究，且多把治療和未治療的HIV感染者合成一組進行研究。僅有少數(shù)研究調查了cART對HIV感染者腦白質的影響，但研究結果各異，甚至出現(xiàn)相互矛盾的結果。Pffeferbaum等[26]研究發(fā)現(xiàn)，未接受cART的HIV感染者與健康志愿者和接受cART的HIV感染者相比，下扣帶束、枕鉗、上縱束的MD值升高。作者研究發(fā)現(xiàn)未接受與接受cART的HIV感染者相比，DTI各參數(shù)間差異均無統(tǒng)計學意義[22]。Gongvatana等[19]研究發(fā)現(xiàn)接受cART的HIV感染者與未接受cART的HIV感染者相比，顳葉的FA值減低。Wright等[27]研究發(fā)現(xiàn)接受cART的HIV感染者胼胝體和半卵圓中心的MD值升高。

2 3D T1WI結構成像對HIV感染者腦灰質研究進展

3D T1WI是另一種常見的結構成像方式，多用于觀察腦灰質微觀結構。結合腦影像的計算方法，可以獲取腦局部及腦連接的結構信息。常用的圖像處理分析方法是基于體素的形態(tài)學分析。該方法首先要分割結構，即利用圖像的灰度信息，借助先驗的解剖學知識對腦組織進行分割，分割出結構像的腦灰質、腦白質及腦脊液；然后進行配準和空間的標準化，將各被試的灰質圖像配準到標準的模板上，主要是為了減少不同被試因大腦形態(tài)不同而帶來的個體差異；最后要進行平滑處理，使用適當?shù)陌敫呷珜挼母咚蛊交藢λ玫膱D像進行空間平滑，可以降低噪聲干擾、提高信噪比、減少配準偏差、并能夠提高數(shù)據(jù)的正態(tài)性，由此可以得到全腦在每個體素上的體積信息。此外，3D T1WI還可以進行皮層厚度分析，該分析方法首先對結構影像進行分割，得到灰質與腦脊液分界線及灰白質交界線，然后基于分割信息重構出大腦皮層表面和灰白質交界面兩個曲面，兩個曲面對應頂點間的距離即為皮層厚度。利用曲面信息還可以進行其他形態(tài)學指標的計算，例如局部面積、曲率等。

cART之前或初期時代，多個研究發(fā)現(xiàn)與正常對照組相比，HIV感染者基底節(jié)、大腦后部皮質體積明顯減小[28]。在HIV感染進展階段腦萎縮很明顯，但認知正常的HIV感染者腦體積也有變化[29]。cART時代的后續(xù)研究提示HIV感染者皮層及皮層下萎縮[30]。HIV感染者尤其是那些進展為AIDS期的患者，初級感覺和運動區(qū)域的皮層厚度變薄[31]，皮層體積減小[32-33]，側腦室體積擴大[32]。盡管接受cART治療，但腦體積減小仍在持續(xù)發(fā)生[30]。Ragin等[33]研究發(fā)現(xiàn)HIV感染早期可觀察到腦皮質萎縮和第三腦室擴張。Ragin等[24]率先對15例感染HIV 100 d以內的患者及20例正常志愿者進行研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，HIV感染組第三腦室擴大，腦干體積縮小。國內學者在灰質體積的研究進展：Li等[34]對36例(20例未治療，16例治療)HIV患者研究發(fā)現(xiàn)，左側額下回三角區(qū)、左側顳上回、右側額中回容積減低。Wang等[18]對26例(17例未治療，9例治療)HIV患者研究發(fā)現(xiàn)，在雙側額葉皮層、前扣帶皮層容積減低。Zhou等[35]研究發(fā)現(xiàn)未用藥HIV患者與運動功能相關腦區(qū)的灰質體積明顯減少，主要位于雙側的后腦島皮層、前運動皮層和上腦回。研究結果差異較大，尚未形成共識，未考慮抗病毒藥物對腦灰質結構的影響，且缺乏對更早期、急性期HIV感染者的研究。

HIV相關腦容積改變與神經心理行為測試和HIV臨床指標具有相關性。研究報道認知或運動功能越差，腦體積越小[36]。血漿病毒載量、腦脊液病毒載量越大，CD4+ T淋巴計數(shù)越小，腦體積越小[32]。

常見的合并癥也可能導致HIV患者腦體積的異常。合并丙型肝炎感染、酒精、吸煙、小血管疾病可能加劇HIV感染情況下的腦萎縮[36-38]。此外，在年齡較大的HIV患者中，年齡可能獨立影響特定大腦結構的體積變化[30，36]。老年HIV患者患有多種合并癥可能會有更大的累積體積損失，增加HIV相關的神經認知障礙的風險[39]。

3 功能磁共振成像對HIV感染者腦功能研究進展

任務期間腦激活的增加或減少被假定為與正在研究的認知功能有關。在簡單的注意任務下，HIV患者頂葉激活腦區(qū)范圍較大，在復雜的注意任務下，額顳葉激活腦區(qū)較大[40]。HIV患者的這些功能信號變化可能反映了額外激活腦區(qū)以滿足認知需求[41]。Du等[42]最近采用激活似然估計方法對各種功能任務態(tài)HIV患者腦功能改變進行系統(tǒng)性Meta分析，發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，HIV患者功能激活區(qū)主要位于左側額下回和尾狀核。Zhou等[35]對HIV患者手部運動的腦功能成像研究發(fā)現(xiàn)，雙側后腦島異?；顒釉黾樱粋€重要發(fā)現(xiàn)是雙側后腦島皮層的體積縮小，在空間上與大腦異常活動的區(qū)域是重合的，說明運動期間腦功能激活異常可能與運動相關皮層的萎縮有關，進而這種功能激活的增強可能代表一種代償作用。

靜息態(tài)功能磁共振(resting-state fMRI，rs-fMRI)已被廣泛性地應用于腦功能研究。靜息態(tài)是指人閉眼，但是大腦處于清醒、無任何思考活動的狀態(tài)，相對任務態(tài)避免了較為復雜的認知任務刺激，即使在這種靜息狀態(tài)下人的大腦仍然存在大量自發(fā)的神經元活動，且不同腦區(qū)之間的神經元活動具有很強的同步性，這種自發(fā)的神經活動可能與疾病的狀態(tài)有關。rs-fMRI信號即靜息狀態(tài)下血氧水平依賴信號，能夠反映大腦自發(fā)性的神經元活動及活動激活的模式和程度。分析rsfMRI功能數(shù)據(jù)有多種方法，較常用的有3種：①功能連接方法：主要用于評估兩個不同的、獨立的腦區(qū)之間在功能協(xié)作方面的變化情況；②局部一致性分析方法：主要反映局部腦區(qū)血氧水平的時間一致性和同步性；③低頻振幅分析方法：該方法認為大腦低頻振蕩信號能夠反映大腦自發(fā)神經活動。同時，rs-fMRI能夠顯示功能磁共振信號中相干自發(fā)波動情況，體素-鏡像同倫連接可直接量化大腦半球間功能連接情況。

多項HIV患者的靜息態(tài)腦功能研究表明HIV患者腦功能連接改變[43-47]。Ipser等[43]研究發(fā)現(xiàn)，HIV患者額-紋狀體功能連接減弱。Ann等[44]對HAND患者研究發(fā)現(xiàn)，楔前葉和前額葉皮層功能連接降低。Wang等[45]對HIV感染早期患者研究發(fā)現(xiàn)，枕葉皮層連接改變。關于cART對腦網絡影響的研究表明，接受cART的HIV患者紋狀體和默認網絡間的功能連接增強。Janssen等[47]研究發(fā)現(xiàn)病毒控制的HIV患者與健康對照組相比，皮層下功能連接差異無統(tǒng)計學意義。

總體而言，大腦灰白質結構及功能損傷在HIV感染早期就存在并且隨著疾病進展也會逐漸加重。HIV患者中腦結構的完整性以及腦功能改變可能反映當前免疫狀態(tài)和病毒復制的動態(tài)效應。但大部分的研究是橫斷面的，樣本量較小，且主要集中在HIV感染的慢性期和進展期。HIV感染早期腦結構、功能的改變、cART、HIV合并癥(梅毒、丙型肝炎病毒、抑郁、焦慮)對腦結構功能的影響、神經影像參數(shù)與腦脊液生物標記的關系仍需進一步系統(tǒng)的研究。

利益沖突：無。