調(diào)強放療下局部晚期鼻咽癌綜合治療進展

朱晉冰，張洪，艾平

(四川大學華西醫(yī)院頭頸腫瘤科，四川 成都 610041)

鼻咽癌是一種常見的頭頸部惡性腫瘤，2012年新發(fā)病例數(shù)為86 700例，主要分布在中國南部、東南亞及北非等地，具有地域聚集性的分布特點[1]。超過70%的鼻咽癌初診時即為局部晚期(III，IVA期)[2]。由于其解剖位置的特殊性及對放化療的高度敏感性，鼻咽癌的治療方式是以放療為主的綜合治療。IMRT顯著提高了局部晚期鼻咽癌的局部控制率，但仍有約20～30%患者放療后出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移[3-6]。為了降低遠處轉(zhuǎn)移率，提高總生存，尋求最佳綜合治療模式成為研究熱點。0099研究以及2003、2005年發(fā)表在 《臨床腫瘤學雜志》(J Clin Oncol)上的III期隨機對照研究均證實同步放化療較單純放療可明顯提高局部晚期鼻咽癌患者的總生存率與無進展生存率[7-9]。這些研究確立了同步放化療在鼻咽癌綜合治療中的標準治療地位。但這些研究中多數(shù)病人采用傳統(tǒng)二維或三維適形放療技術(shù)，相比這些放療技術(shù)，調(diào)強放療具有高局部控制率及低不良反應發(fā)生率的優(yōu)點[4，10]。因此，調(diào)強放療時代綜合治療模式值得進一步探索，現(xiàn)對其研究進展進行綜述。

1 誘導化療

誘導化療(induction chemotherapy,IC)，是指在放射治療前使用的化療。誘導化療具有以下優(yōu)勢：(1)耐受性更好，可達到更高的藥物劑量；(2)縮小腫瘤體積，縮小放療中靶區(qū)的照射范圍，從而減輕放療反應；(3)早期殺滅體內(nèi)的微小轉(zhuǎn)移灶[11-12]。

2016年在《柳葉刀腫瘤雜志》(Lancet Oncol)上發(fā)表了關(guān)于誘導化療作用的一項大樣本、前瞻性多中心臨床研究，結(jié)果顯示，TPF方案(多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶)誘導化療聯(lián)合鉑類同步放化療相比單純同期放化療，患者的三年無瘤生存率(DFS)由72%提升到80%(P<0.05)、總生存率(OS)由86%提升到92%(P<0.05)、無遠處轉(zhuǎn)移率(DMFS)由83%提升到90%(P<0.05)。雖然誘導化療組3～4級治療相關(guān)毒性反應(白細胞及中性粒細胞降低，黏膜炎)發(fā)生率較同步化療組升高，但這些副反應均能耐受[12]。該研究的長期隨訪結(jié)果也已發(fā)表，中位隨訪71.5 月后，誘導化療組五年DFS率、OS率、DMFS率分別為77.4%、85.6%、88%，較對照組均顯著提升(P<0.05)。此外，該研究的亞組分析提示，誘導化療的主要獲益人群為初治時分期為N1,IVA期(T4N1-2)(鼻咽癌第七版分期)，治療前乳酸脫氫酶(LDH)≥170 U/L，或治療前EB病毒滴度(EBV-DNA)≥170拷貝數(shù)的患者。隨后在2017年發(fā)表的廣州的另一項大樣本研究也提示PF方案(順鉑+氟尿嘧啶)誘導化療聯(lián)合順鉑同步放化療較單純同步放化療可將局部晚期鼻咽癌患者的3年無瘤生存率由74%提高至82%[13]。2018年發(fā)表在《臨床腫瘤研究》(clinical cancer research)上的一項個體數(shù)據(jù)薈萃分析，納入鼻咽癌高發(fā)區(qū)的4 個隨機對照研究(PWH、NCCS、GZ2008及GZ2011研究)共1193 例患者，研究發(fā)現(xiàn)，在同步放化療基礎上加用誘導化療可提高局部晚期鼻咽癌患者的總生存率(OS)及無進展生存率(PFS)[14]。由此可見，在調(diào)強放療時代，誘導化療對局部晚期鼻咽癌患者的生存獲益已逐漸得到證實。

局部晚期鼻咽癌的誘導化療方案多使用含鉑雙藥，或三藥方案，包括TP(多西他賽，順鉑)，PF(順鉑，氟尿嘧啶)，TPF(多西他賽，順鉑，氟尿嘧啶)，GP(吉西他濱，順鉑)。目前尚沒有III期臨床研究證實哪種誘導化療方案更優(yōu)。一項大樣本回顧性分析比較了TPF、PF、TP三種誘導化療方案，每組病例數(shù)均為987 例，中位隨訪46.1個月，結(jié)果顯示，相比TP與PF方案，TPF方案提高了患者的3年OS(總生存率)及DFS(無瘤生存率)[15]。此外， GP方案也表現(xiàn)出較好療效，2013年Lim等的一項II期臨床研究采用GP方案誘導化療聯(lián)合同步放化療的治療方案，28 例患者的3 年無局部區(qū)域復發(fā)生存率，總生存率分別是92.9%(95%CI:75.5%～98.2%)，89.3% (95%CI:71.6%～96.5%)[16]。該結(jié)果與2012年He等[17]的研究結(jié)果一致。正在進行的誘導化療方案的研究包括比較GP與TPF方案的NCT02016417研究，以及探索GCT(吉西他濱，卡鉑，紫杉醇)方案的NCT00997906研究。

2 同步化療

同步化療即與放療同時使用的化療，目的在于增加放療敏感性。Kasibhatla等[18]的研究顯示，同步化療在頭頸部腫瘤中的生物學效應等于靶區(qū)10 Gy的常規(guī)分割劑量。相比傳統(tǒng)二維或三維放療，調(diào)強放療治療精確性較高，靶區(qū)劑量得到提升[4,10]。因此，調(diào)強放療時代同步放化療的意義值得探討。

目前尚缺乏前瞻性研究證實IMRT時代同步放化療是否優(yōu)于單純放療。Yi等[19]納入271例局部晚期鼻咽癌進行回顧性研究，將患者分為單純調(diào)強放療組(129 例)，單藥順鉑同步調(diào)強放療組(142 例)，結(jié)果顯示兩組患者在5 年的LC(局部控制率)，OS(總生存率)，DFS(無進展生存率)，DMFS(無遠處轉(zhuǎn)移率)分別為80.6%vs.90.8% (P=0.10)，71.7%vs.83.2% (P=0.201)，63.9%vs.74.6% (P=0.07)，63.9%vs.74.6% (P=0.07)，該研究認為IMRT時代同步放化療可能并非必需。Sun等[5]回顧性分析602 例局部晚期患者發(fā)現(xiàn)相比單純放療，同步放化療并未提高患者的局部控制率與無遠處轉(zhuǎn)移率。此外，一項包括了553 例IMRT治療的局部晚期鼻咽癌患者的預后研究提示同步化療并非提高生存率的獨立預后因子[20]。為了進一步明確局部分期較晚的T4患者是否能夠從同步放化療中獲益，北京的一項研究分析了調(diào)強放療治療的非轉(zhuǎn)移性T4患者，分為同步放化療組(210 例)與單純放療組(63 例)，結(jié)果顯示兩組患者的LRFS(無局部復發(fā)生存率)，OS，DFS，DMFS均無差異[21]。因此，IMRT時代同步放化療在鼻咽癌中的價值需要前瞻性研究來證實，NCT01817023是正在進行的一項局部晚期鼻咽癌單純調(diào)強放療對比順鉑同步放化療的隨機對照研究，期待該研究能更加明確IMRT時代同步化療的價值。

IMRT時代同步化療的價值尚未明確，那么誘導化療是否可取代同步化療？來自鼻咽癌流行地區(qū)的一項研究回顧性分析了214 例T3-4N0-1鼻咽癌患者，該研究中，誘導化療+IMRT組96 例，誘導化療方案為2～3 周期PF或TP方案，同步放化療組116 例，中位隨訪46.8月，結(jié)果顯示兩組患者的4 年總生存率(OS)、無局部復發(fā)率(LRFS)、無遠處轉(zhuǎn)移率(DMFS)均無統(tǒng)計學差異。同步放化療組白細胞、中性粒細胞降低及黏膜炎的發(fā)生率均較高，遠期反應中聽力下降及口干的發(fā)生率也較高(P<0.05)。該研究認為，對局部晚期鼻咽癌(尤其上行性鼻咽癌)可考慮行誘導化療聯(lián)合單純放射治療[22]。Liu等[23]的一項包括256 例II～IVb期鼻咽癌患者(其中III～IVb期患者229 例)的回顧性分析也發(fā)現(xiàn)同步放化療組較誘導化療組的無病生存期與總生存期類似，但3～4 級治療相關(guān)副反應(黏膜炎、嘔吐、頸部皮炎)的發(fā)生率明顯升高。目前這類研究數(shù)量較少，且多為回顧性分析，證據(jù)強度有限，需前瞻性臨床研究明確誘導化療能否替代同步化療。

目前局部晚期鼻咽癌同步化療方案多采用鉑類單藥化療，包括順鉑，奈達鉑，卡鉑。2018年《柳葉刀腫瘤學》上報道了一項比較奈達鉑與順鉑的前瞻性研究，共納入402 例II～IVB期鼻咽癌同步放化療患者，順鉑與奈達鉑給藥方案均為3 周1次，每次100 mg/m2，放療為方式為IMRT，兩組患者兩年P(guān)FS率無統(tǒng)計學差異(89.9%與88.0%)，但奈達鉑同步放化療可將3～4 級嘔吐發(fā)生率由18%降至6%，惡心、聽力下降的發(fā)生率也顯著降低(P<0.05)。該研究認為奈達鉑同步放化療也可用于局部晚期鼻咽癌，且副反應發(fā)生率較低[24]。順鉑同步化療的給藥方式通常為100 mg/m2，每3周1次，或40 mg/m2，每周一次。Meng等[25]回顧性分析了241例IMRT治療的局部晚期鼻咽癌患者，結(jié)果顯示兩種給藥方式療效及副反應均無統(tǒng)計學差異。為了探索合適的同步化療的順鉑累積劑量，有研究對2 924 例II～IVa期(鼻咽癌第八版分期)鼻咽癌順鉑同步調(diào)強放療或單純調(diào)強放療患者進行回顧性分析，根據(jù)累積順鉑劑量分為0～180、180～230、230～270、270～300 mg/m2，結(jié)果顯示230～270 mg/m2劑量組在OS及LRFS均優(yōu)于其他組，但DMFS無統(tǒng)計學差異。進一步亞組分析顯示，對低風險組(T1-3，N0-1)，230～270 mg/m2劑量組在OS，DMFS，LRFS上均優(yōu)于其他劑量組，而對高危組(T4或N2-3)卻無統(tǒng)計學差異。因此，該研究推薦局部晚期鼻咽癌同步化療順鉑最適累積劑量為230～270 mg/m2(240 mg/m2)，尤其對低?；颊撸呶；颊咴谕椒呕熁A上可能需增加誘導或輔助化療[26]。

3 輔助化療

3.1 輔助化療研究

局部晚期鼻咽癌同步放化療后仍有20%的患者出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移[20]，那么放療結(jié)束后增加數(shù)周期化療(輔助化療)能否降低遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率，從而提高總生存率呢？2012年有研究[27]報道了一項病例數(shù)為508 例患者的前瞻性隨機臨床研究，該研究將IMRT治療的患者分為同步放化療+輔助化療組(n=251)與單純同步化療組(n=257)，輔助化療采用3周期PF方案，中位隨訪時間為37.8 個月， 結(jié)果顯示，相比單純同步放化療，輔助化療并未提升患者的2 年無瘤生存率，總生存率，無遠處轉(zhuǎn)移率，且治療相關(guān)不良反應率明顯升高。最近發(fā)表的長期隨訪結(jié)果顯示，同期+輔助化療組并未提高患者的5 年無瘤生存率，總生存率及無遠處轉(zhuǎn)移率[28]。另外幾項比較同步化療聯(lián)合輔助化療與單純同步放化療的研究也未能證實輔助化療價值[29-31]。這些研究顯示，輔助化療并不能對所有局部晚期患者帶來獲益，需要進一步尋找能從輔助化療中獲益的具有復發(fā)轉(zhuǎn)移高危因素的患者。

3.2 復發(fā)轉(zhuǎn)移高危因素患者的輔助化療研究

既往研究提示鼻咽癌復發(fā)轉(zhuǎn)移高危因素包括：(1)頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)長徑大于6 cm或鎖骨上或下頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N3)；(2)顱底骨質(zhì)侵犯或腫瘤侵及顱內(nèi)或顱神經(jīng)同時存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(T3-4N+)(鼻咽癌第七版分期)；(3)至少一處頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)長徑大于4 cm的多處頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[32]。2017年 Liu等[33]的一項回顧性分析顯示放療后12 個月以替加氟為基礎的輔助化療提高了具有這些復發(fā)轉(zhuǎn)移高危因素患者的5 年總生存率(OS)及無進展生存期(PFS)。但該研究入組患者中并非所有患者都采用IMRT放療，部分患者采用的放療技術(shù)為3DCRT，且該研究初治使用化療方案也存在差異，可能對生存率存在影響。因此，臨床上對這部分病人是否加用輔助化療尚存在爭議。

調(diào)強放療后血漿EBV-DNA(EB病毒DNA)滴度被認為是目前預測鼻咽癌患者預后的重要生物標記物，放療后EBV-DNA持續(xù)陽性患者具有更高的復發(fā)轉(zhuǎn)移風險[34-36]。那么這部分病人是否能夠從輔助化療中獲益呢？

香港開展了一項關(guān)于放療后EBV DNA持續(xù)陽性患者的輔助化療的前瞻性臨床試驗，該研究將放療后EBV-DNA陽性(>500 copies/ml)患者104 例隨機分為輔助化療組(n=52)與觀察隨訪組(n=52)，輔助化療方案采用GP方案化療6 周期，中位隨訪6.6 年，結(jié)果顯示，輔助化療組相比觀察隨訪組并不能改善無病生存率(49.3%vs.54.7%；P=0.75)，總生存率(64.0%vs.67.8%；P=0.79)，無遠處轉(zhuǎn)移率(58.9%vs.63.8%；P=0.84)[37]。但該研究也存在一些局限性，研究中兩組患者入組患者僅為52 例，其中GP組還有8 例患者拒絕輔助化療，樣本例數(shù)較少，且該研究治療完成率也較低，完成6周期的患者僅占50%。因此，還需進一步研究探索鼻咽癌復發(fā)轉(zhuǎn)移高危因素和輔助化療的獲益人群，以及更佳的輔助化療方案。腫瘤放射治療協(xié)作組(RTOG)正在進行一項隨機研究，該研究根據(jù)局部晚期鼻咽癌患者放療后1 周血漿EBV-DNA表達情況將患者分為EBV陽性組與EBV陰性組，陽性組患者隨機分配到PF(順鉑+氟尿嘧啶)方案輔助化療組與GT(吉西他濱+多西他賽)方案輔助化療組，陰性組隨機分配到PF方案輔助化療組與觀察隨訪組。此外，中山腫瘤醫(yī)院的一項研究單藥卡培他濱口服輔助化療在局部晚期患者中的可行性及治療效果的研究也正在進行中。

4 分子靶向治療

分子靶向治療是針對已經(jīng)明確的致癌位點(該位點可以是腫瘤細胞內(nèi)部的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段)，特異性殺傷腫瘤細胞。目前局部晚期鼻咽癌常用的分子靶向治療藥物主要為針對人表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)的單克隆抗體。90%的鼻咽癌患者具有EGFR表達[38]，2017年一項比較單純放療與放療+尼妥珠單抗(nimotuzumab,NTX)的研究提示，尼妥珠單抗可提高鼻咽癌患者的治療有效率[39]。Kong等[40]的III期、隨機對照臨床研究提示，放療同步NTX療效與放療同步順鉑療效相當，且NTX組嘔吐等副反應發(fā)生率較低。該研究提示IMRT聯(lián)合NTX可作為局部晚期鼻咽癌患者的治療方案之一。Peng等[41]的回顧性研究分析了596 例局部晚期鼻咽癌，將患者分為誘導化療組(n=447)與誘導化療聯(lián)合西妥昔單抗(Cetuximab，CTX)或尼妥珠單抗組(n=149)，結(jié)果顯示，誘導化療聯(lián)合靶向治療組(CTX/NTX)提高了患者的3 年DFS率，3 年OS率，但3～4度皮疹及黏膜炎發(fā)生率升高。另一項回顧性分析顯示，與誘導化療(IC)聯(lián)合同步放化療相比，CTX/NTZ聯(lián)合同步放化療可達到同樣的治療效果，且血液學副反應及腹瀉的發(fā)生率更低[42]。但Bibault等[43]的一項研究發(fā)現(xiàn)在順鉑同步化療聯(lián)合西妥昔單抗并未增加同步放化療的療效，反而增加了副反應。以上研究結(jié)果提示，對局部晚期鼻咽癌患者可考慮加用EGFR單克隆抗體靶向治療，但具體與放化療的結(jié)合方式仍需更多臨床研究探索。

5 免疫治療

近年來，免疫檢查點抑制劑的研究在許多腫瘤中取得了顯著進展。這些抑制劑包括靶向細胞程序性死亡受體1(programed death 1，PD-1)的帕博麗珠單抗(pembrolizumab)和納武利尤單抗(nivolumab)，以及靶向細胞程序性死亡配體1(programed death-ligand 1，PD-L1)的阿特麗珠單抗(atezolizumab)等。鼻咽癌組織標本的PD-L1陽性率高達89%～95%[44]。目前鼻咽癌研究中常用的免疫檢查點抑制劑為PD-1單克隆抗體，主要針對復發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌。2018年中山大學張力教授團隊在《柳葉刀腫瘤學》上發(fā)表的兩項I期研究，表明針對一線化療后進展的復發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌，國產(chǎn)PD-1抑制劑SHR-1210單藥有效率(ORR率)為34%，聯(lián)合GP方案有效率為91%，單藥治療組3～4級不良反應發(fā)生中最常見不良反應為膽紅素升高，發(fā)生率僅為3%，聯(lián)合治療組副反應均與化療相關(guān)，患者均可耐受[45]。pembrolizumab 與nivolumab單藥在多線治療后的復發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌中也體現(xiàn)出了明顯的抗腫瘤活性，ORR分別為26%與21%，同時具有較好的安全性[46-47]。目前，中山大學腫瘤醫(yī)院正在開展PD-1單抗在局部晚期鼻咽癌中作用的兩項前瞻性、隨機對照臨床研究，包括探索局部晚期鼻咽癌放療后行PD-1單抗輔助治療療效的NCT03427827研究，以及為明確PD-1單抗在誘導化療+同步放化療中作用的NCT03700476研究。

6 小結(jié)

在調(diào)強放療時代，局部晚期鼻咽癌治療失敗的主要原因是遠處轉(zhuǎn)移，放療需與化療、靶向治療及免疫治療結(jié)合形成最佳綜合治療模式。目前研究表明，誘導化療作用已得到大量研究證實，同步化療是否獲益尚不清楚，需要更高級別臨床研究明確。輔助化療在局部晚期鼻咽癌治療中尚沒有生存獲益的前瞻性研究，目前主要集中于尋找輔助化療的受益人群以及適宜的化療方案。分子靶向治療在局部晚期鼻咽癌治療中存在一定價值。免疫治療在復發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌中已初顯療效，在局部晚期鼻咽癌中的應用正在探索中。