?？颂婺崧?lián)合化療在有EGFR敏感突變的初治非小細胞肺癌患者中的回顧性分析

周 欣, 朱紅革, 范志勤

(新疆醫(yī)科大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院1肺內(nèi)科二病區(qū), 2胸外科, 烏魯木齊 830011)

肺癌是全球癌癥死亡率的主要原因，其中80%～85%患者為非小細胞肺癌(NSCLC)[1]。大多數(shù)非小細胞肺癌患者在診斷時都為晚期(IIIB或IV期)，因此不適合手術(shù)。對這些患者來說，全身化療仍然是標(biāo)準的治療方案，但效果有限，而其副作用會嚴重影響患者的生活質(zhì)量。表皮生長因子受體(EGFR)途徑在非小細胞肺癌增殖中起重要作用,它在超過半數(shù)的非小細胞肺癌小分子表皮因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)中被激活[2]，可以阻斷依賴EGFR的途徑，這些EGFR-TKIs靶向藥物的發(fā)展為晚期非小細胞肺癌患者提供了新的治療方案，為他們提供了新的希望。EGFR-TKIs藥物目前有三代，第一代藥物如吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?，第二代藥物如阿法替尼，第三代藥物如奧希替尼。EGFR突變型非小細胞肺癌患者對EGFR-TKIs敏感，對EGFR-TKIs的療效達到70%～80%，中位存活時間達到20～30個月，與化療患者相比，接受EGFR-TKIs的患者生活質(zhì)量明顯提高[3]。因此，EGFR-TKIs在美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)和中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(CSCO)指南中被推薦為一線治療方案，通常用于有EGFR敏感突變的晚期非小細胞肺癌患者。某些非小細胞肺癌患者的亞組(如女性、亞裔、不吸煙者和腺癌)EGFR敏感突變(外顯子19的缺失和外顯子21的L858R突變)更常見[4]。

盡管EGFR-TKIs治療有很高的緩解率和治愈率，但它仍將不可避免地產(chǎn)生藥物的耐藥性[5]。EGFR外顯子20 T790M突變是第一代EGFR-TKIs最常見的耐藥機制，約占耐藥病例的50%～60%。第三代EGFR-TKIs，如奧希替尼和(CO-1686)，已經(jīng)成為阻止(EGFRT790M)突變陽性腫瘤生長的潛在藥物[6]。最近，為了延緩藥物耐藥性的發(fā)展，提高EGFR-TKIs作為一線治療的療效，將EGFR-TKIs聯(lián)合化療作為EGFR突變型晚期非小細胞肺癌的一線治療方法[7]，給予了密切關(guān)注。鑒于其不同的作用機制，EGFR-TKI聯(lián)合化療可能會改善預(yù)后。然而，一些先前的隨機對照試驗的結(jié)果，包括(INTACT-1)、(INTACT-2)、(TRIBUTE)和(TALENT)，表明這種組合并不比單純的化療更有益[8]。未能取得陽性結(jié)果可能是沒有通過EGFR敏感突變來選擇患者。一線治療使用EGFR-TKIs聯(lián)合化療提高生存的有效性仍存在爭議。

?？颂婺?杭州貝達藥業(yè)股份有限公司)是一代口服的、可逆的小分子EGFR-TKIs。與同為一代EGFR-TKIs的吉非替尼和厄洛替尼相比，?？颂婺岜憩F(xiàn)出了相同的療效，較輕的不良反應(yīng)，較好的耐受性和較低的價格[8]。最常見的不良事件包括皮疹和腹瀉，沒有間質(zhì)性肺病的報道。在以往的研究中，大多數(shù)聯(lián)合治療主要集中在吉非替尼或厄洛替尼上，因此?？颂婺崧?lián)合化療的療效和安全性尚不清楚。為改善?？颂婺嵋痪€治療的效果,并提供EGFR-TKIs聯(lián)合化療使用的臨床依據(jù), 本研究進行了回顧性分析，全面觀察?？颂婺崧?lián)合化療一線治療有EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者在未設(shè)對照的總體療效和安全性。此外，有研究報道，晚期非小細胞肺癌 EGFR 外顯子19缺失的患者相比于L858R突變的患者在EGFR-TKIs治療后，可能會有更長的PFS或OS[9]。因此，在本研究中，我們還分析了不同治療對不同基因突變的療效(EGFR 外顯子 19缺失或L858R突變),現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料在2015年1月-2017年12月，對191名符合納入標(biāo)準的患者進行回顧性分析。在分析之前，患者的記錄被匿名化和去識別。本研究經(jīng)新疆醫(yī)科大學(xué)附屬第三臨床醫(yī)學(xué)院倫理委員會批準。參與研究的患者均簽署了書面知情同意書。研究對象包括92名男性(48.2%)和99名女性(51.8%)。中位年齡為60.8歲(范圍為39～80歲)。

1.2納入及排除標(biāo)準納入標(biāo)準：(1)年齡≥18歲;(2)東部合作腫瘤組體能狀態(tài)評分(ECOG PS)≤2分;(3)病理診斷晚期非小細胞肺癌(分期IIIB或IV期);(4)有EGFR突變(主要是外顯子 21 L858R點突變或外顯子19缺失);(5)有可測量或可評價的病灶;(6)沒有其他癌癥;(7)一線治療以?？颂婺?(125 mg, tid)+化療或?？颂婺釂为?125 mg, tid)或單獨化療。排除標(biāo)準：晚期非小細胞肺癌患者接受了任何先前或同時的抗癌治療。

1.3方法

1.3.1 資料收集 統(tǒng)計整理患者的年齡、性別、吸煙史、EGFR突變類型、最佳療效、毒性和生存數(shù)據(jù)。

1.3.2 療效評價和不良事件 應(yīng)用實體腫瘤的療效評價標(biāo)準(RECIST1.1)來評價腫瘤的療效。緩解標(biāo)準：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)。主要終點是無進展生存期(PFS)，為從最初使用?？颂婺峄蚧煹侥[瘤進展，及任何原因引起的死亡，或最后的隨訪。次要終點包括總生存期(OS)、客觀反應(yīng)率(ORR)、疾病控制率(DCR)和毒性。OS為埃克替尼或化療開始使用和死亡日期或隨訪截止日期之間的間隔。ORR為CR+PR。DCR為CR+PR+SD。不良事件根據(jù)美國國家癌癥研究所(3.0版)不良事件的常用標(biāo)準評估。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS22.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，用χ2檢驗比較ORR和DCR，組間的顯著性水平5% (α=0.05，雙側(cè))。利用Kaplan-Meier方法獲得PFS和OS，用對數(shù)秩檢驗來比較組間的差異性，采用多元Cox回歸模型計算風(fēng)險比,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1總體患者

2.1.1 患者特點 在191例患者中，59例接受埃克替尼+化療(A組)，75例單獨接受?？颂婺?(B組)，57例單獨接受化療(C組)，患者基線特征(年齡、性別、吸煙史、ECOG PS評分、EGFR突變)見表1。所有患者均經(jīng)病理證實為肺腺癌。大多數(shù)患者為非吸煙者，有良好的美國東部合作腫瘤組體能狀態(tài)評分(ECOG PS) 0～1分。102例患者(53.4%)有EGFR 外顯子 19缺失，而89例(46.6%)有EGFR外顯子21 L858R點突變。A組患者的化療方案包含培美曲塞+順鉑/卡鉑(20, 33.9%)，紫杉醇+順鉑/卡鉑(39, 66.1%)。C組的化療方案包含培美曲塞+順鉑/卡鉑(25, 43.9%)，紫杉醇+順鉑/卡鉑(32, 56.1%)。

2.1.2 短期療效 A組的ORR高于B組(64.4%、46.7%，P<0.05)。B組的ORR優(yōu)于C組(46.7%、26.3%，P<0.05)。A組、B組、C組的DCR分別為94.9%、92.0%和70.2%;A組與B組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，均優(yōu)于C組(P<0.05)，見表2。

表1 總體患者的臨床特點/例(%)

注: ECOG PS評分：美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分。

表2 總體患者的短期療效/例(%)

注: CR：完全緩解; PR：部分緩解; SD：疾病穩(wěn)定；PD：疾病進展; ORR：客觀緩解率; DCR:疾病控制率。

2.1.3 生存分析 截至2017年12月，188例患者(98.4%)已達到疾病進展或死亡的終點。A組、B組和C組患者中位無進展生存期 (mPFS)分別為11.569個月(95%CI: 10.347～12.764)、8.607個月(95%CI: 7.806～9.407)和6.544個月(95%CI: 5.634～7.453)。結(jié)果顯示，與單獨使用埃克替尼的患者相比，使用埃克替尼+化療的患者PFS有延長的趨勢(P<0.001，圖1A)。此外，單獨使用埃克替尼的患者與單獨化療的患者相比PFS明顯延長(P<0.05，圖1A)。最后隨訪時，38.7%(74例)患者仍存活(A組24例、B組31例、C組19例)。中位OS為24.379個月(95%CI:21.125～27.632),A組20.244個月(95%CI:18.493～21.995), B組20.633個月(95%CI:18.148～23.117)，C組OS數(shù)據(jù)不成熟。A組OS比 B組更好(P<0.05,圖1B)，B組與C組OS比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，圖1B)。

2.1.4 不良反應(yīng) A組最常見的不良事件是血液毒性(中性粒細胞減少50.8%,貧血40.7%,血小板減少18.6%,白細胞減少22.0%)，胃腸道反應(yīng)(惡心39.0%,嘔吐39.0%,腹瀉33.9%,便秘11.9%)，皮膚反應(yīng)(皮疹52.5%)，肝功能受損[天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)/丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高37.3%]。其他常見的不良反應(yīng)包括口炎(22.0%)、疲勞(25.4%)和脫發(fā)(16.9%)。B組最常見的不良反應(yīng)為皮疹(30.7%)、腹瀉(21.3%)、AST/ALT升高(12.0%)。C組最常見的不良反應(yīng)為血液病毒性(中性粒細胞減少, 42.1%,貧血50.9%,血小板減少22.8%,白細胞減少22.8%)，胃腸道反應(yīng)(惡心40.4%,嘔吐40.4%,腹瀉21.0%,便秘21.0%)，皮膚反應(yīng)(皮疹14.0%)，肝功能受損(AST/ALT升高24.6%)。其他常見的不良反應(yīng)包括口炎(5.3%)、疲勞(24.6%)和脫發(fā)(22.8%)。A、C組發(fā)生的血液學(xué)不良事件和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率相近，與化療毒副反應(yīng)一致。?？颂婺崴坪鯖]有加重這些毒性。與?？颂婺嵯嚓P(guān)的不良事件為皮膚和胃腸道反應(yīng)，大部分為輕度。3級或4級的不良事件多發(fā)生在聯(lián)合治療和化療中。未發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的肺間質(zhì)疾病或與藥物有關(guān)的死亡,見表3。

注: PFS：無疾病進展生存時間; OS：總生存時間

表3 不良事件

注:AE：不良事件; ALT: 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶; AST: 天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶。

2.2EGFR外顯子19缺失患者

2.2.1 患者特點 共有102例患者存在EGFR 外顯子19缺失。其中31例患者使用?？颂婺?化療(A1組)，42例患者單獨使用?？颂婺?(B1組)，29例患者單獨使用化療(C1組)?；颊叩幕€特征(年齡、性別、吸煙史、ECOG PS)見表4。

2.2.2 短期療效 A1組ORR高于B1組(74.2%，50%，P<0.05)， B1組ORR優(yōu)于C1 組(50%，24.1%，P<0.05)。A1組與B1組的DCR差異無統(tǒng)計學(xué)意義(96.8% ，92.9%，P>0.05);B1組的DCR優(yōu)于C1組(92.9% ，69%，P<0.05),見表5。

表4 EGFR外顯子19缺失患者的特點/例(%)

注: ECOG PS評分：美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分。

2.2.3 生存分析 A1組、B1組和C1組的mPFS分別為13.391個月(95%CI: 11.636～15.146)、9.202個月(95%CI: 8.122～10.283)和5.655個月(95%CI: 4.395～6.915)。?？颂婺?化療患者的PFS較單獨埃克替尼治療的患者長。此外，單獨使用?？颂婺峄颊叩腜FS明顯比單獨化療患者長(P<0.001，圖2A)。A1組的OS中位數(shù)為26.096個月(95%CI為21.533～30.660)，B1組為20.470個月(95%CI為18.018～22.923)，C1組為20.618個月(95%CI為16.987～24.248)。A1組OS優(yōu)于B1組(P<0.05，圖2B)。B組與C組OS比較無差異(P>0.05，圖2B)。

表5 EGFR外顯子19缺失患者的短期療效/例(%)

注: CR：完全緩解; PR：部分緩解; SD：疾病穩(wěn)定；PD：疾病進展; ORR：客觀緩解率; DCR:疾病控制率。

2.3EGFR外顯子21L858R突變患者

2.3.1 患者特點 共有89例患者存在EGFR外顯子 21 L858R突變。其中28例患者使用?？颂婺?化療(A2組)，33例患者單獨使用?？颂婺?(B2組)，28例患者單獨使用化療(C2組)?；颊叩幕€特征(年齡、性別、吸煙史、ECOG PS),見表6。

注: PFS：無疾病進展生存時間;OS：總生存時間。

表6 EGFR L858R突變患者的特點/例(%)

注: ECOG PS評分：美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分。

2.3.2 短期療效 A2組與B2組間ORR差異無統(tǒng)計學(xué)意義(53.6%，42.4%，P>0.05)。雖然B2組的ORR高于C2組，但2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(42.4%，28.6%，P>0.05)。A2組、B2組和C2組間DCR差異無統(tǒng)計學(xué)意義(92.9%，90.9%，71.4%，P>0.05),見表7。

表7 EGFR L858R突變患者的短期療效/例(%)

注: CR：完全緩解; PR：部分緩解; SD：疾病穩(wěn)定；PD：疾病進展; ORR：客觀緩解率; DCR:疾病控制率。

2.3.3 生存分析 A2組、B2組和C2組的中位PFS為9.571個月(95%CI: 8.29～10.853)、7.848個月(95%CI: 6.92～9.005)、7.464個月(95%CI: 6.219～8.709)。在A2組中，中值OS為21.587個月(95%CI: 18.251～24.922)， B2組為19.822個月(95%CI: 17.343～22.302)， C2組為20.125個月(95%CI: 17.847～22.404)。?？颂婺?化療患者與單獨使用埃克替尼患者相比，PFS有較長的趨勢(P<0.05，圖3A)，而A2組和C2組的PFS無差異(P>0.05，圖3A)。雖然A2組的OS比B2組長3個月，但2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，圖3B)。B2組和C2組的OS比較無差異(P>0.05，圖3B)。

注: PFS：無疾病進展生存時間;OS：總生存時間。

3 討論

大型臨床試驗顯示，非小細胞肺癌存在EGFR突變的首選治療方法是EGFR-TKIs[10-11]。然而，耐藥性嚴重降低了EGFR-TKIs的療效。為延緩耐藥性的發(fā)展，并改善遠處轉(zhuǎn)移，EGFR-TKIs聯(lián)合化療與單用EGFR-TKIs的臨床試驗正在變得越來越流行。本研究進行的這項回顧性分析，研究了單獨使用?？颂婺峄蚵?lián)合化療作為非小細胞肺癌患者EGFR突變一線治療的整體療效。

共有191名患者參加了本項研究,本研究選擇5個變量(年齡、性別、吸煙史、ECOG評分和EGFR突變類型)。從統(tǒng)計學(xué)上看，調(diào)整化療的各種類型和化療藥物的使用周期是很復(fù)雜的。因此，本研究的主要終點是PFS而不是OS。對于所有患者，我們發(fā)現(xiàn)3組患者的PFS差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示?？颂婺?化療的療效優(yōu)于單獨使用埃克替尼或單獨化療，單獨使用?？颂婺岬寞熜?yōu)于單獨化療。本研究結(jié)果也提示埃克替尼聯(lián)合化療作為一線治療晚期非小細胞肺癌EGFR突變有更好的ORR。雖然OS數(shù)據(jù)不成熟，但與單獨使用?？颂婺峄騿为毣熃M相比，在聯(lián)合組中觀察到更好的OS，而單獨使用埃克替尼和單獨化療的患者OS沒有差異，這可能與后續(xù)治療有關(guān)。鑒于本研究具有回顧性，毒性資料并不是非常完整的。本組資料顯示,在埃克替尼+化療和化療組中，不良事件更頻繁。雖然有些患者在聯(lián)合組中經(jīng)歷了3級或4級不良事件，但這些事件是可預(yù)測的和可管理的。在本組中沒有發(fā)生肺間質(zhì)性疾病的事件。所有的藥物都耐受良好，沒有與治療相關(guān)的死亡。

本研究還觀察了不同治療對不同EGFR突變患者的療效。結(jié)果顯示，EGFR 外顯子 19缺失患者?？颂婺崧?lián)合化療組比單獨?？颂婺峤M或單獨化療組明顯延長PFS,也明顯延長了OS。然而，對于EGFR外顯子21 L858R突變的患者，雖然?？颂婺岷突煹慕Y(jié)合延長了PFS，但它并沒有明顯延長OS。先前的研究發(fā)現(xiàn)，晚期非小細胞肺癌患使用EGFR-TKIs治療時，EGFR外顯子 19缺失比L858R突變的患者可能會有更好的療效。本研究還發(fā)現(xiàn)，與L858R突變型患者相比，EGFR 外顯子19缺失的患者在使用?？颂婺崧?lián)合化療或單獨?？颂婺嶂委煏r，有更大的生存獲益。

本研究存在包括小樣本量、回顧性的性質(zhì)和治療方案的異質(zhì)性的局限性。雖然3個組之間的基線特征有5個重要的基線變量，但化療方案和治療的數(shù)量各不相同，可能帶來潛在的偏倚，影響研究結(jié)果。此外，由于患者人數(shù)較少，分析的能力有限，無法提供更好的治療。此外，由于回顧性的性質(zhì)，其他未測量的混雜因素可能被引入治療組。然而，研究數(shù)據(jù)確實反映了當(dāng)時的臨床實踐，提供了有價值的真實證據(jù)。

本研究結(jié)果與之前對厄洛替尼或吉非替尼的研究結(jié)果一致，強調(diào)EGFR突變的晚期非小細胞肺癌患者如果使用?？颂婺?化療聯(lián)合治療，與單獨?？颂婺峄騿为毣熛啾龋梢垣@得更好的治療效果，特別是對于那些有EGFR外顯子19缺失的患者，其毒性的適度增加在臨床上是可以控制的[12-13]。這些結(jié)果表明，存在EGFR突變非小細胞肺癌患者可能會從化療聯(lián)合EGFR-TKIs出現(xiàn)臨床獲益。如果化療聯(lián)合EGFR-TKIs作為一線治療，第三代EGFR-TKIs可以在患者被確診有 T790M突變后繼續(xù)使用。除一線治療外，其余化療藥物仍可在進展后使用?；熉?lián)合EGFR-TKIs可能是EGFR突變陽性非小細胞肺癌患者的一種新的治療方案，與目前的治療標(biāo)準相比它可以改善臨床結(jié)果。由于本研究是基于一小部分患者的臨床數(shù)據(jù)，并考慮到在?？颂婺崧?lián)合化療的患者中出現(xiàn)更長的PFS或OS的趨勢，應(yīng)該進行更大型的前瞻性研究來確定這些治療的真正療效和毒性,及證實本研究的發(fā)現(xiàn)。此外，化療聯(lián)合EGFR-TKIs使得療效更佳是哪些化療藥物類型，及EGFR-TKIs聯(lián)合其他藥物(如血管生成抑制劑或免疫抑制劑)的療效，是未來很有前景的研究。