甲狀腺乳頭狀癌與微量元素相關(guān)性研究

白 超， 楊雯雯， 張 麗， 羅 軍， 張 磊， 楊鎮(zhèn)瑋， 王 亮， 依地?zé)崴埂ぐ?/p>

(新疆醫(yī)科大學(xué)1第一附屬醫(yī)院血管甲狀腺外科, 烏魯木齊 830054； 2第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科， 烏魯木齊 830063)

甲狀腺癌是目前最常見的頭頸部惡性腫瘤，近10～20年來甲狀腺癌的發(fā)病率在全球范圍呈持續(xù)升高趨勢(shì)。我國甲狀腺癌發(fā)病率也呈現(xiàn)顯著增加的趨勢(shì)，每年以20.1%的速度增長[1]，且新增的甲狀腺癌50%以上是甲狀腺微小乳頭狀癌[2-3]。

臨床發(fā)現(xiàn)的甲狀腺結(jié)節(jié)中有5%～10%為甲狀腺癌[4]。甲狀腺癌的病因目前尚不明確，女性的發(fā)病率顯著高于男性。根據(jù)病理類型可將甲狀腺癌劃分為甲狀腺乳頭狀癌(PTC)、甲狀腺濾泡狀癌、甲狀腺髓樣癌及未分化型甲狀腺癌。其中以PTC最為多見。甲狀腺癌一般在早期無明顯及特異性癥狀，極不易被患者發(fā)現(xiàn)，往往在發(fā)生轉(zhuǎn)移或晚期才會(huì)出現(xiàn)頸部粗腫等臨床表現(xiàn)，因此，甲狀腺癌的早期診斷對(duì)治療及預(yù)后具有重要意義。

微量元素在人體中存在量極少，卻不可或缺。微量元素與人的生存和健康息息相關(guān)，對(duì)人的生命活動(dòng)起至關(guān)重要的作用。當(dāng)體內(nèi)微量元素水平發(fā)生改變時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)機(jī)體的代謝失衡、紊亂，嚴(yán)重者甚至?xí)鸶鞣N病理變化，誘導(dǎo)癌癥的發(fā)生和發(fā)展。李才淑等[5]研究顯示微量元素在多種腫瘤患者血清中有顯著變化，可見人體內(nèi)微量元素水平可能在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。本研究選擇新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院甲狀腺外科住院手術(shù)治療的400例甲狀腺結(jié)節(jié)患者，檢測其血清微量元素水平，探討甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生、發(fā)展與微量元素的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象收集新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院甲狀腺外科2016年10月-2017年10月經(jīng)病理診斷為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和甲狀腺乳頭狀癌的患者各200例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>18歲；(2)采集血清標(biāo)本前2 w正常飲食；(3)既往無甲狀腺及相關(guān)疾病病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)家族中三代以內(nèi)近親患甲狀腺疾病者；(2)排除半年內(nèi)有各類動(dòng)脈造影、經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)、增強(qiáng)CT等使用碘造影劑者；(3)排除服用胺碘酮、華素片等含碘、硒酵母片等含硒及含銅、鋅藥物者；(4)排除肝腎功能異常者、妊娠婦女。結(jié)節(jié)性甲狀腺腫組患者年齡中位數(shù)為56歲，四分位數(shù)間距為(31～64)歲，甲狀腺乳頭狀癌組患者年齡中位數(shù)為46歲，四分位數(shù)間距為(49～56)歲，2組年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-1.72，P=0.87)。結(jié)節(jié)性甲狀腺腫組中男性45例，女性155例，男∶女=1∶3.44，甲狀腺乳頭狀癌組中男性59例，女性141例，男∶女=1∶2.38，2組性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.547，P=0.111)。

1.2方法

1.2.1 生化檢測 肝功、腎功。

1.2.2 甲狀腺功能及甲狀腺自身抗體檢測 所有研究對(duì)象空腹抽取靜脈血，化學(xué)發(fā)光法測定總?cè)饧谞钤彼?TT3)、總甲狀腺素(TT4)、促甲狀腺激素(TSH)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)和甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)。

1.2.3 尿碘檢測 所有研究對(duì)象留取尿液標(biāo)本的前24 h禁止食用海帶、紫菜等高碘食品及含碘藥品，清晨空腹留取清潔中段尿樣20 mL，于4℃冰箱保存，所有標(biāo)本采用過硫酸銨消化-砷鈰催化分光光度法測定。

1.2.4 血硒、血銅和血鋅檢測 所有研究對(duì)象空腹抽取靜脈血，以原子吸收法測定血硒、血銅和血鋅。

2 結(jié)果

2.12組甲狀腺功能和甲狀腺自身抗體水平比較2組血清TSH、TPOAb檢測水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，TT3、TT4和TgAb檢測水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

2.22組術(shù)前尿碘、血硒、血銅和血鋅水平的比較甲狀腺乳頭狀癌組術(shù)前尿碘、血銅水平高于結(jié)節(jié)性甲狀腺腫組，血硒、血鋅水平低于結(jié)節(jié)性甲狀腺腫組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)(表2)。

3 討論

近年來人體中微量元素已逐漸引起醫(yī)學(xué)界重視，如碘、硒、銅和鋅與許多疾病的病因有著直接的關(guān)系，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有密切的關(guān)系[6]，在其一系列生物進(jìn)程中扮演著重要角色。

表1 2組血清甲狀腺功能和甲狀腺自身抗體比較

表2 2組術(shù)前尿碘、血硒、血銅和血鋅水平的比較

Fiore等[7]研究給予27 914例結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者左旋甲狀腺素，以抑制血清TSH水平，最終可降低甲狀腺癌的發(fā)病率。本研究結(jié)果表明，血清TSH檢測水平在甲狀腺乳頭狀癌組中升高，與結(jié)節(jié)性甲狀腺腫組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。甲狀腺乳頭狀癌組織中TSHR的mRNA異常表達(dá)可能與TSH升高有關(guān)。TSH可以誘導(dǎo)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶，在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移過程中起中介及放大信號(hào)作用[8]；TSH還可以與甲狀腺上皮細(xì)胞表面的TSH受體相結(jié)合，從而促進(jìn)甲狀腺上皮細(xì)胞代謝及胞內(nèi)核酸和蛋白質(zhì)合成[9]；人抗氧化蛋白-1、硫氧還蛋白-1和缺氧誘導(dǎo)因子-1α的高表達(dá)也可能與甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生有極高的相關(guān)性，Prx1-Trx1-HIF-1信號(hào)傳導(dǎo)通路被TSH發(fā)揮作用，促進(jìn)甲狀腺癌的發(fā)生與發(fā)展[10]。劉詩川等[11]總結(jié)了碘和硒對(duì)甲狀腺功能的影響：碘缺乏或硒缺乏均會(huì)導(dǎo)致甲狀腺功能低下及甲狀腺細(xì)胞損傷，直接或間接刺激TSH上升，但是碘過量會(huì)降低甲狀腺激素的合成，反饋性地引起TSH升高，而硒對(duì)高碘損傷具有一定的干預(yù)作用，調(diào)節(jié)甲狀腺激素代謝過程中脫碘酶和組織蛋白酶的活性，硒和碘也可能通過上述途徑影響甲狀腺癌的發(fā)生與進(jìn)展。

趙義剛等[12]和陳先玲等[13]的研究闡述了甲狀腺疾病與碘攝入量呈現(xiàn)“U”字型曲線的關(guān)系，碘是合成甲狀腺激素的重要元素，高碘和低碘均影響甲狀腺疾病的發(fā)生。世界衛(wèi)生組織(WHO)、聯(lián)合國兒童基金會(huì)(UNICEF)和國際控制碘缺乏病理事會(huì)(ICCIDD)以學(xué)齡兒童尿碘中位數(shù)(MUI)作為碘營養(yǎng)狀況評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)[14]，可分為碘缺乏(MUI<100 μg/L)、碘充足(100～199 μg/L)、碘超足量(200～299 μg/L)、碘過量(MUI≥300 μg/L)。近年研究表明[15]，高碘與甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病率升高密切相關(guān)，碘可以刺激甲狀腺細(xì)胞異常生長，導(dǎo)致甲狀腺癌的發(fā)生。高碘地區(qū)甲狀腺癌的發(fā)病率明顯高于低碘地區(qū)和適碘地區(qū)，且大量攝入加碘食鹽后，該地區(qū)甲狀腺癌的檢出率明顯增高[16]。本研究中400例研究對(duì)象碘攝入多數(shù)來源于食用碘鹽，甲狀腺癌患者尿碘水平明顯高于結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者。Hye等[17]研究顯示過量的碘攝入量可能導(dǎo)致甲狀腺BRAF發(fā)生突變，可能是碘過量地區(qū)人群中甲狀腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

許多研究表明人體硒營養(yǎng)狀態(tài)與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)，硒營養(yǎng)補(bǔ)充劑可以降低癌癥發(fā)病率。Rayman[18]的研究結(jié)果表明血清低硒水平與甲狀腺癌發(fā)生有關(guān)，血硒水平低的患者甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)可能增加，說明了血硒和癌癥之間的關(guān)系。本研究結(jié)果表明甲狀腺乳頭狀癌患者血清硒水平低于結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者，與Jonklaas等人[19]研究得出的結(jié)論相符。雖然具體的硒抗癌機(jī)理尚不明確，但目前已有學(xué)者提出了多種機(jī)制來解釋硒的抗癌特性，如硒酶的抗氧化特性與腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)。Kucharzewski等[20]研究發(fā)現(xiàn)，與甲狀腺良性疾病者以及正常人群相比，甲狀腺癌患者甲狀腺組織中的硒含量明顯偏低，且在各種甲狀腺疾病中甲狀腺癌患者的甲狀腺組織中平均硒含量最低，表明甲狀腺癌可能與甲狀腺組織缺少微量元素硒有關(guān)。有研究顯示硒與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的關(guān)系與甲狀腺癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[21-22]。陜西省一項(xiàng)橫斷面的研究顯示在硒元素足量的縣，甲狀腺疾病的患病率明顯低于硒元素缺乏的縣(18.0%∶30.5%，P<0.001)。Wu等[23]顯示人體內(nèi)高硒水平可以降低甲狀腺疾病，包括甲狀腺腫瘤的發(fā)生率。有研究提示予以自身免疫性甲狀腺炎患者補(bǔ)充硒治療(200 μg/d)6個(gè)月，研究對(duì)象血清TPOAb水平降低9.9%；研究對(duì)象再分為2組，一組繼續(xù)補(bǔ)硒，另一組停止補(bǔ)硒，繼續(xù)補(bǔ)硒組血清TPOAb水平進(jìn)一步下降，而停止補(bǔ)硒組TPOAb水平有所增加，血硒水平可能通過影響TPOAb水平導(dǎo)致甲狀腺癌的發(fā)生與發(fā)展。

本研究結(jié)果顯示,結(jié)節(jié)性甲狀腺腫組與甲狀腺乳頭狀癌組術(shù)前血銅、血鋅水平相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kucharzewski等[24]研究測定80例甲狀腺疾病患者(結(jié)節(jié)性甲狀腺腫41例，甲狀腺癌21例及彌漫性毒性甲狀腺腫18例)和50例健康對(duì)照者血液中銅、鋅及硒含量，結(jié)果表明甲狀腺疾病患者血清銅和鋅水平高于健康對(duì)照組，而血清硒水平則低于健康對(duì)照組，在所有甲狀腺疾病患者中甲狀腺癌患者的血液中銅/鋅和銅/硒比值最高。鋅是人體內(nèi)多種酶的必要組成成分，大量研究表明機(jī)體長期處于鋅缺乏狀態(tài)時(shí)，可使機(jī)體抗氧化功能和細(xì)胞修護(hù)機(jī)制受損，抑制DNA、RNA合成，甚至發(fā)生基因突變，是誘發(fā)癌癥發(fā)生的重要因素[25]。人體內(nèi)血鋅和血銅水平的平衡應(yīng)該受到重視[26]。高劑量的鋅在飲食中會(huì)破壞銅的吸收[27-28]，而高劑量的銅會(huì)削弱鋅的吸收能力。盧琦等[29]的流行病學(xué)研究表明，與甲狀腺良性結(jié)節(jié)患者相比，甲狀腺癌患者的血銅、尿銅濃度均增加。血清銅參與DNA、RNA合成及細(xì)胞分裂，可能通過該途徑參與甲狀腺癌的發(fā)生和發(fā)展。

綜上所述，人體微量元素營養(yǎng)狀態(tài)與甲狀腺乳頭狀癌發(fā)生、發(fā)展頗為密切，維持血清硒、碘、銅、鋅含量處于適宜狀態(tài)，有助于預(yù)防甲狀腺癌的發(fā)生，但各微量元素的適宜狀態(tài)需本地區(qū)大樣本研究進(jìn)一步探討。