IFNLR1的研究進(jìn)展

王偉倩,高 雪,袁永一,徐金操

(1.中國(guó)人民解放軍火箭軍總醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科,北京 100088；2.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，北京 100853)

IFNLR1(interferon lambda receptor 1)，也被稱為IFNLR、LICR2、CRF2/12、IL28RA和IL-28R1，位于1p36.11，共33 120個(gè)堿基對(duì)，包含7個(gè)外顯子，其編碼的蛋白為跨膜蛋白，屬于Ⅱ型細(xì)胞因子受體家族，可與Ⅲ型干擾素(IFNλs)特異性結(jié)合參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘導(dǎo)抗病毒、抗腫瘤的功能。自Sheppard[1]和Kotenko[2]兩個(gè)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)IFNLR1蛋白以來(lái)，關(guān)于IFNLR1的多方面的研究已逐層展開。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)IFNLR1表達(dá)的組織特異性，使Ⅲ型干擾素的功能發(fā)揮更有針對(duì)性，相比Ⅰ型干擾素能夠在同樣抗病毒效能的前提下有效減輕副反應(yīng)，在未來(lái)有望替代Ⅰ型干擾素，實(shí)現(xiàn)重要的臨床價(jià)值。

1 序列和結(jié)構(gòu)

IFNLR1位置上與IL22RA1鄰近，二者相距10 kb左右，轉(zhuǎn)錄方向均朝向端粒。根據(jù)轉(zhuǎn)錄本的不同，IFNLR1編碼蛋白對(duì)應(yīng)了520個(gè)氨基酸，前20位氨基酸構(gòu)成了信號(hào)肽，第21～228位氨基酸構(gòu)成了蛋白質(zhì)的胞外域，第250～520位氨基酸構(gòu)成了蛋白質(zhì)的胞內(nèi)域，中間以21個(gè)氨基酸(第229～249位)構(gòu)成了蛋白質(zhì)的跨膜區(qū)(http://www.uniprot.org/uniprot/Q8IU57#subcellular_location)。其他亞型在亞型1的基礎(chǔ)上存在不同程度的氨基酸的缺失。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)177種生物體含有人IFNLR1的同源序列，且此序列在人、黑猩猩、獼猴、狗、牛、鼠中相對(duì)保守。在DNA水平，人IFNLR1與黑猩猩的序列一致性達(dá)99.2%，與小鼠的一致性達(dá)72.8%。在蛋白質(zhì)水平，人IFNLR1與黑猩猩的序列一致性達(dá)98.7%，與小鼠的達(dá)60.9%(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/homologene?cmd=Retrieve&dopt=AlignmentScores&list_uids=52086)。

1.1 胞外部分

IFNLR1的胞外部分，涵蓋了第21～228位氨基酸。IFNLR1與IL10RB及胞外配體IFNλs按照1∶1∶1的比例結(jié)合后才能激發(fā)相應(yīng)的生物活性，IFNLR1的胞外結(jié)構(gòu)特點(diǎn)決定了其與IFNλs結(jié)合的特異性和高親和性。由于IL10RB與IFNλs結(jié)合的親和性較低，到目前為止尚不能在自然狀態(tài)下有效提取并建立IFNLR1/IFNλs/IL10RB三聚體復(fù)合體模型。Miknis等[3]通過(guò)對(duì)大腸桿菌表達(dá)的IFNλ1和果蠅S2細(xì)胞表達(dá)的IFNλ1、IFNLR1的X射線晶體結(jié)構(gòu)研究，首次展示了IFNLR1胞外部分的晶體結(jié)構(gòu)，并闡釋了二者配體-受體識(shí)別和結(jié)合的機(jī)制。

1.1.1 IFNLR1胞外結(jié)構(gòu)

D1、D2分別代表兩個(gè)結(jié)構(gòu)域；藍(lán)色帶狀箭頭代表β-折疊股；連接在β-折疊股間的藍(lán)色不規(guī)則曲線代表連接的環(huán)區(qū)；黃色短棒代表二硫鍵；N代表N-端，C代表C-端；L1-13分別代表1-13環(huán)區(qū)

圖1 IFNLR1的胞外域[3]
Figure 1 Extracellular domains of IFNLR1[3]

IFNLR1的胞外部分(見圖1[3])包括D1和D2兩個(gè)β-夾心結(jié)構(gòu)域，每個(gè)β-夾心結(jié)構(gòu)域都是由兩個(gè)β-折疊疊加形成，折疊間以環(huán)相接。每個(gè)β-折疊由3～4個(gè)折疊股構(gòu)成。D1、D2這兩個(gè)結(jié)構(gòu)域間由一個(gè)環(huán)L7連接，在環(huán)L7內(nèi)的中央有一個(gè)短的扭轉(zhuǎn)螺旋。類似D1、D2的這樣的結(jié)構(gòu)域在其他造血細(xì)胞因子(包括造血生長(zhǎng)因子和白介素)受體中也存在，稱為Ⅲ型纖維連接蛋白域。D1和D2兩結(jié)構(gòu)域連接處形成的拐角角度為112°，比報(bào)道的IL22RA1的相應(yīng)的域間夾角小，但與IL10RA的卻非常相似，配體IFNλ1結(jié)合在拐角的尖端。環(huán)L3、L5、L7、L9、L13參與了與配體IFNλ1的結(jié)合。

IFNLR1中氨基酸的修飾主要發(fā)生在胞外部分，包括糖基化修飾和二硫鍵的形成。糖基化修飾發(fā)生在位于29位、36位、142位、169位的Asn，Asn29和Asn36都被一分子的N-乙酰葡萄糖苷(N-acetylglucosamine，NAG)修飾，Asn142則是被NAG-NAG-甘露糖修飾。二硫鍵的形成分別發(fā)生在Cys74-Cys82、Cys86-Cys150、Cys195-Cys217之間。Cys86-Cys150之間形成的是兩結(jié)構(gòu)域間的二硫鍵，是IFNLR1特有的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，域間二硫鍵的存在可以將D1和D2兩結(jié)構(gòu)域連在一起，限制了域間的活動(dòng)，也可能因此影響了IFNLR1/IFNλs/IL10RB三元復(fù)合體形成時(shí)構(gòu)象的變化，從而避免IFNs、ILs通過(guò)IFNLR1/IL10RB受體復(fù)合物進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)，確保了配體受體結(jié)合的特異性。

1.1.2 IFNλ1/IFNLR1復(fù)合物

IFNλ1/IFNLR1復(fù)合物是由一分子的IFNλ1單體與一分子的IFNLR1結(jié)合而成。IFNλ1由A-F 6個(gè)螺旋構(gòu)成，A、C、D、F形成了一個(gè)經(jīng)典的上-上-下-下的四螺旋束。IFNλ1與IFNλ2、IFNλ3及IL10家族的成員在拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)上相似。IFNλ1以其螺旋A、螺旋F與IFNLR1的域間區(qū)域以近乎垂直的角度結(jié)合，二者互補(bǔ)的表面結(jié)構(gòu)構(gòu)成了相互作用的界面，界面內(nèi)包含配體的螺旋A、環(huán)AB、螺旋F和受體的域間區(qū)域，不包含二硫鍵。受體的域間區(qū)域由D1結(jié)構(gòu)域內(nèi)的環(huán)L3、L5、L7和D2結(jié)構(gòu)域內(nèi)的環(huán)L9、L13共同構(gòu)成，其中的寡糖不參與受體配體結(jié)合的過(guò)程。參與到界面的氨基酸殘基中，來(lái)自IFNλ1的有Pro25、Leu28、Lys32、Arg35、Asp36、Glu39、Trp47、Phe54、Phe152、Phe155、Arg156和Arg160，IFNLR1表面的包括Pro63、Thr64、Tyr93、Asn94、Lys95、Asp108、Leu120、Phe121、Pro153、Asp155、Thr203、Phe204和Ser205。此作用界面包裝緊密，且高度疏水，測(cè)定IFNλ1與IFNLR1結(jié)合的Sc值提示二者的結(jié)合非常緊密，而這種緊密結(jié)合的作用力很大程度上來(lái)自于范德華力和疏水性，而不是氫鍵。IFNλ1與IFNLR1結(jié)合的最初作用力來(lái)自于氨基酸間互補(bǔ)的靜電作用，而后又通過(guò)疏水作用力和非極性作用力得以強(qiáng)化。

1.1.3 IFNLR1與其他結(jié)構(gòu)的對(duì)比

IFNLR1與IL10RA和IL10RB結(jié)構(gòu)上高度相似，都包含兩個(gè)Ⅲ型纖維連接蛋白域，中間以環(huán)連接。不同的是，在IFNLR1的環(huán)L5的對(duì)應(yīng)區(qū)域，IL10RA多了一個(gè)短的α-螺旋，而此螺旋IL10RA和IFNLR1都沒(méi)有。IL10RB和IFNLR1在結(jié)構(gòu)上的區(qū)別主要在于IL10RB的C-端多了一個(gè)α-螺旋，在兩個(gè)纖維連接蛋白域之間多了一個(gè)小β-折疊和一個(gè)短α-螺旋，且在IFNLR1的某個(gè)環(huán)區(qū)的對(duì)應(yīng)位置，IL10RB又出現(xiàn)了一個(gè)短的α-螺旋。IL10RB域間的α-螺旋和β-折疊可能導(dǎo)致了與IFNλ1結(jié)合時(shí)的低親和力。

以各α碳原子為標(biāo)準(zhǔn)，將IFNLR1與IL10RA、IL22RA、IL-22BP進(jìn)行比對(duì)時(shí)發(fā)現(xiàn)，各受體間存在不同程度的位移。與IL10RB比較時(shí)，還發(fā)現(xiàn)IL10RB的表面存在多個(gè)裂隙，進(jìn)一步解釋了IL10RB可與多種細(xì)胞因子結(jié)合的獨(dú)特適應(yīng)性。

1.2 胞內(nèi)部分

IFNLR1的胞內(nèi)部分，涵蓋了第250～520個(gè)氨基酸。對(duì)于IFNLR1胞內(nèi)部分，尚無(wú)有關(guān)其完整結(jié)構(gòu)的報(bào)道，目前相關(guān)研究的焦點(diǎn)主要集中在IFNLR1與Jak1激酶結(jié)合的部分。在Ⅱ型細(xì)胞因子受體家族中，所有相關(guān)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)都是由二聚化受體復(fù)合體介導(dǎo)的。二聚體受體復(fù)合體都是以一條長(zhǎng)胞內(nèi)域的受體鏈搭配另一條短胞內(nèi)域的受體鏈而形成的。對(duì)于IFNLR1/IL10RB受體復(fù)合體，IFNLR1鏈擁有長(zhǎng)的胞內(nèi)域，可與Jak1偶聯(lián)，具體偶聯(lián)部位位于Jak1的FERM-SH2域和IFNLR1胞內(nèi)部分的box1基序[4-6]。

1991年，Murakami等人描述了“box1”和“box2”的序列與其保守性的特點(diǎn)，后來(lái)證明box1和box2在介導(dǎo)受體和Jak家族的偶聯(lián)中起了重要作用。Ferrao[4]證實(shí)在IFNLR1中的box1是與人Jak1的FERM-SH2域結(jié)合的主要位點(diǎn)，二者結(jié)合的親和力高，相反box2與Jak1結(jié)合的親和力很低，但box2的存在能夠有效降低結(jié)合后的解離率，使IFNLR1與Jak1結(jié)合的效能增加17倍。

對(duì)于所有Ⅱ型細(xì)胞因子受體，胞內(nèi)部分都有“box1”和“box2”兩段基序。box1的基序是近膜區(qū)的一段富含脯氨酸的序列，box2是跟隨其后的一段疏水序列，二者之間通常是以10～40個(gè)氨基酸殘基相隔。對(duì)于IFNLR1，box1為第250～270位的氨基酸殘基構(gòu)成的基序，box2為第270～299位氨基酸殘基構(gòu)成的基序。通過(guò)對(duì)人類Ⅱ型細(xì)胞因子受體家族成員的box1的多序列比對(duì)，發(fā)現(xiàn)各序列在以IFNLR1為標(biāo)準(zhǔn)的第264位的Pro和第267位的Leu高度保守，第269位的Phe保守性相對(duì)較高，三者共同形成了box1的一個(gè)“PxxLxF”的保守基序，該區(qū)域的突變可能影響Jak1與IFNLR1的偶聯(lián)及之后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

關(guān)于IFNLR1的胞內(nèi)部分，還有報(bào)道稱其可以與腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(tumor necrosis factor receptor associated factor 6，TRAF6)結(jié)合，抑制TRAF6誘導(dǎo)的NF-κB 的活化，并可以顯著增強(qiáng)IFNLR1的穩(wěn)定性[7]。

2 表達(dá)

人IFNLR1的表達(dá)具有組織特異性，這點(diǎn)與Ⅰ型干擾素受體IFNAR的廣泛表達(dá)模式不同?；趍RNA水平的數(shù)據(jù)顯示，IFNLR1在消化道、免疫系統(tǒng)、皮膚、內(nèi)分泌腺、男性器官中有相對(duì)多的表達(dá)，但在蛋白質(zhì)水平的表達(dá)尚不明確(http://www.proteinatlas.org/ENSG00000185436-IFNLR1/tissue)。其表達(dá)產(chǎn)物所在的細(xì)胞結(jié)構(gòu)主要是細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)。IFNLR1所表達(dá)的細(xì)胞類型主要是人上皮細(xì)胞[8]、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞[9]等，同時(shí)在多種癌細(xì)胞系中有不同程度的表達(dá)。Duong等人[10]發(fā)現(xiàn)，IFNLR1在攜帶IFNL3次等位基因的慢性乙肝病毒感染患者中呈現(xiàn)高表達(dá)，但在不攜帶IFNL3次等位基因的HCV感染患者中表達(dá)量無(wú)明顯改變，以此推斷IFNLR1的表達(dá)與IFNL3的基因型有關(guān)。

小鼠Ifnlr1在細(xì)胞膜上表達(dá)，并同樣擔(dān)任細(xì)胞因子受體角色，目前已發(fā)現(xiàn)Ifnlr1在小鼠的消化系統(tǒng)、聽覺(jué)系統(tǒng)、外分泌系統(tǒng)、皮膚系統(tǒng)、嗅覺(jué)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)有表達(dá)，表達(dá)的主要細(xì)胞類型以粒細(xì)胞、單核細(xì)胞為主，在內(nèi)耳的毛細(xì)胞也有表達(dá)(http://www.informatics.jax.org/marker/MGI:2429859)?；贕ENE ONTOLOGY結(jié)果，斑馬魚ifnlr1參與細(xì)胞膜的構(gòu)成，并具有細(xì)胞因子受體活性(https://zfin.org/action/marker/marker-go-view/ZDB-GENE-071120-5)，目前英國(guó)劍橋大學(xué)的桑格研究院(Wellcome Trust Sanger Institute)已通過(guò)轉(zhuǎn)錄組分析明確斑馬魚ifnlr1從受精卵到仔魚期都有不同程度的表達(dá)，其中以囊胚期為著。

3 功能

目前國(guó)際上對(duì)IFNLR1的功能的研究分為兩個(gè)層面，一方面通過(guò)研究IFNLR1基因突變表型研究其功能，另一方面是將其與IFNλs結(jié)合起來(lái)研究。

3.1 IFNLR1與突變

在有關(guān)IFNLR1的SNPs的研究中發(fā)現(xiàn)，IFNLR1基因中g(shù).32349 G>A的突變，可能與變應(yīng)性鼻炎的易感性有關(guān)，但并不引起血清IgE含量的變化[11]。中國(guó)人群中IFNLR1基因中的兩個(gè)SNP(rs10903035，rs11249006)與對(duì)HCV的易感性和病毒的自發(fā)性清除有關(guān)[12]。Jiménez發(fā)現(xiàn)rs10903035還與HIV/HCV共感染患者的胰島素抵抗有關(guān)[13]。Laje發(fā)現(xiàn)rs10903034可能與白種人自殺意念的產(chǎn)生有關(guān)[14]。

3.2 IFNλs

IFNλs作為配體，其功能的發(fā)揮需要借助于IFNLR1與IL10RB結(jié)合形成的受體復(fù)合體。由于IFNLR1與配體IFNλs高親和、特異性結(jié)合的特性，有關(guān)IFNLR1的功能，很大程度上需要與IFNλs結(jié)合起來(lái)共同研究[15]。

IFNλs，也稱為Ⅲ型IFNs，是細(xì)胞因子IL-10超級(jí)家族的成員。IFNλs以往指的是-λ1、-λ2、-λ3 3個(gè)成員，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)了新成員IFNλ4，IFNλ4僅在攜帶IFNL4-ΔG等位基因(rs368234815)的個(gè)體中表達(dá)，與HCV病毒的無(wú)效清除有關(guān)，但研究發(fā)現(xiàn)攜帶此等位基因的HCV患者其體內(nèi)HCVRNA的基礎(chǔ)量低。在HCV感染的肝癌細(xì)胞系中，在基于IFNLR1正常存在的前提下，病毒誘導(dǎo)的IFNλ4的表達(dá)能夠阻止IFN-α的信號(hào)，從而減弱了IFN-α的療效[16]。

3.2.1 IFNλs與機(jī)體免疫

目前對(duì)于IFNλs的功能認(rèn)識(shí)尚不完善，最初的研究表明IFNλs具有與Ⅰ型干擾素相似的抗病毒的功能，近期Syedbasha等人已對(duì)感染性疾病中IFNλs的免疫功能做出了總結(jié)[17]。各種細(xì)胞培養(yǎng)和活體實(shí)驗(yàn)已證實(shí)了IFNλs有抗多種病毒的活性，如肝炎病毒HBV、HCV[18-19]，多種呼吸道病毒[20-25](流感病毒A、B，呼吸道合胞病毒，人類偏肺病毒和SARS病毒)，輪狀病毒[26]，單純皰疹病毒[27-28]和巨細(xì)胞病毒[29-30]等。但其抗病毒的效能整體較Ⅰ型干擾素低，這可能與IFNLR1的表達(dá)量有關(guān)。IFNλs成員抗病毒活性的排序依次為IFNλ3>IFNλ1>IFNλ2；盡管IFNλ3和IFNλ2只有7個(gè)氨基酸的變異，IFNλ3的活性是IFNλ2的16倍[31]。IFNλs在抗病毒的同時(shí)還進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)，在IFNLR1的參與下可以激發(fā)抗病毒狀態(tài)，降低對(duì)病毒的易感性，并對(duì)胃腸道低水平持續(xù)性的病毒感染起到局部調(diào)控作用，避免了全身的應(yīng)答反應(yīng)[32]。一些細(xì)胞培養(yǎng)和活體實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)IFNλs與某些細(xì)菌感染有關(guān)。IFNλs還與哮喘、自身免疫性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等一些免疫系統(tǒng)疾病相關(guān)[33-35]。

有關(guān)上述功能的活體實(shí)驗(yàn)，主要建立在以小鼠為動(dòng)物模型的基礎(chǔ)上，這是基于人類IFNLR1基因和小鼠Ifnlr1基因的同源性及較高的序列一致性。Mordstein[36]和Ank[37]等人構(gòu)建了Ifnlr1(-/-)的小鼠模型Ifnlr1tm1Palu，對(duì)Ifnlr1在活體內(nèi)的表達(dá)及功能研究提供了更深入的支持。Ifnlr1tm1Palu小鼠模型的構(gòu)建方法是在Bruce4小鼠胚胎干細(xì)胞中將包括7個(gè)編碼外顯子、6個(gè)內(nèi)含子以及3′非翻譯區(qū)的前219個(gè)堿基在內(nèi)的Ifnlr1全部序列以IRES-LacZ/MC1-Neo基因盒替代，最后以實(shí)時(shí)熒光定量RT-PCR加以確認(rèn)。

值得一提的是，Lazear[38]以西尼羅河病毒(WNV)感染Ifnlr1(-/-)和野生型小鼠，發(fā)現(xiàn)Ifnlr1(-/-)小鼠的腦和脊髓中WNV可較早發(fā)生復(fù)制和播散，此現(xiàn)象與Ifnlr1(-/-)小鼠的血腦屏障的滲透性增高有關(guān)，而以IFNλ2處理后的野生型小鼠血腦屏障的滲透性減弱。體外血腦屏障模型顯示，在大腦的微血管內(nèi)皮細(xì)胞中，IFNλs通過(guò)Ifnlr1提高了跨內(nèi)皮細(xì)胞的電阻，同時(shí)調(diào)節(jié)了緊密連接蛋白的位置，從而減弱了病毒的跨屏障運(yùn)動(dòng)。Douam等[39]發(fā)現(xiàn)IFNλs介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)參與維持血腦屏障的完整性，對(duì)阻止黃熱病病毒跨屏障至關(guān)重要。

3.2.2 IFNλs與腫瘤

在IFNλs與腫瘤的相關(guān)研究中，已發(fā)現(xiàn)在大腸癌HCT116細(xì)胞系[40]、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤LN319細(xì)胞系[41]、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤BON1細(xì)胞系[42]、肺癌HCC827細(xì)胞系[43]等多種細(xì)胞系中IFNλs發(fā)揮了抑制細(xì)胞增殖的功能。在某種特定的食管癌細(xì)胞系中，發(fā)現(xiàn)IFNλ1能夠通過(guò)抑制細(xì)胞分裂的G1期抑制腫瘤增長(zhǎng)[44]。在小鼠腫瘤模型中，IFNλs能夠抑制MCA205纖維肉瘤細(xì)胞的增殖[45]，延遲或者抑制B16黑色素瘤細(xì)胞[46]和BNL肝癌細(xì)胞[47]的生長(zhǎng)。相關(guān)研究有待進(jìn)一步深入。

4 信號(hào)通路

IFNLR1所參與的信號(hào)通路中，最經(jīng)典的是Jak-STAT通路[48](見圖2)。IFNLR1作為受體的一條鏈，與IL10RB一起共同與配體IFNλs進(jìn)行識(shí)別并結(jié)合，兩條受體鏈發(fā)生二聚化，此時(shí)分別偶聯(lián)在IFNLR1胞內(nèi)域和IL10RB胞內(nèi)域上的Jak1激酶和Tyk2激酶相互接近，并通過(guò)交互的酪氨酸磷酸化而活化?；罨蟮腏ak1和Tyk2激酶催化STATs(STAT1-5)發(fā)生磷酸化修飾，而后修飾后的STAT1單體和STAT2單體結(jié)合形成異源二聚體，并易位到細(xì)胞核內(nèi)，與DNA的結(jié)合蛋白IRF9共同形成三元復(fù)合物——干擾素刺激基因因子3(IFN-stimulated gene factor 3，ISGF3)，ISGF3與ISRE(IFN-stimulated response element)結(jié)合，激活干擾素刺激基因(IFN-stimulated genes，ISGs)轉(zhuǎn)錄，ISGs轉(zhuǎn)錄后可以上調(diào)細(xì)胞表面Ⅰ型MHC抗原的表達(dá)，并發(fā)揮免疫調(diào)控、抗病毒、抗增殖及促凋亡作用。

紅色實(shí)心圓點(diǎn)代表酪氨酸磷酸化，在激活的STATs中，STAT1與STAT2形成異二聚體，并與IRF9結(jié)合形成ISGF3，ISGF3與ISRE結(jié)合誘導(dǎo)ISGs轉(zhuǎn)錄

圖2 IFNλs激活Jak-STAT信號(hào)通路
Figure 2 IFNλs activates Jak-STAT signaling pathway

STAT1、STAT2的磷酸化修飾在上述信號(hào)通路中起到了至關(guān)重要的作用。只有STAT2的磷酸化修飾依賴IFNLR1胞內(nèi)C-末端酪氨酸殘基。活化后的Jak1催化IFNLR1上的第343位和第517位的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化修飾，磷酸化修飾的酪氨酸位點(diǎn)與周圍的氨基酸序列形成“停泊位點(diǎn)”，同時(shí)含有-SH2結(jié)構(gòu)域的STAT2被招募到“停泊位點(diǎn)”，Jak1對(duì)結(jié)合在受體“停泊位點(diǎn)”STAT2進(jìn)行磷酸化修飾。由于IL10RB的胞內(nèi)部分很短，只能起到結(jié)合并活化Tyk2的作用，而不能為STAT提供“停泊位點(diǎn)”，因此認(rèn)為它對(duì)于STAT2的磷酸化修飾并未起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)IFNLR1的第343位和517位的酪氨酸突變?yōu)楸奖彼釙r(shí)，IFNλs抗病毒和抗增殖的活性均消失，這表明與以上兩個(gè)酪氨酸相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子STAT2的激活，與抗病毒和抗增殖有關(guān)。這與Ⅰ型干擾素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中STAT2所起的作用一致。在只有STAT1、3、4、5參與的情況下，哪怕它們同時(shí)存在，都不足以起到調(diào)節(jié)抗病毒、抗增殖的作用[49]。

近年來(lái)一些研究表明，Jak2也參與了IFNλs所激活的Jak-STAT通路，并且對(duì)其中STAT1的磷酸化修飾至關(guān)重要[50-51]，而在同樣激活此通路的Ⅰ型干擾素的信號(hào)級(jí)聯(lián)中未發(fā)現(xiàn)Jak2的參與。

除了最經(jīng)典的Jak-STAT通路外，參與IFNλs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的還有ERK-1/2通路，SAPK/JNK通路，P38激酶通路，PI3K-AKT通路[29，52-53]，但這些旁路只在特定的細(xì)胞類型或者癌細(xì)胞中存在，其詳細(xì)機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

5 總結(jié)

Ⅰ型、Ⅱ型干擾素在臨床上最早是應(yīng)用于抗病毒的治療，伴隨臨床應(yīng)用而表現(xiàn)出了抑制細(xì)胞增殖分化、抑制致癌基因的表達(dá)及激活T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等作用，現(xiàn)也應(yīng)用于惡性腫瘤的臨床治療，但由于其半衰期短、系統(tǒng)性毒副作用強(qiáng)，患者順應(yīng)性差等缺點(diǎn)限制了其在臨床上的應(yīng)用，IFNλs基于其受體IFNLR1表達(dá)的特異性，為干擾素的靶向治療提供了新方向。本文回顧了自2003年被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，研究人員對(duì)IFNLR1相關(guān)各方面的研究進(jìn)展。

IFNLR1作為異源二聚體受體復(fù)合體中與IFNλs特異性結(jié)合的一部分，與IFNλs一起共同發(fā)揮抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤的生物功能。參與調(diào)控的信號(hào)通路以Jak-STAT通路為主，其他信號(hào)通路有待進(jìn)一步研究，可能對(duì)發(fā)掘IFNLR1新的功能提供方向。已發(fā)現(xiàn)的IFNLR1基因突變與相關(guān)疾病的易感性有關(guān)，其機(jī)制也有待進(jìn)一步研究。未來(lái)針對(duì)這些問(wèn)題的深入探索，有望使我們更加全面地了解IFNLR1。