從氣虛毒瘀探討自噬在糖尿病腎病中的作用

楊 芳，趙 磊，慕楊娜，范欣霞 ，趙 越，陸 健，張立德

（1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，沈陽 110034；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，沈陽 110847；3.沈陽市第七人民醫(yī)院，沈陽 110003）

近年來，糖尿病（diabetic mellitus，DM）發(fā)病率逐年增加，國際糖尿病聯(lián)合會報道顯示（diabetic nephropathy，DN）是DM最常見、最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，也是造成我國終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）的首要原因。DN病理過程極其復(fù)雜，至今尚未完全闡明，因此，臨床上迫切需要尋找基于DN發(fā)病機(jī)制的新的防治靶點(diǎn)?；谥嗅t(yī)學(xué)整體觀指導(dǎo)的陰陽平衡及氣化理論，以及中藥復(fù)方防治疾病多途徑、多靶點(diǎn)的藥理作用特點(diǎn)，中醫(yī)藥在防治DN中體現(xiàn)出其特點(diǎn)和優(yōu)勢，或可成為闡發(fā)中醫(yī)藥臨床優(yōu)勢病種及良好切入點(diǎn)。

細(xì)胞自噬（autophagy）成為近年來的研究熱點(diǎn)，研究顯示，自噬參與DN的病理生理進(jìn)程[2]。自噬是細(xì)胞的生存機(jī)制，在真核細(xì)胞內(nèi)普遍存在，通過自噬清除細(xì)胞內(nèi)受損或無用的成分，在維持細(xì)胞存活、更新、物質(zhì)再利用和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起著重要作用。自噬不足或自噬過度都可以導(dǎo)致細(xì)胞病變，甚至死亡。因此，自噬是維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)所必須的。自噬功能的異常將會導(dǎo)致精細(xì)調(diào)控內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的合成、降解過程失衡，從而形成病理產(chǎn)物的積聚而發(fā)生各種疾病。從“自噬”一開始被發(fā)現(xiàn)，便受到DN學(xué)者們的關(guān)注。糖代謝異常對腎臟細(xì)胞穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生嚴(yán)重的影響，自噬過程參與其中，而這種病理產(chǎn)物的積聚，與中醫(yī)學(xué)的氣化功能失常所產(chǎn)生的痰濁、水濕、瘀血等有著異曲同工之處。因而，細(xì)胞自噬理論對于中醫(yī)藥防治DN具有一定的現(xiàn)實(shí)意義，現(xiàn)論述如下。

1 細(xì)胞自噬與早期DN的重要病因——飲食不節(jié)

DN是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病名，在歷代中醫(yī)古籍中并未見此病名，但根據(jù)其病因及臨床表現(xiàn)，可將其歸屬于中醫(yī)“消渴”“水腫”“虛勞”等范疇。中醫(yī)學(xué)病因可歸納為飲食不節(jié)、勞逸過度、情志失調(diào)、五臟虛弱、瘀血內(nèi)存等方面。其中，飲食失調(diào)是早期DN的重要病因，DN的發(fā)生與其有著直接的因果關(guān)系[3]，這一觀點(diǎn)在《素問·奇病篇》中早已有相關(guān)記載?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，飲食不當(dāng)可引起肝臟調(diào)節(jié)肝糖原的合成與釋放功能減低及脂質(zhì)代謝紊亂，導(dǎo)致胰島素抵抗或分泌缺陷，糖耐量減低而最終形成DN。飲食不節(jié)，必然損傷脾胃，精微失攝而下陷流失遂成尿糖、津液不能上輸可見口干口渴欲飲、散精無權(quán)精微不布故見四肢倦怠無力?，F(xiàn)代研究表明，飲食不節(jié)導(dǎo)致的內(nèi)臟脂肪增加與胰島素抵抗相關(guān)[4]，內(nèi)臟脂肪比率增加是DN的重要危險因素。同時，長期高脂飲食的動物模型顯示，細(xì)胞自噬受損，并伴有胰島素抵抗[5]，而自噬受損也會加重脂肪沉積和胰島素抵抗。反之，脂肪沉積和胰島素抵抗也可能是造成自噬損傷的原因。

營養(yǎng)過剩被認(rèn)為是DN的發(fā)病機(jī)制，而自噬在該機(jī)制中起著重要作用。血脂異常是DN的危險因素[6]。糖尿病的脂毒性假說由Mc Garry提出[7]，從其形成和發(fā)病機(jī)制看，可以歸入中醫(yī)理論“毒”的概念范疇。脂毒損傷腎絡(luò)是DN的發(fā)病機(jī)制之一[8]。相關(guān)研究顯示，DN患者血脂異常與尿蛋白呈正相關(guān)：隨著蛋白尿的增多，血脂異常更為顯著；血脂異常能夠進(jìn)一步加重DN進(jìn)展[9]。長期高脂飲食，會出現(xiàn)細(xì)胞自噬受損傷、伴有胰島素抵抗[5]。同時，自噬損傷會加重胰島素抵抗；反之，脂肪沉積、胰島素抵抗也可能導(dǎo)致自噬損傷。在近曲小管、集合管，尤其是足細(xì)胞等腎臟不同部位，已經(jīng)觀察到自噬。細(xì)胞自噬對于維持上述部位的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。

節(jié)制飲食、限制能量可以對DN腎臟損傷起保護(hù)作用，而自噬激活對于低等生物，甚至哺乳動物的能量限制同樣發(fā)揮重要作用，因此，激活自噬有可能成為DN的潛在治療靶點(diǎn)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，飲食不節(jié)是DN的重要病因。細(xì)胞自噬理論印證了中醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)的飲食適度的科學(xué)性及合理性。

2 細(xì)胞自噬與早期DN的重要病機(jī)——本虛標(biāo)實(shí)

歷代醫(yī)家對DN的病機(jī)認(rèn)識雖不一致，但本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜目前已達(dá)成共識。筆者在臨床中也發(fā)現(xiàn)，DN大多數(shù)患者是本虛標(biāo)實(shí)。本虛多表現(xiàn)為脾腎虧虛、氣陰兩虛、肝腎兩虛、五臟氣血陰陽俱虛等，標(biāo)實(shí)表現(xiàn)為痰濁、水濕、瘀血、濕熱、濁毒等。中醫(yī)理論以腎脾為先后天之本，此二臟在DN的發(fā)病中尤其重要。有學(xué)者提出，脾腎虧虛為病機(jī)之本，為發(fā)病的前提和基礎(chǔ)：脾虛為發(fā)病的始動因素，腎虛為發(fā)病之關(guān)鍵[3]。正如明·趙獻(xiàn)可在《醫(yī)貫·消渴論》中有相關(guān)記載；《太平圣惠方》則認(rèn)為三消“本起腎虛，或食肥美之所發(fā)也”。先天不足，后天失養(yǎng)，氣血不歸正化，痰濕、瘀血、濁毒等實(shí)邪內(nèi)積，日久則發(fā)生DN。由此可見，毒瘀阻絡(luò)為病機(jī)之標(biāo)，治療上以益氣解毒活絡(luò)為原則，通補(bǔ)結(jié)合，以此來防治早期DN取得了較好的療效[10]，因此，我們認(rèn)為“氣虛毒瘀”是DN的中醫(yī)病因病機(jī)。

細(xì)胞自噬是細(xì)胞通過膜結(jié)構(gòu)包裹部分胞質(zhì)、細(xì)胞器形成自噬體（autophagyosome），結(jié)合內(nèi)涵體（endosome）形成自噬內(nèi)涵體（amphisomes），運(yùn)送至溶酶體中降解內(nèi)容物，回收利用大分子為細(xì)胞提供代謝所需物質(zhì)和能量，從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞器更新。自噬是細(xì)胞程序性調(diào)控的重要生命活動，是細(xì)胞在饑餓、衰老等自穩(wěn)態(tài)發(fā)生改變，或因缺血缺氧，或者在情志、壓力等應(yīng)激因素等刺激下發(fā)生的，以及機(jī)體長期處于營養(yǎng)及能量供給過剩的狀態(tài)下，細(xì)胞的合成和分解代謝均處于旺盛狀態(tài)，錯誤折疊與修飾的蛋白質(zhì)機(jī)會增多。自噬調(diào)節(jié)能力的異常將會導(dǎo)致降解功能受損，衰老的細(xì)胞器、錯誤折疊的蛋白質(zhì)等病理“垃圾”在體內(nèi)堆積。這些“垃圾”屬于中醫(yī)內(nèi)生之“毒”“瘀”范疇。相反，若自噬功能正常，病理“垃圾”得以及時清除，機(jī)體內(nèi)環(huán)境維持穩(wěn)態(tài)。比較細(xì)胞自噬與中醫(yī)之氣化理論發(fā)現(xiàn)，二者有著相關(guān)性。自噬被視為“氣化功能”的微觀體現(xiàn)。細(xì)胞自噬與中醫(yī)氣虛環(huán)境下，通過“精化氣”以維持機(jī)體生命活動并維持內(nèi)環(huán)境平衡的機(jī)制相一致[11]。

因此，筆者認(rèn)為，自噬是中醫(yī)學(xué)“氣虛毒瘀”理論在細(xì)胞微觀層面上的體現(xiàn)，與DN的中醫(yī)學(xué)病機(jī)相一致，細(xì)胞自噬理論進(jìn)一步從微觀層面上詮釋DN的發(fā)病過程。

3 從“氣虛毒瘀”機(jī)制與細(xì)胞自噬微觀聯(lián)系探索DN的治療

作為科學(xué)領(lǐng)域的六大研究方向之一，自噬在醫(yī)藥領(lǐng)域越來越受到重視，目前已成為DN的研究熱點(diǎn)，自噬在DN中的作用已得到廣泛認(rèn)可。到目前為止，西醫(yī)藥并不能完全阻止DN的進(jìn)程，且昂貴的費(fèi)用及長期服用藥物可能會產(chǎn)生某些不良反應(yīng)也限制了其發(fā)展。近年研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥因其“整體觀念”“辨證論治”等特點(diǎn)以及“治未病”理論，在早期DN的預(yù)防及防止其進(jìn)一步發(fā)展和傳變中體現(xiàn)出較大優(yōu)勢。作為機(jī)體的主要防御機(jī)制之一，自噬在DN中扮演著重要角色。研究發(fā)現(xiàn)，對自噬起重要調(diào)控作用的一些營養(yǎng)信號通路可能參與DN的進(jìn)程，有望成為其新的防治靶點(diǎn)。無論是胰島β細(xì)胞的固有存在的自噬，還是外界壓力誘導(dǎo)其發(fā)生的自噬，都與β細(xì)胞功能密切相關(guān)：在維持胰島β細(xì)胞正常結(jié)構(gòu)和功能及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的同時，也可能加劇胰島β細(xì)胞團(tuán)的缺失。此外，胰島素抵抗與胰島β細(xì)胞自噬也相互作用。排除足細(xì)胞Atg5基因，自噬可以保護(hù)小鼠的腎臟，減少蛋白尿的產(chǎn)生[12]，同樣的保護(hù)作用也發(fā)生在腎小管。益氣解毒活絡(luò)中藥在治療早期DN中占有重要地位，對改善早期DN患者臨床癥狀及實(shí)驗性早期DN大鼠糖脂代謝可能與調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬有關(guān)。

早期DN的“氣虛毒瘀”病機(jī)與細(xì)胞自噬功能的作用機(jī)制相一致，自噬過程解釋了益氣解毒活絡(luò)中藥的微觀作用機(jī)制。因此從“氣虛毒瘀”理論探討自噬在早期DN中的作用，有助于開辟中醫(yī)藥防治早期DN的新思路。