酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移加權(quán)成像在腫瘤中的應(yīng)用進(jìn)展

張思雨，孫洪贊

酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移加權(quán)(amide proton transfer weighted，APTw)成像是新型內(nèi)源性化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移(chemical exchange saturation transfer，CEST)成像技術(shù)的一種，由Zhou等[1-2]在2003年首次提出，屬于MRI的范疇。CEST依賴于組織的分子特性[3-4]，APTw技術(shù)作為CEST技術(shù)的一個延伸及發(fā)展，對組織中的可移動蛋白質(zhì)及多肽較為敏感[1-2]。APTw成像已逐漸被公認(rèn)為一種有前景的腫瘤分子顯像方式。本文將對APTw成像的原理及其在腫瘤中的應(yīng)用、缺陷和前景進(jìn)行綜述。

1 APTw成像技術(shù)的原理

人體組織中存在著多種可移動蛋白質(zhì)和多肽，由于含有的特殊基團如胺基及酰胺基等所處的化學(xué)環(huán)境不同，可以導(dǎo)致主磁場中氫質(zhì)子的動進(jìn)頻率不同。利用選擇性偏共振射頻脈沖去飽和特殊基團中的氫質(zhì)子，在一定環(huán)境條件下，特定大分子中的飽和質(zhì)子會與周圍自由水質(zhì)子進(jìn)行交換使一部分水質(zhì)子達(dá)到飽和。酰胺質(zhì)子與水交換可以通過水的信號變化來反映蛋白質(zhì)及體內(nèi)酸堿度的變化，APTw成像技術(shù)正是基于上述原理利用水的信號產(chǎn)生內(nèi)對比，間接獲得APT信號值。APT信號取決于酰胺質(zhì)子和自由水質(zhì)子的交換速率，而這種交換速率依賴于體內(nèi)的酸堿度及蛋白質(zhì)濃度[5-6]。

水信號的飽和是獲得APTw圖像的第一步，隨后為了產(chǎn)生可靠的APTw成像對比度，要對非對稱性磁化傳遞率[MTRasym(%)]進(jìn)行評估，通過采集不同頻率脈沖下水的信號，獲得一條曲線即Z譜，在水共振頻率兩側(cè)±3.5 ppm位置的磁化轉(zhuǎn)移率之差即為APTw的信號強度(APTw%)。具體公式為：MTRasym(%)=(S-Δ?-SΔ?)/S0；APTw%=MTRasym[Δ?=+3.5 ppm](%)。其中，MTRasym(%)為非對稱性磁化轉(zhuǎn)移率，SΔ?、S-Δ?為正、負(fù)偏移頻率信號強度，S0為未施加飽和脈沖的信號強度，APTw%為酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移加權(quán)信號。

2 APTw成像技術(shù)在腦腫瘤中的應(yīng)用

許多研究證明APTw成像對腦腫瘤的評價具有重要價值，APTw成像可用于鑒別高級別與低級別腦腫瘤，可用于不同腦腫瘤的鑒別，可區(qū)分治療后相關(guān)損傷與腫瘤復(fù)發(fā)，可對腫瘤基因突變進(jìn)行預(yù)測等。本節(jié)將對APTw成像在腦腫瘤中的應(yīng)用進(jìn)行論述。

2.1 腦腫瘤分級

在臨床中，根據(jù)膠質(zhì)瘤級別不同，患者的預(yù)后及治療方案不同，因此，膠質(zhì)瘤的分級與臨床密切相關(guān)。膠質(zhì)瘤分級的金標(biāo)準(zhǔn)是手術(shù)取樣病理活檢，由于膠質(zhì)瘤的瘤內(nèi)異質(zhì)性，這種侵襲性檢測方法具有次優(yōu)部位取樣的風(fēng)險，因此需要先進(jìn)的磁共振技術(shù)對膠質(zhì)瘤進(jìn)行分級。釓增強磁共振具有局限性，即在一些高級別膠質(zhì)瘤(high-grade glioma，HGG)中顯示無強化。此外，釓增強對于膠質(zhì)瘤分級無特異性，在一些低級別膠質(zhì)瘤(low-grade glioma，LGG)中偶爾也會出現(xiàn)強化?；贏PT蛋白成像原理隨著腫瘤級別的增高，內(nèi)部蛋白濃度增高，APTw信號強度也越高。許多實驗室早期臨床結(jié)果表明，APTw成像高信號是HGG的典型特征，且在沒有釓強化的HGG中，病灶內(nèi)APTw高信號仍清晰可見[7]。Togao等[8]報道了APTw成像在非強化膠質(zhì)瘤中區(qū)分HGG與LGG的診斷價值，HGG的APTw信號強度明顯高于LGG。Jiang等[9]最近利用APTw圖像引導(dǎo)定向活檢的研究表明，APTw圖像可以識別異質(zhì)性膠質(zhì)瘤中的高級別區(qū)域，從而對腫瘤的最高級別區(qū)域進(jìn)行更精準(zhǔn)的取樣。另一方面，在病理證實的LGG患者中，包括出現(xiàn)釓強化的患者，APTw圖像顯示病變內(nèi)有等信號或分散的點狀高信號。Su等[10]、Togao等[11]均報道了APTw信號在高級別和低級別的膠質(zhì)瘤上有顯著差異，并且和膠質(zhì)瘤的級別呈顯著的正相關(guān)。此外，腫瘤區(qū)域的APTw信號和多體素波譜測量的choline以及NAA含量以及表征腫瘤細(xì)胞增殖的Ki-67指標(biāo)都有顯著的相關(guān)性。這些研究表明，APTw成像技術(shù)對惡性腦腫瘤成像具有獨特潛力，可能成為預(yù)測膠質(zhì)瘤級別及檢測不明顯釓增強HGG或假陽性LGG的生物標(biāo)志物。

除膠質(zhì)瘤外，APTw成像技術(shù)對腦膜瘤分級也具有臨床價值。Joo等[12]研究發(fā)現(xiàn)非典型腦膜瘤表現(xiàn)出明顯高于良性腦膜瘤的APTw信號。常規(guī)MRI結(jié)合APTw成像對不典型腦膜瘤的診斷價值明顯提高。

2.2 腦腫瘤鑒別

腦轉(zhuǎn)移瘤和膠質(zhì)瘤是最常見的腦惡性腫瘤，且這兩種疾病的發(fā)病率在近幾十年中都有所增加。對于腦轉(zhuǎn)移瘤和膠質(zhì)瘤的鑒別是至關(guān)重要的，因為這些腫瘤的治療規(guī)劃和隨訪有很大的不同。Yu等[13]的研究應(yīng)用ATPw成像鑒別孤立性腦轉(zhuǎn)移瘤(solitary brain metastases，SBMs)和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastomas，GBMs)，SBM組瘤周腦區(qū)(peritumoral brain zone，PBZ)的各APTw信號明顯低于GBM組。原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦淋巴瘤(primary central nervous system cerebral lymphoma，PCNSL)約占所有原發(fā)性腦腫瘤的5%。盡管PCNSL的發(fā)病率比腦膠質(zhì)瘤相對較低，但近幾十年來，無論是免疫抑制患者還是免疫功能正常的患者，其發(fā)病率都急劇增加。PCNSL通常采用化療和全腦放療，而對于HGGs，治療首選是最大安全范圍的手術(shù)切除，其次是化療和放療。因此，術(shù)前準(zhǔn)確鑒別PCNSLs和HGGs具有重要的現(xiàn)實意義。Jiang等[14]的研究報道，PCNSLs與HGGs相比，APTw高信號(與正常腦組織相比)更均勻。PCNSL病變的APTwmax-min顯著低于HGG病變，PCNSLs瘤周水腫的APTw信號顯著低于HGG。腦轉(zhuǎn)移瘤及PCNSL瘤周主要為血管炎性水腫，而膠質(zhì)瘤瘤周主要是腫瘤細(xì)胞浸潤，含有更多的蛋白質(zhì)，因此根據(jù)APT技術(shù)的成像原理，膠質(zhì)瘤瘤周的APTw信號強度更高。研究結(jié)果證明基于蛋白質(zhì)的APTw信號是術(shù)前腦轉(zhuǎn)移瘤及PCNSL與膠質(zhì)瘤鑒別的有價值的MRI生物標(biāo)志物。

2.3 鑒別腫瘤復(fù)發(fā)與治療后相關(guān)效應(yīng)

對于新發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，同步放化療(concurrent chemotherapy and radiation therapy，CCRT)是外科手術(shù)后的重要輔助治療，然而CCRT可能會出現(xiàn)治療相關(guān)效應(yīng)(treatment-related effect，TE)，即在隨訪復(fù)查的增強MRI中，可表現(xiàn)為擴大的強化病灶，即使使用先進(jìn)的成像技術(shù)，包括磁共振波譜、灌注MRI及擴散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)等，依然無法區(qū)分TE與腫瘤進(jìn)展(tumour progression，TP)[15-16]。TP表現(xiàn)為細(xì)胞異常增生，細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成迅速、濃度增加，依據(jù)APT蛋白成像原理，TP在APTw成像上表現(xiàn)為高信號，從而區(qū)別于無蛋白質(zhì)濃度變化的TE?，F(xiàn)已有臨床研究證實APTw成像能夠區(qū)分腫瘤復(fù)發(fā)和治療相關(guān)效應(yīng)。Ma等[17]對化療后臨床懷疑腫瘤進(jìn)展的患者進(jìn)行3D APTw序列掃描，發(fā)現(xiàn)真正的腫瘤進(jìn)展與APTw高信號相關(guān)，而治療相關(guān)效應(yīng)與APTw等信號或輕度高信號相關(guān)。Park等[18]研究報道，在65例CCRT后出現(xiàn)增大強化病灶的膠質(zhì)瘤母細(xì)胞瘤患者中，TP組和TE組的APTw信號強度存在顯著統(tǒng)計學(xué)差異，與單獨增強T1加權(quán)成像(CE-T1WI)相比，聯(lián)合使用APTw成像和CE-T1WI對TP和TE的鑒別診斷準(zhǔn)確率顯著提高。最近一項放射引導(dǎo)定向活檢的研究表明[19]，APTw信號強度在有活性的腫瘤區(qū)域明顯高于無活性的腫瘤區(qū)域，這一結(jié)果進(jìn)一步支持了APTw高信號可作為鑒別腫瘤復(fù)發(fā)與治療后相關(guān)效應(yīng)的生物標(biāo)志物的假設(shè)。目前，臨床懷疑復(fù)發(fā)的膠質(zhì)瘤患者通常會再次進(jìn)行手術(shù)，通過病理證實是否復(fù)發(fā)，APTw成像可在手術(shù)中準(zhǔn)確定位腫瘤最活躍的區(qū)域，且可作為無創(chuàng)檢查方法鑒別腫瘤復(fù)發(fā)與治療后的相關(guān)效應(yīng)，減少重復(fù)手術(shù)的必要性，從而避免并發(fā)癥的相關(guān)風(fēng)險。

2.4 腫瘤基因突變預(yù)測

彌漫性膠質(zhì)瘤中最重要的基因突變之一是異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)突變。這種突變與幾種類型的腫瘤的發(fā)生有關(guān)，并且已知對患者的預(yù)后有重要影響。也就是說，在Ⅱ級、Ⅲ級星形細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，IDH突變的存在被認(rèn)為是預(yù)后良好的標(biāo)志物[20]。因此，術(shù)前檢測這種突變可能有助于規(guī)劃適當(dāng)?shù)闹委煵呗浴iang等[21]研究APTw顯像在Ⅱ級膠質(zhì)瘤中無創(chuàng)預(yù)測IDH突變狀態(tài)是否有用。他們報道IDH野生型膠質(zhì)瘤比IDH突變型膠質(zhì)瘤具有更高的APTw信號強度[IDH野生型：(1.39±0.49)%；IDH突變型：(0.93±0.44)%]，證明了APTw成像對腫瘤基因突變的預(yù)測價值。

3 缺陷和局限性

在腦腫瘤成像中，筆者認(rèn)為細(xì)胞內(nèi)胞漿蛋白是產(chǎn)生APTw信號對比的主要來源，然而部分研究表明，可能存在增加APTw信號強度的其他來源。首先，已知充滿蛋白質(zhì)液體的囊腫表現(xiàn)為APTw高信號[22]，而APTw高信號的囊性成分似乎與惡性程度無關(guān)，因此，之前的膠質(zhì)瘤研究中，囊性成分均被排除[11，23]。其次，有幾例關(guān)于APTw高信號血腫的報道[24-25]，血液中含有豐富的蛋白質(zhì)，如白蛋白和多肽。先前的實驗報告顯示，豬全血樣本的MTRasym值在3特斯拉(Tesla，T)時大于10%，峰值達(dá)2.5～3 ppm[26]。在使用大鼠模型的動物研究中，超急性顱內(nèi)出血灶的APTw信號增高[25]。在血管中流動的血液也表現(xiàn)出APTw高信號[26]。最近，在一例海綿竇海綿狀血管畸形的報道中，顯示出了非常高的APTw信號(MTRasym值高6.9%)[27]。因此，腫瘤血管中的血液是富血供腫瘤APTw高信號的潛在來源。還有一些研究顯示，腦組織水腫可能使APTw信號增加。Wen等[22]的早期研究中，膠質(zhì)瘤患者瘤周水腫的APTw信號強度顯著高于對側(cè)大腦半球正常腦白質(zhì)。但由于膠質(zhì)瘤細(xì)胞可以向腫瘤核心外浸潤，增加的APTw信號強度可能來源于浸潤腫瘤細(xì)胞中的酰胺質(zhì)子或水腫。更重要的是，Yu等[13]報道了腦轉(zhuǎn)移瘤瘤周水腫的APTw信號顯著高于正常腦白質(zhì)，因為腦轉(zhuǎn)移瘤瘤周水腫為血管源性水腫，通常不包含腫瘤細(xì)胞，這個結(jié)果強烈表明水腫可能也與APTw信號增加有關(guān)。這個現(xiàn)象可能與血管內(nèi)蛋白和多肽通過血腦屏障滲入血管外間隙有關(guān)。綜上所述，在解釋APTw成像結(jié)果時，這些因素均應(yīng)被考慮為可能的影響因素。

4 總結(jié)與展望

APTw成像在腦腫瘤的術(shù)前分級、治療后相關(guān)損傷與腫瘤復(fù)發(fā)的鑒別、腦腫瘤的鑒別，以及腫瘤基因突變的預(yù)測等方面顯示出良好的應(yīng)用前景。然而，一些無細(xì)胞內(nèi)蛋白增加的良性病變也可能會使APTw信號增高，應(yīng)避免將這種情況誤診為惡性腫瘤。

最近，許多研究報道了APTw成像在顱外腫瘤的可行性，體部的運動或脂肪相關(guān)偽影和磁場不均勻性會妨礙結(jié)果的準(zhǔn)確性，因此將APTw成像技術(shù)運用于顱外具有挑戰(zhàn)性。Yu等[28]和Law等[29]均報道了頭頸部惡性腫瘤的APTw信號顯著高于良性腫瘤和正常組織，且聯(lián)合使用APTw與表觀擴散系數(shù)能夠提高對頭頸部腫瘤良惡性鑒別的診斷效能。Ohno等[30-31]報道了APTw成像在不同類型的胸部惡性腫瘤及肺部良惡性結(jié)節(jié)鑒別中價值。Jia等[32]證明了前列腺癌的APTw信號強度顯著高于外周帶的良性病變，Nishie等[33]和Takayama等[34]分別證明了APTw成像在直腸癌及子宮內(nèi)膜癌分級中的價值。APT技術(shù)在體部的應(yīng)用需要更復(fù)雜的成像技術(shù)來減少運動和脂肪相關(guān)偽影，提高穩(wěn)定性和圖像質(zhì)量，但其可行性已被證實，為擴大APTw成像技術(shù)應(yīng)用范圍開辟了新的可能性。

利益沖突：無。