卵巢儲(chǔ)備功能下降所致不孕證的中醫(yī)治療進(jìn)展

栗曉靜，曲秀芬

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一 醫(yī)院，哈爾濱 150040）

卵巢儲(chǔ)備功能是卵巢產(chǎn)生卵子數(shù)量和質(zhì)量的潛能，間接反映了卵巢的功能，即生殖潛能。卵巢儲(chǔ)備功能下降（diminished ovarian reserve, DOR）即生殖能力的下降，又稱卵巢功能減退?？煞譃樯硇耘c病理性，生理性的功能下降主要與年齡呈負(fù)相關(guān)，但也存在個(gè)體差異。病理的功能下降又稱為早發(fā)性卵巢功能不全[1]（primary ovarian insuf fi ciency, POI），與年齡無(wú)關(guān)但也影響生殖能力，對(duì)患者的生理、心理及家庭關(guān)系造成了極大地危害。

目前，關(guān)于DOR的定義，國(guó)內(nèi)外尚未達(dá)成共識(shí)，臨床上常以FSH＜10 IU/L為正常，以10 IU/L＜FSH＜40 IU/L的16～40歲不孕癥患者診斷為DOR型不孕癥[2]。丁楊[3]認(rèn)為，當(dāng)血清基礎(chǔ) FSH / LH＞2 ，特別是年齡≥35歲不孕不育患者提示 DOR的可能。但有學(xué)者[4]認(rèn)為FSH 水平并不穩(wěn)定，在 DOR 早期，F(xiàn)SH可維持在正常水平，但介于基礎(chǔ)E2的升高對(duì) FSH的負(fù)反饋?zhàn)饔肹5]，波動(dòng)性的激素變化使檢查結(jié)果存在假陰性率，而研究發(fā)現(xiàn)AMH并不受月經(jīng)周期的影響，較FSH、E2及抑制素B等有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[6]。因此鑒于診斷標(biāo)準(zhǔn)多樣化，現(xiàn)通常結(jié)合B超及血清激素綜合評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能以提高DOR不孕患者的檢出率[7]。中醫(yī)學(xué)中并沒(méi)有“卵巢儲(chǔ)備功能下降”的概念，究其臨床證候，可涉及“月事稀發(fā)”“血枯”“閉經(jīng)”“經(jīng)斷前后諸癥”“不孕”等多個(gè)婦科疾病范疇[8]。

1 病機(jī)分析

《素問(wèn)·上古天真論》曰：“女子七歲腎氣盛，齒更發(fā)長(zhǎng)。二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無(wú)子也?！薄缎Ｗ⒎蛉肆挤健ぞ砭拧罚骸案`謂婦人之不孕，亦有因六淫七情之邪，有傷沖任，或宿疾淹留，傳遺臟腑，或子宮虛冷，或氣旺血衰，或血中浮熱，又有脾胃虛損，不能營(yíng)養(yǎng)沖任”[9]。故女子不孕常因腎虛、肝郁、痰濕和血瘀導(dǎo)致，其主要機(jī)理為腎氣虧虛、氣血失調(diào)所致腎—天癸—沖任—胞宮生殖軸的生理功能難以正常運(yùn)行，最終發(fā)展成為月經(jīng)稀少，閉經(jīng)及不孕。西醫(yī)對(duì)于DOR不孕癥的影響因素可概括為個(gè)體體質(zhì)性因素、卵巢破壞性因素、環(huán)境、社會(huì)心理和生活方式等[10]，各種因素的影響造成了DOR的漸進(jìn)性的發(fā)展，最終導(dǎo)致卵巢功能的下降及不孕癥的發(fā)生。

2 臨床治療原則

《傅青主女科》中言：“經(jīng)云：女子七七而天癸絕。有年未至七七而經(jīng)水先斷者，人以為血枯經(jīng)閉也，誰(shuí)知是心肝脾之氣郁乎！……且經(jīng)原非血也乃天一之水，出自腎中，……況心肝脾俱郁，即腎氣真足而無(wú)虧，尚有茹而不吐之勢(shì)。矧腎氣本虛，又何能盈滿而化經(jīng)水外泄耶！”?！妒颐劁洝ぷ铀谜?》云：“女子不能生子，有十病。”十病者為：胞宮冷、脾胃寒、帶脈急、肝氣郁、痰氣盛、相火旺、腎水衰、督脈病、膀胱氣化不利、氣血虛。故可知腎為先天之本，主生殖，腎氣不足、沖任失調(diào)，疾病往往累及多個(gè)臟腑。因此在治療不孕證時(shí)，要從腎出發(fā)，補(bǔ)腎調(diào)理沖任的同時(shí)，治療臟腑疾病，辨證論治，為患者提供個(gè)體化的治療方案。

3 臨床經(jīng)驗(yàn)

3.1 滋腎養(yǎng)血 韓百靈教授在學(xué)術(shù)上創(chuàng)立了“肝腎學(xué)說(shuō)”，發(fā)展了“同因異病、異病同治”理論，對(duì)中醫(yī)治療婦科疾病做出了巨大貢獻(xiàn)。韓延華[11]教授作為韓老的學(xué)術(shù)繼承人，深受其“肝腎學(xué)說(shuō)”的影響，并在韓老自創(chuàng)的育陰?kù)`[12]基礎(chǔ)上進(jìn)行加減，擬方藥延靈丹（ 黃芪、黨參、菟絲子、地黃、枸杞、山茱萸、山藥、香附等），對(duì)于肝腎陰虛，精血虧少的DOR不孕癥患者具有滋補(bǔ)肝腎、益精養(yǎng)血的功效，對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能下降及卵巢早衰所治的不孕癥具有顯著地臨床療效。充分體現(xiàn)了 韓式流派“同因異病、異病同治”的理論內(nèi)涵，是融辨證論治和臨床經(jīng)驗(yàn)于一體的診治模式。

3.2 補(bǔ)腎疏肝 曲秀芬[13]認(rèn)為DOR型不孕癥發(fā)病機(jī)理在于腎虛肝郁，應(yīng)補(bǔ)腎疏肝，養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，故自擬滋腎湯方為基本方，由生地黃、熟地黃、山茱萸、枸杞子、山藥、當(dāng)歸、杜仲、菟絲子等組成，全方共奏補(bǔ)腎益精、疏肝養(yǎng)血之效。腎氣足、肝氣疏、沖任調(diào)達(dá)、氣血充盈、經(jīng)水按時(shí)滿溢，故而能孕。該方在臨床上隨癥加減，辨證論治，取得了顯著療效。此外吾師還通過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，內(nèi)障丸[14]對(duì)治療免疫性卵巢早衰及卵巢功能低下患者也能收到滿意療效，為中藥治療DOR型不孕證開(kāi)拓了更廣闊的道路。

3.3 養(yǎng)肝益腎，調(diào)理沖任 胡國(guó)華[15]通過(guò)臨床經(jīng)驗(yàn)自擬胡氏早衰方（潞黨參、生黃芪、生熟地、女貞子、桑椹子等），在“養(yǎng)肝益腎，調(diào)補(bǔ)沖任”的治療原則治療POF的基礎(chǔ)上認(rèn)為DOR與POF區(qū)別在于DOR癥狀較POF輕，且肝郁較重，故在前方基礎(chǔ)上加廣郁金 、制香附二味藥，旨在疏理肝氣。除此之外胡教授還注重“形神共養(yǎng)，調(diào)節(jié)情志”，強(qiáng)調(diào)從生活起居中頤養(yǎng)身心，從而達(dá)到恢復(fù)卵巢功能、延緩卵巢早衰、提高妊娠率的目的。

3.4 滋補(bǔ)肝腎 尤昭玲[16]認(rèn)為卵巢早衰的病機(jī)可歸為肝腎虧虛，沖任虛損。治以“滋補(bǔ)肝腎，調(diào)理沖任，擬尤氏四子方為其代表方劑（熟地黃、桑椹、枸杞、覆盆子、沙苑子、玉竹、巴戟天等）。臨床研究證明尤氏四子方對(duì)卵巢早衰（肝腎陰虛型）所致的低雌激素癥候群有明顯改善作用，能降低FSH、LH，提高E2水平，延緩子宮及卵巢萎縮，改善子宮內(nèi)膜，豐富了DOR不孕癥患者的治療方法。

3.5 補(bǔ)腎活血疏肝 劉瑞芬[17]認(rèn)為不孕癥與“腎—天癸—沖任—胞宮軸”的功能失調(diào)密切相關(guān)，故對(duì)于本病治療以補(bǔ)腎調(diào)軸為主，佐以疏肝活血之品，從而達(dá)到整體調(diào)制。除此之外劉瑞芬教授還合理運(yùn)用“補(bǔ)、調(diào)、溫、通”4 法分期療法，經(jīng)后期采用“調(diào)經(jīng)1號(hào)”恢復(fù)卵巢功能；排卵期采用“促排卵湯”以促排卵；黃體期運(yùn)用“補(bǔ)腎安胎方”未孕可提高黃體功能，已孕可預(yù)防先兆流產(chǎn)。此周期療法有效改善子宮內(nèi)膜的容受性，提高了胚胎著床成活率。

3.6 補(bǔ)腎寧心 夏桂成[18]認(rèn)為卵巢功能低下與心（腦）—腎—子宮軸失調(diào)有關(guān)，故根據(jù)辨證施治原則對(duì)陰虛心火旺盛、脾陽(yáng)虛、夾痰、夾瘀等不同癥候分型予以相應(yīng)的方藥：清心滋腎湯、清心健脾湯、清心滋腎湯合越鞠二陳湯、清心滋腎湯合血府逐瘀湯對(duì)癥治療。夏教授在研究中還發(fā)現(xiàn)7、5、3 奇數(shù)律與女性生殖生理機(jī)能的活動(dòng)有著重要的內(nèi)在聯(lián)系，強(qiáng)調(diào)了“陰陽(yáng)運(yùn)動(dòng)規(guī)律的要求”和“治未病”的重要性。為DOR不孕癥的治療提供了一個(gè)新思路。

3.7 中藥序貫療法 郭志強(qiáng)[19]運(yùn)用中藥周期序貫療法對(duì)DOR患者進(jìn)行調(diào)經(jīng)促孕，經(jīng)后期以驗(yàn)方育胞湯加減，促進(jìn)卵泡發(fā)育雙重調(diào)節(jié)功能；經(jīng)間期以促排卵湯加減，促進(jìn)陰陽(yáng)轉(zhuǎn)化，重陰必陽(yáng)；經(jīng)前期以兩固湯加減，溫補(bǔ)脾腎，固本調(diào)經(jīng)，養(yǎng)胎安胎；行經(jīng)期以養(yǎng)血調(diào)經(jīng)湯加減，養(yǎng)血通經(jīng)，行氣活血。經(jīng)過(guò)3個(gè)月經(jīng)周期能明顯改善卵巢功能，提高妊娠率。夏桂成[20]教授提出以陰陽(yáng)消長(zhǎng)作為補(bǔ)腎調(diào)周法的指導(dǎo)思想分階段進(jìn)行治療，行經(jīng)期予以加減五味湯以排出瘀濁，經(jīng)后期用滋陰奠基湯以平衡陰陽(yáng)消長(zhǎng)，經(jīng)間期給予加減補(bǔ)腎促排卵湯以促進(jìn)重陰轉(zhuǎn)陽(yáng)的轉(zhuǎn)化，經(jīng)前期則用毓麟珠加減以求補(bǔ)腎助陽(yáng)，兼調(diào)肝脾。此法充分強(qiáng)調(diào)了陰陽(yáng)消長(zhǎng)理論在調(diào)節(jié)生育軸中的重要性，且能有效延緩DOR向POF發(fā)展的進(jìn)程。

3.8 針?biāo)幝?lián)合療法 杜寶俊[21]在治療DOR患者過(guò)程中采用序貫調(diào)周，針?biāo)幝?lián)合療法。經(jīng)后期補(bǔ)益肝腎，用何首烏、黃精、女貞子、當(dāng)歸；經(jīng)間期補(bǔ)腎疏肝理氣，選荊芥穗、刺五加、枳殼；經(jīng)前期健脾溫腎暖宮，加肉桂、巴戟天、肉蓯蓉、淫羊藿；行經(jīng)期活血調(diào)經(jīng)，用桃仁、紅花、川芎。并在中藥辨證基礎(chǔ)上聯(lián)合針刺氣海、關(guān)元、中極、天樞、足三里、三陰交等穴位，對(duì)有生育要求者治療者分階段針刺并在基礎(chǔ)上加減穴位，明顯提高了臨床療效。羅要[22]在針刺聯(lián)合滋腎育胎丸治療脾腎虛弱型DOR的臨床研究中，將40例患者分為治療組（針刺聯(lián)合滋腎育胎丸）、對(duì)照組（針刺聯(lián)合維生素E膠囊），3個(gè)月經(jīng)周期后得出結(jié)論：針刺聯(lián)合滋腎育胎丸能使DOR患者子宮內(nèi)膜增厚，卵巢體積、PSV升高，降低卵巢RI，從而改善卵巢功能，且優(yōu)于對(duì)照組。

3.9 藥物研究 陸藝文[23]在調(diào)經(jīng)解郁湯I(xiàn)I方治療80例DOR患者的臨床研究中治療組總有效率為87.5%，對(duì)照組總有效率為82.5%，月經(jīng)復(fù)潮率為85%。楊勝華[24]在研究滋腎育胎丸對(duì)DOR患者卵巢功能的影響中，將中藥組（滋腎育胎丸）和西藥組（補(bǔ)佳樂(lè)+黃體酮）作為治療組和對(duì)照組。中藥組有效率為90%，西藥組有效率為85%，2者無(wú)明顯差異。故滋腎育胎丸在恢復(fù)DOR患者卵巢功能的作用上有類激素的作用，且副作用小，值得臨床進(jìn)一步推廣。何國(guó)珍等[25-26]在研究班氏促卵助孕湯對(duì)雷公藤多苷致大鼠卵巢功能低下模型影響中發(fā)現(xiàn)：補(bǔ)腎氣益精血的班氏促卵助孕湯能有效地改善和提高卵巢功能，臨床對(duì)于調(diào)節(jié)卵巢功能失調(diào)和內(nèi)分泌功能，促進(jìn)排卵，及治療排卵障礙引起的不孕癥有明顯療效。

3.10 其他療法 唐文龍等[27]在經(jīng)脈排刺治療陰陽(yáng)兩虛型DOR的臨床研究中，將96例患者分為2組。針刺組給予排刺任脈、腎經(jīng)、脾經(jīng)、膀胱經(jīng)；西藥組予以口服克齡蒙治療，6個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)經(jīng)脈排刺治療能通過(guò)調(diào)節(jié)下丘腦－垂體－卵巢軸的功能改善卵巢功能，遠(yuǎn)期療效肯定。姜朵生等[28]在研究八髎穴隔姜灸配合補(bǔ)腎活血方治療卵巢儲(chǔ)備功能下降的療效觀察中，經(jīng)過(guò)3個(gè)月經(jīng)周期后，激素水平明顯恢復(fù)，竇卵泡計(jì)數(shù)增加，其臨床療效優(yōu)于單純運(yùn)用補(bǔ)腎活血方的治療。梁麗霞[29]在研究仿生物電剌激治療對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能下降的作用初探中，將患者分為雌孕激素序貫組、仿生物電刺激組、仿生物電刺激+雌孕激素序貫組3組，3個(gè)月經(jīng)周期后，發(fā)現(xiàn)仿生物電刺激治療可以通過(guò)改善卵巢及卵巢周?chē)汗?yīng)，達(dá)到改善卵巢功能的目的，與雌孕激素序貫治療相當(dāng)，為我們提供一個(gè)便捷、安全、無(wú)創(chuàng)、無(wú)毒副作用、依從性較好的治療新思路、新方向。

4 中醫(yī)的治療優(yōu)勢(shì)

卵巢儲(chǔ)備功能低下作為卵巢早衰的前驅(qū)階段，近幾年來(lái)成為婦產(chǎn)科生殖內(nèi)分泌領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的激素治療等方法有一定短期療效，但會(huì)影響肝腎代謝能力，增加患癌風(fēng)險(xiǎn)及血栓風(fēng)險(xiǎn)等，具有諸多弊端[30]。當(dāng)前輔助生殖技術(shù)的應(yīng)用，為DOR不孕癥患者帶來(lái)了希望，但反復(fù)的控制性卵巢刺激（COS）[31]以追求更多的獲卵數(shù)，并不意味著更優(yōu)的臨床結(jié)局，反而易導(dǎo)致嚴(yán)重的卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）從而危害患者的身體健康，且治療過(guò)程價(jià)格高昂，可控的個(gè)體化COS方案有限；中醫(yī)從整體觀念出發(fā)，采用辨證論治的原則，運(yùn)用分期調(diào)周療法[32]調(diào)節(jié)H-P-O軸以改善卵巢儲(chǔ)備功能、提高卵巢反應(yīng)性、減少激素的應(yīng)用、增加妊娠率。其治療個(gè)體化，方法多樣化，價(jià)格低廉，臨床效果好，患者依從性高，更值得臨床的推廣與應(yīng)用。

綜上所述，隨著DOR患者的年輕化，如不及時(shí)干預(yù)治療將會(huì)造成不可逆轉(zhuǎn)的卵巢功能的衰竭，根據(jù)中醫(yī)“上工治未病”的理論，及早發(fā)現(xiàn)，及早干預(yù)治療，是治療DOR不孕癥的關(guān)鍵。當(dāng)前DOR不孕癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未完全統(tǒng)一，輔助生殖技術(shù)在實(shí)施COS治療前也尚未建立成熟的個(gè)體化卵巢功能及反應(yīng)模式的評(píng)估系統(tǒng)[33]，這對(duì)指導(dǎo)后續(xù)的中醫(yī)藥的治療過(guò)程造成了困難。因此應(yīng)用西醫(yī)診療技術(shù)及早發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行輔助生殖的道路上為中醫(yī)尋找一個(gè)理想的切入點(diǎn)，充分發(fā)揮中醫(yī)的特色與優(yōu)勢(shì)，從最初的“以病為主”到現(xiàn)今的“以人為主”，為DOR不孕癥患者尋求更多價(jià)格低、安全性高、臨床結(jié)局好的治療方案，成為現(xiàn)階段生殖醫(yī)學(xué)界的一大難點(diǎn)，這仍需要我們努力去探索和研究。