基于代謝組學分析原發(fā)性高血壓及其靶器官損害的治療方法

方亞軍，徐 鑫，徐 慧，董昌武

（安徽中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院，合肥 230012）

代謝組學[1]是系統(tǒng)生物學的一個分支，其主要任務是定量測量生物體受外界因素干擾后產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，并利用[2]高通量，高靈敏度和高精確度的分析技術(shù)分析在不同影響因素下所產(chǎn)生的生物體代謝組學差異，獲得該影響因素下產(chǎn)生的生物標志物，它的研究對象[3]大都是相對分子質(zhì)量1000以內(nèi)的小分子物質(zhì)。代謝組學技術(shù)[4]可用于檢測高血壓患者體內(nèi)的異常代謝變化。研究代謝組學，可以研究高血壓的發(fā)病機制，尋找高血壓的生理代謝標志物，因此，對于高血壓的早期預防，診斷和治療具有重要意義[5]。

高血壓是心血管疾病和動脈粥樣硬化的重要風險因素[6]。EH的主要特征是身體動脈循環(huán)壓力的增加，臨床上主要癥狀為患者頭暈、心悸等。1977年，Ray W.Gifford Jr提出高血壓是否存在靶器官損害和其他動脈粥樣硬化危險因素[7]。而長期的臨床研究證明，血壓長期保持高水平狀態(tài)會引起患者體內(nèi)血流動力學異常，從而導致心臟，腦和腎等靶器官受損。臨床上關(guān)于EH的致病原因尚不明確，導致治療EH的方法大多停留在控制血壓的治療效果上，缺少對該疾病的精準治療以及個性化治療方法，缺乏對于EH及其靶器官損害的有效治療方法，通過代謝組學的研究，我們可以針對EH的代謝異常以及代謝異常對靶器官的損害，通過治療干預高血壓代謝過程，以實現(xiàn)對EH及其靶器官損害的治療。

近年來，越來越多的研究證實高血壓患者存在代謝異常，許多文獻報道現(xiàn)已使用代謝組學技術(shù)對其進行研究。鄭志峰等[8]發(fā)現(xiàn)2678例EH患者中有57%至少有1種代謝異常，41%合并代謝異常。我們可以利用中醫(yī)或西醫(yī)以及其他治療手段影響以至平衡這些代謝物紊亂，治療靶器官損害和降壓，從而可以對原發(fā)性高血壓病進行預防或者治療，同時，我們還可以根據(jù)中醫(yī)“視其外應，以知內(nèi)藏”理論[9]，綜合考慮這些代謝異常，推測原發(fā)性高血壓可能的發(fā)病機制以及對靶器官損害的機制，從而推測出原發(fā)性高血壓病以及對靶器官損害的預防治療手段。

1 西醫(yī)治療

目前西醫(yī)方法治療 EH主要為藥物治療，主要有六大類胰腺類藥物，分別為α受體阻滯劑，β受體阻滯劑，鈣通道阻滯劑，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，利尿劑，血管緊張素受體拮抗劑等。通常西藥治療EH都是聯(lián)合用藥，少數(shù)情況下單品用藥治療[10]。

任培[11]比較了卡維地洛和美托洛爾（第三代β受體阻滯劑）在EH治療中的應用，發(fā)現(xiàn)卡維地洛在治療EH的過程中具有較強的降血糖和血脂的作用，對糖脂代謝紊亂具有很強的調(diào)節(jié)作用，可以有效保護因高血壓而導致的靶器官損害，且該藥物降壓總有效率達93.33%。馬豪莉[12]使用硝苯地平緩釋片治療52例EH患者，并發(fā)現(xiàn)治療前后患者血清中內(nèi)皮素，血管緊張素Ⅱ和尿素氮存在顯著差異，再配合飲食護理、心理護理以及運動療法，促使患者體內(nèi)糖代謝達到平衡，從而達到對高血壓合并糖代謝異常的治療，減少高血壓和糖代謝異?；颊叩哪I臟器官損害。陳祚等[13]使用尼群洛爾治療EH 2997例，根據(jù)代謝組學技術(shù)發(fā)現(xiàn)其中糖代謝的不同，在此基礎(chǔ)上，將患者分為三組，經(jīng)治療后發(fā)現(xiàn)該藥對EH患者的葡萄糖代謝具有調(diào)節(jié)功能。此外，還發(fā)現(xiàn)尼群諾爾的β受體阻滯劑具有抗交感神經(jīng)活性，抗心肌缺血和抗心律失常作用。 這些說明尼群洛爾對高血壓引起的糖代謝以及心臟損害具有明顯的治療作用。張曉平等[14]使用安博諾對45例 EH患者進行治療，發(fā)現(xiàn)安博諾可以有效并且快速的升高患者血漿腎素和血管緊張素Ⅱ，并減少患者的血漿醛固酮，達到降低血壓的作用，同時還可以增加尿液中鉀和碳酸氫鹽的排泄。它不僅對EH有很好的療效，還能有效地保護腎臟功能。

與正常血壓者相比，EH患者通常伴有超重或肥胖。陸佳軍等[15]發(fā)現(xiàn)減肥手術(shù)可以減少肥胖高血壓患者的脂肪因子，并且減重手術(shù)可以讓患者的交感神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的情況好轉(zhuǎn)， 調(diào)節(jié)腎臟對水鈉的重吸收，因此，可以同時降低血壓、減輕體重和保護腎功能不受損害。房啟民[16]采用硝苯地平聯(lián)合纈沙坦治療EH，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用可抑制Ca2+內(nèi)流，同時可抑制血管收縮和醛固酮分泌，松弛血管平滑肌，提高心肌對缺血的耐受力，減少外周血管阻力，既可以保護血管，還可以調(diào)節(jié)血壓。

綜上所述，西醫(yī)治療方法多種藥物聯(lián)合使用，對于對高血壓病靶器官損害的治療較為直接，作用效果較為明顯，但效果單一，作用的靶點器官較少，同時該種治療方法的不良反應較大，患者對藥物的依賴性較重。

2 中醫(yī)治療

古代中醫(yī)中沒有高血壓的名稱，但早在殷商時期，就有關(guān)于EH的記錄，而且已經(jīng)有了充足的認識。古代醫(yī)學家將EH歸于中醫(yī)的“頭暈”“頭痛”?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗氛f “諸風掉眩，皆屬于肝”，《靈樞·海論》云“髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴” 兩篇文章均認為眩暈與肝腎功能有關(guān)。《丹溪心法·頭眩六十七》提出“無痰不眩，無火不暈”，認為痰與火屬于眩暈的致病因素。有研究表明，EH的發(fā)病機制與人體肝、筋功能失調(diào)密切相關(guān)[17]，由此我們可以從肝論治EH。但是目前對于EH對肝臟的損害的治療方法，臨床上并沒有相關(guān)的實驗證明，希望可以在以后的中醫(yī)藥研究中看到這方面的研究。

胡學敬[18]使用半夏白術(shù)降壓湯對30例EH進行治療，與30例馬來酸氨氯地平片治療的患者進行對比分析，治療后發(fā)現(xiàn)使用半夏白術(shù)降壓湯治療的患者降壓效果更為明顯，治療有效率達到99.96%，同時在血脂、血糖、血漿同型半胱氨酸、血漿C反應蛋白、血漿內(nèi)皮素-1等因素的調(diào)節(jié)上，半夏白術(shù)降壓湯更為明顯。因此我們可以看出，中藥對于高血壓體內(nèi)代謝紊亂的調(diào)節(jié)上更加具有潛力，對靶器官的保護更為全面。曹方[19]使用原明忠滋潛通脈湯對30例EH患者進行治療，治療后發(fā)現(xiàn)，原明忠滋潛通脈湯能明顯降低EH患者的收縮壓，降壓有效率達到90%，同時，原明忠滋潛通脈湯對于EH患者的Hcy、hs-CRP具有明顯的降低作用，滋潛通脈湯下可滋補肝腎陰之虧虛，同時還可以降低外周阻力作用，促使血壓下降以及達到對靶器官的保護。

針灸治療EH，相關(guān)文獻[20]證明，針灸治療不僅可以降低患者血壓，還可以調(diào)節(jié)患者自身機體機能，從根本上緩解癥狀。而且使用針灸治療，可以減少患者藥物的使用量，減輕患者藥物副作用，達到保護患者身體機能的目的。

循經(jīng)取穴[21]理論是針灸治療中一個很重要的取穴理論，主要內(nèi)容為“經(jīng)脈所過，主治所及”，即選用該經(jīng)或該臟腑的所屬經(jīng)絡的腧穴來治療該經(jīng)或者該臟腑疾病。

于正[22]將15例EH患者分為厥陰型和陽明型，針刺基本處方選擇太沖、人迎，然后根據(jù)證型分別加刺太溪、內(nèi)關(guān)和曲池、足三里。在該治療之后，血壓相關(guān)的關(guān)鍵代謝物的代謝紊亂得到了調(diào)整，例如尿素，蔗糖，草酰乙酸和半乳糖等。且針刺后，相關(guān)氨基酸類、糖類以及脂肪酸類等參與能量代謝或者是能量代謝的中間產(chǎn)物和終產(chǎn)物的代謝都得到了改善， 據(jù)此可以推斷針刺可以通過調(diào)整能量代謝從而產(chǎn)生降壓效應，同時也對高血壓靶器官損害， 起到一定的干擾作用。陳震益[23]對60只SPF級9周齡SHR大鼠進行治療，同時選取 SPF級9周齡8只 Wistar大鼠進行相同穴位的針刺治療。研究發(fā)現(xiàn)，針刺大鼠太沖穴，沖陽穴以及曲泉穴都可導致延髓中參與大鼠相關(guān)代謝出現(xiàn)表達差異，此外，SHR大鼠在Wistar大鼠延髓的胰島素代謝和能量代謝相關(guān)的一些蛋白質(zhì)中表現(xiàn)出不同的表達差異。胰島素代謝紊亂會導致體內(nèi)多處靶器官損害，而針灸治療改善了胰島素代謝，從側(cè)面起到了靶器官的保護作用。

綜上所述，中醫(yī)治療EH的方法，主要為中藥，針灸等方法來治療，采取這些方法治療對 EH患者的相關(guān)酸、脂代謝產(chǎn)生影響，對靶器官損害的治療更為全面，從整體的角度上把握對靶器官損害的治療，相比較西醫(yī)方法更加全面。相比西醫(yī)治療可能會對靶器官造成另外的損害，中醫(yī)、針灸治療的不良反應更少，而且價格更容易讓患者接受。

3 中西醫(yī)結(jié)合治療

目前，中西醫(yī)結(jié)合治療疾病是現(xiàn)代中醫(yī)藥發(fā)展的大趨勢，這是中醫(yī)藥發(fā)展的現(xiàn)實和必然選擇[24]。郭小二[25]使用天麻、石決明和夏枯草等含有平肝潛陽降脂作用的中藥以及行氣活血的川芎以及健脾燥濕的陳皮、白術(shù)、半夏、枳實、竹茹、茯苓組成的平肝調(diào)脂湯合用纈沙坦膠囊、氫氯噻嗪片和辛伐他汀片用于治療100例EH和高脂血癥患者，將患者分為2組，在患者進行中西醫(yī)結(jié)合治療后的SBP（收縮壓）和DBP比較舒張壓，HDL（高密度脂蛋白） 、TC（總膽固醇）等指標與純西藥治療后相對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合后的指標變化顯著，總治療效率達到90%， 而純西藥治療效果為82%?？梢钥闯?，中西醫(yī)結(jié)合治療的效果更為明顯，也證明了中醫(yī)藥對EH患者的血脂水平較高，了解病因（腎虛，肝虛，痰濕，肝火）是正確的。采用中西醫(yī)結(jié)合治療的方法，對EH患者體內(nèi)代謝產(chǎn)生影響，對靶器官損害的治療也起到一定的作用，可達到標本兼治的作用。

張建順[26]篩選218例EH患者隨機分為試驗組和對照組。分別采用中西醫(yī)結(jié)合治療，西藥治療。中西醫(yī)結(jié)合治療采用辨證分型的方法進行治療，對不同證型采用不同的方劑，分別有：半夏白術(shù)天麻湯（痰濕壅盛）、天麻鉤藤飲（肝陽上亢）、溫陽益腎湯（陰陽兩虛）。治療后，試驗組總有效率達到98.2%，顯著高于對照組的91.7%。試驗組尿素，血清肌酐和血清胱抑素C的降低更為明顯。臨床試驗表明，中西醫(yī)結(jié)合治療對原發(fā)性高血壓患者有較好的治療效果，腎臟的損害更輕，該方法能夠更好的改善患者的臨床癥狀，改善患者體內(nèi)代謝，降低血壓，保護腎臟器官。

綜上所述，中藥西藥合并使用對EH患者的體內(nèi)代謝影響顯著，影響的代謝因素較多，并且大多數(shù)人可以根據(jù)中醫(yī)辨證理論對不同類型的EH采取不同的治療方法。從以上參考文獻中可以得出結(jié)論，相比較與純中醫(yī)或者西醫(yī)治療，該方法治療效果更加穩(wěn)定，相對不良反應較小，且治療更加注重標本兼顧，對靶器官損害的治療更加全面，更加穩(wěn)定。因此，原發(fā)性高血壓疾病的臨床治療應更傾向于采用中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性高血壓。

4 總結(jié)與展望

代謝組學從微觀角度上研究整體，由此加快中醫(yī)精細化步伐。同時說明臨床工作者對于高血壓治療不應局限于降壓，干擾高血壓損害靶器官的病理過程也是同樣重要的。在對高血壓的治療中應該根據(jù)患者的個人情況，考慮更多的因素，從微觀角度治療高血壓，緩解對高血壓靶器官損害的干預以及治療。

人體是一個復雜的系統(tǒng)，而機體代謝同樣是一個很復雜的過程，很容易受到機體內(nèi)外因素的影響，雖然基于代謝組學研究EH的代謝異常具有可行性，但是對于多種因素的把握還有一定的難度，高血壓及其靶器官整體治療困難。另外本文并未對降壓以及靶器官保護治療機制作出進一步研究，同時對于各種治療方法對機體代謝物的影響概括不全，各種治療手段或者方法很難做到精細化對癥治療。