糖尿病性黃斑水腫與腎小球濾過率的相關(guān)性

張繼祥，溫 良

0引言

糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是糖尿病患者視力損害的主要原因[1]。腎小球和視網(wǎng)膜血管有相似的解剖生理特征，兩者病變均為糖尿病常見的微血管并發(fā)癥。微量蛋白尿和腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)下降是腎功能損害的主要特征。尿蛋白是機體普遍性血管損傷標志。Hammes等[2]研究發(fā)現(xiàn)微量蛋白尿和大量蛋白尿是DME的危險因子，大量蛋白尿可導(dǎo)致DME發(fā)生的危險增加177%。近年研究發(fā)現(xiàn)，有相當部分的糖尿病患者尿白蛋白排泄正常，但GFR已經(jīng)明顯下降[3-4]。估算腎小球濾過率(eGFR)用于早期了解腎功能減退情況，在慢性腎病中用于評估功能性腎單位損失的程度及發(fā)展情況，指導(dǎo)腎臟疾病的診斷和治療。目前關(guān)于eGFR與DME相關(guān)性的研究較少[5-8]，eGFR是否為DME更早的危險預(yù)測因子仍有待進一步研究。本研究選取2型糖尿病患者912例，旨在探討eGFR與DME及其嚴重程度之間的關(guān)系，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

表1DME發(fā)生的相關(guān)因素分析

相關(guān)因素?zé)oDME(n=815)DME(n=97)χ2/tP男性(例,%)415(50.9)52(53.6)2.5090.598年齡(x±s,歲)58.2±10.363.2±9.60.8900.047糖尿病病程(x±s,a)7.2±5.69.4±4.22.230<0.001使用胰島素(例,%)114(14.0)19(19.6)3.7310.036空腹血糖(x±s,mmol/L)9.4±3.211.2±3.4-0.3210.655糖化血紅蛋白(x±s,%) 7.8±2.69.4±2.2-3.1120.001收縮壓(x±s,mmHg)135.5±12.3139.5±11.3-2.6200.022舒張壓(x±s,mmHg)95.5±11.598.5±10.2-2.0040.788膽固醇(x±s,mmol/L)5.3±1.55.2±1.4-1.0240.998甘油三脂(x±s,mmol/L)2.1±0.62.2±0.7-3.2410.102高密度脂蛋白(x±s,mmol/L)1.4±0.71.5±0.7-1.0250.354低密度脂蛋白(x±s,mmol/L)3.2±1.13.0±1.2-6.2100.553尿素氮(x±s,mg/g)6.2±2.36.4±3.4-2.0140.376eGFR[x±s,mL/(min·1.73m2)]69.8±15.364.4±18.1-3.2320.001

1對象和方法

1.1對象選取2015-05/2017-05撫順市眼病醫(yī)院糖尿病眼病?？崎T診在社區(qū)篩查的2型糖尿病患者912例，其中男467例，女445例；平均年齡60.4±7.2歲；平均糖尿病病程7.9±6.0a；DME患者97例，其中輕度29例，中度21例，重度47例；有臨床意義的黃斑水腫(clinically significant macular edema，CSME)患者62例；糖尿病視網(wǎng)膜病變患者367例；平均eGFR 81.4±20.3mL/(min·1.73m2)，其中eGFR≥90mL/(min·1.73m2)者191例，eGFR 60～89mL/(min·1.73m2)者583例，eGFR<60mL/(min·1.73m2)者138例。本研究符合赫爾辛基宣言，受檢者均知情同意并簽署知情同意書。

1.1.1納入和排除標準納入標準：(1)糖尿病確診年齡≥30歲；(2)能提供糖尿病確診或治療病例資料。排除標準：(1)合并白內(nèi)障、角膜白斑等影響眼底檢查、DME診斷及嚴重程度分級者；(2)視網(wǎng)膜靜脈阻塞、年齡相關(guān)性黃斑變性等導(dǎo)致黃斑水腫者；(3)1a內(nèi)接受過眼科手術(shù)或視網(wǎng)膜光凝治療者。

1.1.2診斷標準DME的診斷和分級參考美國早期治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變研究小組標準[9]和2003年國際糖尿病視網(wǎng)膜病變分級標準[10]，分為無DME、輕度DME、中度DME、重度DME；本研究以雙眼中黃斑水腫分級較重眼進行分級。CSME定義為黃斑中心凹500μm范圍內(nèi)視網(wǎng)膜增厚；或黃斑中心凹500μm范圍內(nèi)出現(xiàn)硬性滲出并伴有相鄰視網(wǎng)膜增厚；或1個視盤以上面積視網(wǎng)膜增厚，且至少部分增厚視網(wǎng)膜是在距離黃斑中心凹1個視盤直徑范圍內(nèi)。參考2012年全球改善腎臟病預(yù)后組織工作組公布的慢性腎臟病臨床實踐指南[11]：eGFR≥90mL/(min·1.73m2)為腎功能正常；eGFR 60～89mL/(min·1.73m2)為腎功能受損；eGFR<60mL/(min·1.73m2)為腎功能不全。

1.2方法收集所有受檢者的基本信息(性別、年齡等)、糖尿病相關(guān)病史(病程、降糖方式等)資料，并進行基礎(chǔ)體格檢查(收縮壓、舒張壓等)、眼科?？茩z查(視力、驗光、眼壓、裂隙燈眼前節(jié)、眼底照相檢查等)、實驗室檢查(尿常規(guī)、空腹靜脈血血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血肌酐、尿素氮等)，其中血肌酐的檢測采用堿性苦味酸法。應(yīng)用我國eGFR課題協(xié)作組改良的簡化MDRD方程估算eGFR(R2=0.95)：c-aGFR3[mL/(min·1.73m2)]=186×(CX3 Per)-1.154×(年齡)-0.203×(女性×0.742)×(中國人×1.233)，CX3 Per為矯正的CX3血肌酐(mg/dL)[12]。

圖1無DME和不同程度DME患者eGFR情況。

2結(jié)果

本研究納入2型糖尿病患者912例，無DME(n=815)、輕度DME(n=29)、中度DME(n=21)、重度DME(n=47)患者eGFR分別為91.33±10.25、79.56±8.43、76.56±8.79、66.01±11.11mL/(min·1.73m2)，呈逐漸降低趨勢，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=8.87，P<0.001)，見圖1。單因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡、糖尿病病程、使用胰島素、糖化血紅蛋白、收縮壓、eGFR為DME發(fā)生的危險因素，見表1。以發(fā)生DME為因變量，以年齡、糖尿病病程、使用胰島素、糖化血紅蛋白、收縮壓、eGFR為自變量進行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，eGFR降低是DME發(fā)生的危險因素，且eGFR每下降20.3mL/(min·1.73m2)(1個標準差)，發(fā)生DME的風(fēng)險增加1.84倍，腎功能受損及腎功能不全者發(fā)生DME的風(fēng)險是腎功能正常者的1.60及2.46倍，見表2。

表2DME發(fā)生的Logistic回歸分析

相關(guān)因素例數(shù)DME(例,%)βSEWaldsOR95%CIP腎功能正常19115(7.8)------腎功能受損58362(10.6)0.470.292.631.600.91～2.810.043腎功能不全13820(14.5)0.900.318.432.461.35～4.500.003eGFR每下降1個標準差91297(10.6)0.610.0945.901.841.51～2.130.003

3討論

本研究結(jié)果顯示，eGFR降低是DME發(fā)生的危險因素，eGFR每下降20.3mL/(min·1.73m2)(1個標準差)，發(fā)生DME的風(fēng)險增加1.84倍。目前，關(guān)于eGFR與DME發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性的研究較少，且結(jié)果存在差異[5-8]。Romero-Aroca等[5]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病人群eGFR<30mL/(min·1.73m2)為DME發(fā)生的危險因素。Hsieh等[6]關(guān)于2135例2型糖尿病患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，DME患者eGFR較未患DME的患者低，與本研究結(jié)果相近，但隨訪觀察8a發(fā)現(xiàn)eGFR降低不是DME患病的危險因素。Man等[7]和Temkar等[8]的研究亦表明eGFR降低與DME患病不相關(guān)，與本文結(jié)果不一致[7-8]。我國一項對161例2型糖尿病患者的研究顯示，eGFR與黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度呈負相關(guān)，推測其原因可能與DME發(fā)生有關(guān)，間接反應(yīng)了eGFR下降與DME的發(fā)生有關(guān)[13]。

DME發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)為組織液滲漏，微血管瘤滲漏引起局灶性水腫，擴張的毛細血管叢或小動脈滲漏引起彌散性水腫。滲漏的原因為血-視網(wǎng)膜屏障破壞，進而出現(xiàn)血漿蛋白積聚，細胞間質(zhì)呈高滲透壓狀態(tài)，從而導(dǎo)致間質(zhì)性水腫，該過程中有血管內(nèi)皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等因子的共同參與[14]。正常腎小球毛細血管具有機械屏障、電荷屏障及重吸收等作用，使得血液中有用的物質(zhì)得以保留，有害的物質(zhì)進入尿液并最終被排出體外。eGFR降低提示腎臟固有功能細胞損傷，腎功能下降。當腎功能下降時，隨之出現(xiàn)血清蛋白濃度降低，組織液流出，形成組織水腫。血管滲透壓升高是視網(wǎng)膜和腎臟疾病的共同發(fā)病機制。高血糖導(dǎo)致機體代謝異常、氧化應(yīng)激增強、內(nèi)皮損傷及炎癥介質(zhì)釋放等，造成血-視網(wǎng)膜屏障破壞和腎小球濾過膜屏障破壞，表現(xiàn)為DME發(fā)生和eGFR降低。

目前，關(guān)于eGFR降低與DME的相關(guān)關(guān)系的研究結(jié)果不一致，分析其原因主要有兩個：(1)不同研究采用的eGFR評估方程不同。eGFR評估方程主要有MDRD公式、CKD-EPI-Scr公式、CKD-EPI-Scr-CysC公式等，不同種族、特殊人群(老年人、肥胖等)適用的估算公式不同[15]。研究表明，傳統(tǒng)MDRD方程并不適合亞裔人群，在腎功能正常及輕度腎功能不全的慢性腎病患者，此方程估測的eGFR值過低[12，16]。本研究應(yīng)用的eGFR評估方程為2006年全國eGFR課題協(xié)作組基于我國慢性腎臟病人群特點改良的簡化MDRD方程[9]?；谖覈巳禾攸c改良的簡化MDRD方程添加了種族系數(shù)，去除了中西方人群體格差異造成肌肉容積不同導(dǎo)致的肌酐產(chǎn)生量的偏差，替代傳統(tǒng)MDRD方程應(yīng)用于我國慢性腎病患者的eGFR評估[12，16-17]。(2)不同研究采用的DME診斷標準不同。本研究采用黃斑立體彩色眼底像讀片及ETDRS標準，即黃斑區(qū)增厚及硬性滲出為評價指標，此為目前DME診斷的金標準[9]。Hsieh等[6]的研究中將距離黃斑中心凹1500μm范圍內(nèi)黃斑區(qū)微血管瘤及出血定義為DME，這比ETDRS標準診斷的DME患病率高。Man等[7]研究應(yīng)用光學(xué)相干斷層掃描(OCT)作為檢查工具及診斷標準，同樣比ETDRS診斷的敏感性更高，這些因素均可以影響研究結(jié)果。

本研究的不足之處在于缺少微量白蛋白尿測量指標，eGFR降低與微量蛋白尿是腎功能損害的兩個重要特征，同時分析這兩項指標更能反映腎功能損害與DME患病的相關(guān)關(guān)系。但由于本研究是在社區(qū)進行的大規(guī)模篩查，未進行微量白蛋白尿檢測。本研究優(yōu)勢在于研究對象以社區(qū)人群為基礎(chǔ)，與既往以住院患者為研究對象的研究相比，所獲得的資料和結(jié)果反映了自然人群的患病特征。

目前我國現(xiàn)有慢性腎病患者1.2億人[18]，同時糖尿病患病人數(shù)也已突破1億[19]，這已成為重大的公共衛(wèi)生問題。本研究以社區(qū)糖尿病人群為研究對象，發(fā)現(xiàn)eGFR為DME患病的危險因素，且與DME嚴重程度相關(guān)，提醒醫(yī)師關(guān)注腎功能變化的同時監(jiān)測DME的進展。由于存在種族差異、發(fā)病機理復(fù)雜等因素，需要更多的相關(guān)研究進一步證實eGFR降低與DME的關(guān)系，為糖尿病并發(fā)癥的防治提供依據(jù)。