與腦膠質(zhì)瘤發(fā)病相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素研究進(jìn)展

胡佳奇,劉瑞

(中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京100053；北京中醫(yī)藥大學(xué))

2018年有約1 810萬癌癥新發(fā)病例及960萬癌癥死亡病例，其中腦及神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤發(fā)病比例為1.6%，死亡比例為2.5%[1]。在國內(nèi)，2014年全國中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率為0.074‰，病死率為0.041‰[2]。近年中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率及病死率有上升趨勢(shì)[3]。腦膠質(zhì)瘤是指起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤，約占所有原發(fā)性腦或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的26.5%[4]。腦膠質(zhì)瘤目前主要的治療手段包括手術(shù)切除、化學(xué)療法、放射療法、靶向治療等，但療效欠佳,高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤5年生存率不到20%[5～7]。因此,預(yù)防腦膠質(zhì)瘤發(fā)病成為目前臨床工作的重點(diǎn)。本研究就腦膠質(zhì)瘤發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行以下綜述，為腦膠質(zhì)瘤的預(yù)防提供參考。

1 可能與腦膠質(zhì)瘤發(fā)病相關(guān)的基因突變

分子生物學(xué)研究表明，不同類別腦膠質(zhì)瘤組織的分子遺傳學(xué)改變也不盡相同。目前認(rèn)為，異檸檬酸脫氫酶(IDH)突變、p53基因突變、O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)啟動(dòng)子甲基化、染色體1p/19p共缺失、表皮生長因子受體(EGFR)擴(kuò)增可能與腦膠質(zhì)瘤的發(fā)病相關(guān)[8]。這類分子標(biāo)記物測(cè)定費(fèi)用昂貴，且目前主要用于腦膠質(zhì)瘤患者的療效及預(yù)后判斷，若能隨技術(shù)發(fā)展進(jìn)行常規(guī)測(cè)序，則對(duì)腦膠質(zhì)瘤的預(yù)防有重要意義。

1.1 IDH突變 IDH是細(xì)胞三羧酸循環(huán)中的關(guān)鍵限速酶，在細(xì)胞的能量代謝和生物合成中扮演重要角色。IDH1、IDH2、IDH3為人類IDH主要類型，其中IDH1為腦膠質(zhì)瘤發(fā)病、進(jìn)展過程中主要的突變形式，目前認(rèn)為其致癌機(jī)制為IDH1突變導(dǎo)致羥基戊二酸異常積聚，抑制多種α-酮戊二酸依賴的雙加氧酶活性[9],從而影響去甲基化酶活性、組蛋白修飾等[10]，進(jìn)而導(dǎo)致腦膠質(zhì)瘤發(fā)生。楊燕武等[11]通過對(duì)315例腦膠質(zhì)瘤標(biāo)本測(cè)序，發(fā)現(xiàn)IDH1基因突變主要集中在Ⅱ級(jí)和IV級(jí)繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤人群中，其突變率分別為72.63% (69/95)和72.73% (16/22)。Hartmann等[12]認(rèn)為，IDH1對(duì)高病理分級(jí)腦膠質(zhì)瘤的預(yù)后有重要意義，相對(duì)于IDH1野生型，IDH1突變型高病理分級(jí)腦膠質(zhì)瘤患者的生存時(shí)間顯著延長，IDH1或許可以成為評(píng)估高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤預(yù)后的指標(biāo)，但I(xiàn)DH1對(duì)低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的預(yù)后意義尚不明確。

1.2 p53基因突變 p53基因是人體的一種腫瘤抑制基因，通過調(diào)節(jié)大量靶基因的表達(dá)從而阻滯細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、維持基因組穩(wěn)定、抑制腫瘤血管生成[13]。當(dāng)p53蛋白與其他蛋白質(zhì)發(fā)生相互作用或p53基因發(fā)生突變，都會(huì)影響其功能，對(duì)細(xì)胞增殖失去控制，最終導(dǎo)致細(xì)胞癌變。有研究[14]表明，腦膠質(zhì)瘤患者血清p53抗體較正常人高，且不同病理分級(jí)腦膠質(zhì)瘤患者p53基因突變率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨腦膠質(zhì)瘤病理分級(jí)級(jí)別的增高p53基因突變率升高[15]。劉桂超等[16]發(fā)現(xiàn),放療期間聯(lián)合替莫唑胺同期化療,突變型p53低表達(dá)的腦膠質(zhì)瘤患者無疾病進(jìn)展生存率高于突變型p53高表達(dá)者，提示突變型p53基因高表達(dá)可能能改善腦膠質(zhì)瘤療效及預(yù)后。

1.3 MGMT啟動(dòng)子甲基化 MGMT是一種DNA修復(fù)酶,其啟動(dòng)子區(qū)域一般處于非甲基化狀態(tài)，當(dāng)MGMT啟動(dòng)子甲基化時(shí)MGMT蛋白合成受到抑制，細(xì)胞DNA修復(fù)障礙，出現(xiàn)DNA的異常表達(dá)，從而導(dǎo)致多種腫瘤發(fā)病。研究[17]發(fā)現(xiàn)，腦膠質(zhì)瘤標(biāo)本中MGMT啟動(dòng)子甲基化率較高，且隨腦膠質(zhì)瘤級(jí)別的增高M(jìn)GMT啟動(dòng)子甲基化率升高。MGMT能逆轉(zhuǎn)烷化劑對(duì)DNA的損傷,但在減輕烷化劑對(duì)正常細(xì)胞的損傷同時(shí)，也削弱了腫瘤細(xì)胞對(duì)烷化劑的反應(yīng)。有研究[18]表明，術(shù)后進(jìn)行替莫唑胺化療聯(lián)合放療的腦膠質(zhì)瘤患者，MGMT表達(dá)陽性者平均生存率較陰性者低且無疾病進(jìn)展生存期縮短。MGMT基因表達(dá)減輕了烷化劑對(duì)腫瘤細(xì)胞的破壞作用，這可能是部分腦膠質(zhì)瘤患者出現(xiàn)烷化劑耐藥的原因。MGMT啟動(dòng)子發(fā)生甲基化，一方面雖然抑制了細(xì)胞修復(fù)烷基化DNA的能力，但能更大程度地發(fā)揮烷化劑細(xì)胞毒作用，延長腦膠質(zhì)瘤患者遠(yuǎn)期生存率[16]。因此，MGMT的測(cè)定可有助于判斷腦膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后及制訂合理的化療方案。

1.4 染色體1p/19p聯(lián)合缺失 染色體1p/19q聯(lián)合缺失是指人類1號(hào)染色體短臂和19號(hào)染色體長臂共同缺失，目前認(rèn)為，染色體1p/19q聯(lián)合缺失是少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的特征性分子遺傳學(xué)變化[8]。Zhao等[18]的一項(xiàng)薈萃分析顯示，染色體1p/19q聯(lián)合缺失的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者有較長的無疾病進(jìn)展生存期和較高生存率，這可能與其對(duì)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖有減緩作用有關(guān)[19]。

1.5 EGFR擴(kuò)增 EGFR是一種膜結(jié)合的酪氨酸激酶受體，影響細(xì)胞的增殖和分化。EGFR擴(kuò)增會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的增殖和分化調(diào)控失常，誘發(fā)和促進(jìn)腫瘤生長。有研究[20]顯示，EGFR擴(kuò)增率隨腦膠質(zhì)瘤病理級(jí)別的升高而升高，IV級(jí)原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中約為53.5%。目前EGFR擴(kuò)增是否與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤預(yù)后有關(guān)仍存在分歧。有研究[21]結(jié)果顯示，EGFR擴(kuò)增的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中位生存時(shí)間長于EGFR非擴(kuò)增者,但也有研究[22]認(rèn)為這兩者并無顯著關(guān)聯(lián)。

2 可能增加腦膠質(zhì)瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的因素

2.1 環(huán)境因素 有研究顯示，當(dāng)紫外線輻射量達(dá)到每年255 8 J/m2時(shí)，男性患腦膠質(zhì)瘤的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，而在女性中此現(xiàn)象卻不顯著。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，暴露于極低頻磁場(chǎng)會(huì)增加Ⅳ級(jí)星形細(xì)胞瘤的發(fā)生[21]。手機(jī)的使用與腦膠質(zhì)瘤之間的關(guān)聯(lián)目前尚無一致結(jié)論，但若長時(shí)間使用手機(jī)(≥10年)，腦膠質(zhì)瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加[22]，長期在頭部同一側(cè)使用手機(jī)更容易誘發(fā)低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤[23]。因此認(rèn)為，腦膠質(zhì)瘤的發(fā)病很可能與長時(shí)間在同側(cè)使用手機(jī)過程中遭受射頻輻射相關(guān)。將來有必要進(jìn)行大樣本、高質(zhì)量的研究探討手機(jī)的使用與腦膠質(zhì)瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。

目前有研究[24，25]表明，從事某些職業(yè)與腦膠質(zhì)瘤發(fā)病率的增加有關(guān)，如農(nóng)民、軍事活動(dòng)從業(yè)者、實(shí)驗(yàn)室技術(shù)員等，這可能與職業(yè)活動(dòng)中接觸達(dá)到致病量的化學(xué)藥品(如殺蟲劑，含砷、汞、石油的產(chǎn)品[26])或物理輻射(如核輻射)等因素有關(guān)。畫家、金屬工業(yè)工人、實(shí)驗(yàn)室技術(shù)人員等職業(yè)會(huì)接觸到氯化劑，與低于中位氯化劑暴露量的人群相比，高于中位氯化劑暴露量的人群患腦膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)增加[27]。因此，做好職業(yè)防護(hù)是腫瘤預(yù)防的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。

2.2 身高 前瞻性隊(duì)列研究[28，29]結(jié)果顯示，每增加10 cm身高，人群患腦膠質(zhì)瘤的危險(xiǎn)比為1.22(95%CI1.16～1.28)；身高與不同腦膠質(zhì)瘤亞群的關(guān)系存在差異，即身高與少突星形細(xì)胞瘤、惡性腦膠質(zhì)瘤有顯著關(guān)聯(lián)，而與彌漫性星形細(xì)胞瘤(WHO Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí))、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤無顯著關(guān)系。Patil等[30]研究結(jié)果表明，胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白2抗體( IGFBP-2)對(duì)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲起促進(jìn)作用；應(yīng)用人scFV體外抑制IGFBP2活性可以顯著抑制腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的遷移和侵襲。說明IGFBP-2與腦膠質(zhì)瘤的疾病進(jìn)展有關(guān)。綜合以上研究，認(rèn)為身高與腦膠質(zhì)瘤的發(fā)病有關(guān)。

2.3 女性初潮推后及母乳喂養(yǎng) 美國的一項(xiàng)描述性流行病學(xué)研究[31]發(fā)現(xiàn)，女性腦膠質(zhì)瘤的發(fā)病率低于男性。目前有多項(xiàng)研究[32～36]結(jié)果表明,女性使用外源性激素(激素替代療法和口服避孕藥)可以降低膠質(zhì)瘤的發(fā)病率。腦膠質(zhì)瘤患者的治療及術(shù)后維持方案是否能納入外源性激素藥物是一種思路，但目前缺乏臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)支持。這種由于性別的差異導(dǎo)致腦膠質(zhì)瘤發(fā)病率的不同提示激素可能在腦膠質(zhì)瘤的發(fā)病中起重要作用。女性在月經(jīng)初潮及母乳喂養(yǎng)階段體內(nèi)激素水平波動(dòng)較大，國內(nèi)外多數(shù)學(xué)者也依此為時(shí)間節(jié)點(diǎn)研究?jī)?nèi)源性激素與腦膠質(zhì)瘤發(fā)病的關(guān)系。目前研究表明，月經(jīng)初潮推后可能是腦膠質(zhì)瘤發(fā)病的危險(xiǎn)因素。加拿大的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于較早的初潮年齡(12歲)，13～14歲初潮的女性患腦膠質(zhì)瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加了64% (95%CI1.01～2.65) ，初潮年齡大于14歲的女性腦膠質(zhì)瘤患病率則增加了66%(95%CI0.86～3.20)[29]。中國學(xué)者對(duì)27項(xiàng)獨(dú)立的研究進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果表明推后的月經(jīng)初潮年齡與腦膠質(zhì)瘤發(fā)病率呈正相關(guān)[37]。盡管目前普遍認(rèn)為母乳喂養(yǎng)對(duì)嬰兒有諸多獲益，但一項(xiàng)多國聯(lián)合的研究[38]表明，母乳喂養(yǎng)會(huì)增加新生兒腦膠質(zhì)瘤的患病風(fēng)險(xiǎn)。

總之，腦膠質(zhì)瘤的發(fā)病是環(huán)境因素和個(gè)人因素綜合作用的結(jié)果，基因突變、輻射、身高、女性初潮推后、母乳喂養(yǎng)、職業(yè)暴露等因素均可能與腦膠質(zhì)瘤的發(fā)病相關(guān)。積極改善環(huán)境因素，避免長時(shí)間在面部一側(cè)使用手機(jī)、調(diào)節(jié)女性激素水平、做好職業(yè)防護(hù)等都對(duì)腦膠質(zhì)瘤的預(yù)防有重要意義。