髓母細(xì)胞瘤患兒放化療后并發(fā)腦損傷的治療、危險因素及預(yù)后分析

任思其,杜淑旭,張金,李舒婷,李苗,龔小軍,孫艷玲,武萬水,孫黎明

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院，北京100038)

髓母細(xì)胞瘤(MB)是兒童最常見的實(shí)體腫瘤，其發(fā)病率僅次于急性白血病，且多見于5歲以下兒童[1～3]。MB多發(fā)于小腦蚓部，并侵犯第四腦室，最終累及小腦半球[4, 5]，主要表現(xiàn)為頭痛、晨起嘔吐和共濟(jì)失調(diào)等。目前以手術(shù)、放療和化療為主的多學(xué)科綜合治療，使MB的預(yù)后取得了顯著改善，5年無病生存率為70%～80%[6]。但是，放療和化療會導(dǎo)致不同程度的不良反應(yīng)，腦損傷雖然相對少見，若不積極治療也會影響患兒預(yù)后。放射線可直接導(dǎo)致腦和脊髓損傷，化療也會誘發(fā)腦損傷，尤其是接受甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射的MB患兒。腦損傷主要表現(xiàn)為腦水腫、腦壞死及神經(jīng)損傷，腦損傷后經(jīng)激素、脫水、神經(jīng)營養(yǎng)等治療后可顯著好轉(zhuǎn)，但多見于成人，有關(guān)兒童放化療所致腦損傷的治療、預(yù)后及危險因素分析未見報道。本文主要通過對13例MB放化療后并發(fā)腦損傷患兒的臨床病理資料進(jìn)行分析，以探討其有效治療方法、危險因素及預(yù)后情況。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2014年1月～2017年6月北京世紀(jì)壇醫(yī)院共收治MB患兒300例，均接受放射治療，放療劑量:全中樞放療23～36 Gy，瘤床局部放療54～56 Gy。放療后6周繼續(xù)進(jìn)行6～8個周期的放療后維持治療，順鉑70 mg/m2，第1天,洛莫司汀75 mg/m2,第1天,長春新堿 1.5 mg/(m2·d)，第1、8、15天，每6周重復(fù)。有腦脊液播散的MB患兒放療前行2個周期化療，方案[7]:①環(huán)磷酰胺800 mg/m2,第1～3天,長春新堿1.5 mg/m2,第1天； ②甲氨蝶呤5 g/m2+長春新堿1.5 mg/m2, 第15天；③甲氨蝶呤5 g/m2+長春新堿1.5 mg/m2, 第29天；④卡鉑200 mg/m2,第1～3天,依托泊苷150 mg/m2,第43～46天；以上為1個化療周期，3周后進(jìn)行第2個周期化療，方案同上；化療同時進(jìn)行腰穿鞘注甲氨蝶呤+地塞米松?；純悍暖熀?周常規(guī)行全腦全脊髓增強(qiáng)MRI檢查，以后每3個月定期復(fù)查全腦全脊髓增強(qiáng)MRI(腦損傷的頭顱MRI主要表現(xiàn)為腦組織水腫、腦白質(zhì)變性、假腫瘤現(xiàn)象)。本研究僅探討MRI提示假腫瘤現(xiàn)象的腦損傷。確診腦損傷患兒13例(4.3%)(腦損傷組)，其中放療所致12例，藥物(鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤)所致1例。放療所致腦損傷多發(fā)生在放療后8個月(3～15個月)左右?；純壕腥橄嘛B內(nèi)腫瘤切除術(shù)，其中全切10例、近全切3例，TNM分期中M分期:M0 3例、M+10例，病理分型:經(jīng)典型11例、促纖維增生結(jié)節(jié)型1例、廣泛結(jié)節(jié)型1例，出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移或腦脊液播散的患兒10例、無腫瘤轉(zhuǎn)移和腦脊液播散的患兒3例?；純褐心?0例、女3例，年齡4.5～14歲、中位年齡8.5歲。無腦損傷患兒287例(無腦損傷組)，男206例、女181例，年齡4.5～14歲、中位年齡6.8歲，TNM分期中M分期:M0 194例、M+ 93例，病理分型:經(jīng)典型163例、促纖維增生結(jié)節(jié)型83例、廣泛結(jié)節(jié)型24例、間變型17例。隨訪時間(1.6～4.5)年、中位隨訪時間3.5年。兩組性別、年齡有可比性。確診腦損傷(頭顱MRI提示假腫瘤現(xiàn)象)后，立即停止化療，給予潑尼松1 mg/(kg·d)口服，同時輔以甘露醇脫水、神經(jīng)節(jié)苷脂等營養(yǎng)腦神經(jīng)治療。每月復(fù)查頭顱增強(qiáng)MRI，根據(jù)其結(jié)果評價腦損傷好轉(zhuǎn)程度。腦損傷好轉(zhuǎn)(頭顱MRI提示假腫瘤病灶較前減小)后潑尼松劑量減至0.5 mg/(kg·d)，腦損傷消失(即顱內(nèi)MRI提示假腫瘤病灶消失)后潑尼松2周內(nèi)減停。

1.2 分析方法 本研究采用回顧性分析，所有臨床數(shù)據(jù)在臨床常規(guī)治療過程中收集獲得。醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會已批準(zhǔn)該研究方案(2015倫理其他第12號)，患兒法定監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。根據(jù)頭顱增強(qiáng)MRI結(jié)果進(jìn)行臨床評價。采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。采用χ2檢驗(yàn)、多因素Logistic回歸分析腦損傷的影響因素。采用Kaplan-Meier法描繪生存曲線，比較采用Log-rank檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腦損傷臨床療效 MRI結(jié)果顯示，放療所致腦損傷經(jīng)激素治療1～5個月好轉(zhuǎn)(假腫瘤病灶較前減小)，中位好轉(zhuǎn)時間2個月；藥物所致腦損害患兒于10個月后恢復(fù)正常(假腫瘤病灶消失)。

2.2 腦損傷影響因素 腦損傷組與無腦損傷組病理分型、分子分型比較,P均>0.05；兩組手術(shù)范圍、M分期比較,P均<0.05,見表1。對分子分型、性別、年齡、手術(shù)范圍、M分期、病理類型6個可能的危險因素進(jìn)行Logistic回歸分析，具體數(shù)據(jù)見表2。Lgistic回歸方程:Logit=-1.138-0.230X1-0.566X2+0.123X3-0.519X4+2.734X5-1.734X6，結(jié)果顯示M分期為腦損傷的獨(dú)立危險因素。

2.3 腦損傷患兒生存分析 截止2018年12月1日，隨訪時間(1.6～4.5)年、中位隨訪時間3.5年，13例腦損傷患兒存活11例(84.6%)，3年總體生存率(OS)為(84.6±10.0)%。同期無腦損傷患兒存活227例(75.6%)，3年OS率為(73.3±3.2)%。二者比較，P>0.05。

表1 腦損傷影響因素單因素分析結(jié)果(例)

表2 腦損傷影響因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

以手術(shù)、放療、化療相結(jié)合的綜合性治療使MB患兒的生存率顯著提高，標(biāo)危組5年無病生存率可達(dá)90%以上[8]；但是，放療所致兒童遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)損傷的不良反應(yīng)仍存在。Giantsoudi等[9]對111例放療后MB患兒進(jìn)行隨訪，中位隨訪時間為4.2年，腦損傷發(fā)生率為3.6%，并且4例MB并發(fā)腦損傷患兒中3例接受過后顱窩局部調(diào)強(qiáng)放療。Nieder等[10]指出，復(fù)發(fā)腦腫瘤患兒接受再照射治療更易于導(dǎo)致腦組織的放射性壞死，可在放射治療結(jié)束后的數(shù)月甚至數(shù)年發(fā)生。Kramer等[11]對96例MB和神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒行全腦全脊髓放療，同時聯(lián)合腦室內(nèi)(131)I-3F8或(131)I-8H9放射免疫治療，隨訪41.5個月，僅1例在治療后2.5年并發(fā)腦室內(nèi)出血，病理證實(shí)為腦壞死，發(fā)生率為1%(1/96)；其同時提出放射治療后的患兒，無繼發(fā)于腦壞死的神經(jīng)功能障礙，對遠(yuǎn)期生存無影響。Murphy等[12]回顧性分析了236例接受放射治療的MB及中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎性腫瘤患兒，放療后均接受環(huán)磷酰胺、長春新堿及順鉑的鞏固化療，中位隨訪時間52個月，8例出現(xiàn)腦壞死，出現(xiàn)影像學(xué)腦壞死中位時間為4.8個月，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀中位時間為6個月，5年總體腦損傷發(fā)生率為3.7%，幕下腦腫瘤5年腦損傷發(fā)生率為4.4%。本研究隨訪時間(1.6～4.5)年、中位隨訪時間3.5年，13例MB患兒放療或化療后出現(xiàn)腦損傷，發(fā)生率為4.3%，與上述報道類似。

本組中，MB患兒放療所致腦損傷平均發(fā)病時間為8個月，略長于文獻(xiàn)報道時間，腦損傷經(jīng)激素治療后1～5個月好轉(zhuǎn)，中位好轉(zhuǎn)時間為2個月；化療藥所致腦損害于10個月后恢復(fù)正常。提示MB患兒放化療后腦損傷患兒激素治療有效，且化療藥所致腦損傷重于放療所致腦損傷。MB患兒放化療后腦損傷患兒存活率84.6%，3年OS率為(84.6±10.0)%；同期無腦損傷患兒存活率為75.6%，3年OS率為(73.3±3.2)%，二者差異無統(tǒng)計學(xué)意義。提示腦損傷不影響MB患兒的遠(yuǎn)期無病生存，其原因可能是腦損傷為腦水腫及腦神經(jīng)功能損傷，為可逆的非惡性病變。本研究僅探討了MRI提示假腫瘤現(xiàn)象的MB患兒放化療后腦損傷患兒，可擴(kuò)大腦損傷范圍進(jìn)一步探討腦損傷對MB患兒生存率的影響。

腦損傷的發(fā)生與放射治療及鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤均有關(guān)。Murphy等[12]研究結(jié)果顯示，236例MB患兒接受幕下放射治療的劑量大于54 Gy可能增加腦壞死的發(fā)生率。Massimino等[8]研究發(fā)現(xiàn)，甲氨蝶呤可透過血腦屏障使腦白質(zhì)變性、出現(xiàn)脫髓鞘改變等。本研究結(jié)果顯示，腦損傷與無腦損傷組年齡、性別、病理分型、分子分型差異無統(tǒng)計學(xué)意義，Logistic結(jié)果顯示MB患兒的M分期為腦損傷的獨(dú)立危險因素。分析原因可能為有腫瘤播散患兒治療強(qiáng)度大，術(shù)后2～3周即行化療及腰穿鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤化療，同時應(yīng)用大劑量甲氨蝶呤靜脈注射化療，而放射治療和甲氨蝶呤均會對腦組織造成損傷，放化療并聯(lián)合鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤會增加腦損傷的發(fā)病概率。因此，對于放療劑量偏大、放療前大劑量靜脈注射甲氨蝶呤、鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤等MB患兒治療后均應(yīng)密切隨診頭顱MRI，一旦出現(xiàn)腦損傷病變立即進(jìn)行激素等治療。

總之，MB患兒放療后腦損傷的發(fā)生率較低，經(jīng)激素治療很快好轉(zhuǎn)；M分期為MB患兒出現(xiàn)腦損傷的獨(dú)立危險因素；腦損傷不影響MB患兒的遠(yuǎn)期預(yù)后。對于放化療后的MB患兒，尤其有腫瘤播散患兒應(yīng)定期監(jiān)測頭顱增強(qiáng)MRI，及早明確腦損傷診斷，采取激素及對癥治療。